專利名稱：一種對甲基苯乙醇取代的6-胺基-β-環糊精衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種能形成陽離子的4-甲基苯乙醇取代的6-胺基-β-環糊精衍生物的制備方法。本方法是以β -環糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應等三個步驟，制備6_[1_ (4-甲基苯乙醇)]-胺基_6_去氧-β -環糊精即per-6-[l-(4_methylphenyl)ethanol] -amino-6-deoxy - β-cyclodextrin以及其鹽酸鹽。該方法的最終產物產率可達65 85%。同時涉及利用LC-ESMS光譜方法監測上述反應并確認最終產物的分析方法。
背景技術：
環糊精是一類天然環狀低聚糖化合物，常見的有α、β及Y -環糊精。其中b_環糊精最為常用，它是由七個a-D-葡萄糖單元經I，4-糖苷鍵環狀連接而成。與其它環糊精 一樣，其分子結構中含有一個親水性外表面和一個疏水性內孔洞，這一特性使其能與許多化合物形成內含復合物(包合物)。由于天然β-環糊精的水溶性有限，因此限制了它作為主體化合物與客體化合物形成包合物的能力。目前被廣泛使用的主要產品是其衍生物。正是由于它能與客體化合物包合物的特性，近年來，β-環糊精衍生物被廣泛應用于醫藥及食品領域包括增加藥物或客體化合物在水中的溶解度，提高藥物的生物利用度，增強藥物或客體化合物的穩定性、安全性，降低藥物毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良氣味等等。β-環糊精的結構特征決定了其的結構修飾主要針對其分子中的6，3，和4位。就其6位來說，它是修飾成疏水性及決定“內洞”深度的重要位子，可通過醚化、酯化、氧化、交聯等化學反應制備6-醚、硫醚、胺類等具有不同機能的衍生物。β-環糊精衍生物與客體化合物形成包合物的性質及機能包括在水中的溶解度取決于β-環糊精6及3，4位的取代基團。β-環糊精衍生物與離子型目標化合物形成的包合物在水中的溶解度還取決于目標化合物及β_環糊精衍生物的離子類型。需用強調的是，環糊精與客體化合物并非是由分子中原子間的共價鍵形成包合物，而是分子間的空間作用形成的。因此包合物具有客體化合物原有的一切功能。本發明的目的是依據b_環糊精的結構特征，發明一種即能形成陽離子即-N+H2-的6-胺基取代基的β_環糊精衍生物，同時，在6位基團中引入一個-OH基團使其增加與帶陽離子的客體化合物客體化合物包括藥物在水中很容易形成溶解度很好的包合物。下述就以β -環糊精為始料，通過6位6位碘(溴)代、胺基取代反應等三個步驟，制備6-[1_ (4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β -環糊精即 per_6-[l- (4-methyIphenyI) ethanol] -amino-6-deoxy-^ -cyclodextrin,以及其鹽酸鹽。利用LC-MS光譜方法監測上述反應并確認最終產物的分析方法進行闡述。
發明內容
本發明是依據β_環糊精的結構特征，旨在提供一種能形成陽離子的6-胺基取代基的β-環糊精衍生物，使其即可與帶陽離子的客體化合物又可以與陰離子型的客體化合物包括藥物在水中形成溶解度很好的包合物。這種β-環糊精衍生物是6-[1-(4_甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β -環糊精即 per_6-[l- (4-methyIphenyI) ethanol] -amino-6-deoxy-β -cyclodextrin。下述是其產率可達65 85%以及其鹽酸鹽的制備方法。β -環糊精(I)按 Baer, H H, Berenguel, A V ^iCarbohydr.Res. 1992，228, 307)的方法通過PPh3進行6位全碘代得到6-碘(溴)-6-去氧-β -環糊精
(2)。化合物2再經過胺基取代反應生成6-[1_ (4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β-環糊精(3)。化合物3用HCl制成其易溶水的化合物3的鹽酸鹽，見圖I。本方法最終產物的產率可達65 85%。同時提供利用LC-MS光譜方法監測上述反應并確認最終產物的分析方法。
圖I :化合物3的制備路線。
具體實施例方式下面結合實施例描述本發明的實現方案。實施例I :
6~鵬~6~去氧-β -環糊精(2)的制備
以 β-環糊精(I)為始料，依據 Baer HH等(Carbohydr. Res. 228: 307-314)的方法合成化合物2。實驗產率為92%。 6-[1- (4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧~β -環糊精(3)的制備
化合物2 (0.42毫摩爾)中加入I- (4-甲基苯)乙醇胺(125毫摩爾)，攪拌并加熱至80 °C，反應48小時。之后反應液冷卻至室溫，加入5毫升甲基叔丁基醚，過濾沉淀物并用IOX 10毫升的丙酮洗滌，真空干燥即得淡黃色固體化合物3，得率91%。[R]d +32° (c = I. Oin DMF at 25。C) ; LC-ESIMS m/ζ [Μ + 2]2+/2，[Μ + 3] 3+/3 NMR δ ppm (400 MHz,CD3SOCD3) 7. 16 (d, J = 7. 5Hz, 14Η)， 6. 89 (d, J = 7. 5Hz, 14Η), 4. 90 (bd, 7Η,Η-1), 3. 72 (m, 7Η, Η-5), 3.68 (m, 7Η, Η_3)，3.65 (m, 7Η, Η_2)，3.41 (overlap),
2.63 (d, J = 12. 5Hz, 7Η, H-α )，2. 56 (d, J = 12. 5Hz, 7Η, Η-β ), 2. 12 (s, 21Η,CH3).
6-[1~ (4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β -環糊精(3)鹽酸鹽的制備化合物3 (500毫克)溶于水(4毫升)中，攪拌，加入I N NaOH (2. I毫升，2. I毫摩爾)，過濾，沉淀物分別用水(3X5毫升)和丙酮(3X5毫升)各洗滌三次后真空干燥。干燥物加入水(I毫升)，攪拌，緩緩加入I NHCl (2. 2毫升，2. 2毫摩爾)直到混合液變成澄清液，再加入剩余的N HCl溶液，室溫下攪拌十八小時，濾出沉淀物并用丙酮(3X 5毫升)洗滌三次，真空干燥后即得化合物3鹽酸鹽。濾液經真空干燥后的殘留物用乙醇(4毫升)溶解，過濾，濾液在室溫下放置三天，濾出沉淀物并用丙酮洗滌后經真空干燥得到額外的化合物3鹽酸鹽。該化合物再用水重結晶，其純度可達98 99%。化合物3的制備過程中通過LC-MS光譜方法監測上述反應并確認最終產物的分析方法。該方法的特征是，β_環糊精衍生物在LC-ESIMS光譜中易出現較強的P =[Mr+MaXz]/z多離子 峰，其中，p為出現的離子峰，Mr則是被測化合物的分子量，Ma為H或Na被孚離子的原子量，z是電荷數量。本方法對β_環糊精衍生物制備過程中監測及確認最終產物的非常簡便、快速的分析方法。
權利要求
1.ー種能形成陽離子的I- (4-甲基苯こ醇)取代的6-胺基-β-環糊精衍生物及其鹽酸鹽的制備方法。
2.本方法是以β_環糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應等三個步驟，制備6-[I- (4-甲基苯こ醇)]- 胺基-6-去氧-β環糊精即per-6-[l-(4-methylphenyl)ethanol]-amino-6-deoxy - β -cyclodextrin,最終產物的產率 65 85%。
全文摘要
本發明提供一種能形成陽離子的1-(4-甲基苯乙醇)取代的6-胺基-β-環糊精衍生物的制備方法。本方法是以β-環糊精為始料，通過6位碘(溴)代、胺基取代反應等三個步驟，制備6-[1-(4-甲基苯乙醇)]-胺基-6-去氧-β-環糊精即per-6-[1-(4-methylphenyl)ethanol]-amino-6-deoxy-β-cyclodextrin以及其鹽酸鹽。該方法的最終產物產率可達65～85%。同時提供利用LC-ESIMS光譜方法監測上述反應并確認最終產物的分析方法。
文檔編號A61K47/48GK102816262SQ20121029395
公開日2012年12月12日 申請日期2012年8月17日 優先權日2012年8月17日
發明者鄧京振 申請人:上海瑞創醫藥科技有限公司