復方甘草酸苷口服液體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明針對特殊人群的生理特點和臨床治療需求，提供一種復方甘草酸苷口服液體制劑及其制備方法，該制劑由甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸和藥用輔料制成，其中甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸的重量比為1∶1∶1，且藥用輔料選自甜味劑、矯味劑、防腐劑、pH調節劑、植物油、乳化劑、稀釋劑、崩解劑和粘合劑中的一種或幾種。
【專利說明】復方甘草酸苷口服液體制劑及其制備方法
【技術領域】:
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，具體地涉及由甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸和藥用輔料制成的口服液體制劑及其制備方法。應用于肝病領域、皮膚病領域、腫瘤放化療保護領域等疾病的防治。
【背景技術】:
[0002]復方甘草酸苷制劑最早于1948年在日本生產面市，最初用于皮膚病治療。1958年，日本醫生山本佑夫嘗試用其治療慢性肝炎，結果患者的肝功能指標BSP (溴磺酞)值得到了明顯改善。1977年日本肝病專家鈴木宏教授采用嚴格的隨機雙盲對照法驗證了復方甘草酸苷對慢性肝炎的治療作用，證實了其對慢性肝炎療效確切；此后，復方甘草酸苷作為肝炎的治療藥物受到了高度的重視，基礎和臨床研究更加深入，應用范圍及臨床適應證逐步擴大。2002年熊田博光又報道了復方甘草酸苷對丙型肝炎令人鼓舞的遠期療效結果，并得到了肝病病理學的驗證支持。1985年開始該制劑引入我國治療慢性病毒性肝炎，不僅可顯著改善慢性肝炎病人的肝功能，降低氨基轉移酶，而且能控制慢性肝炎向肝硬化、肝癌的發展進程。因此，復方甘草酸苷以其獨特的療效和安全性迅速得到廣大醫護人員的認可。20余年來，大量的基礎及臨床研究數據顯示，該制劑具有抗炎、免疫調節、對實驗性肝細胞損傷的抑制、抑制病毒增殖和對病毒的滅活、抗變態反應以及類激素樣作用等，已被廣泛的應用于肝病領域、皮膚病領域、腫瘤放化療保護領域等疾病的防治，且不良反應少，有著良好的依從性和安全性。
[0003]慢性乙型肝炎在中國發病率很高，是我國的常見病、多發病之一，是威脅國民健康最大殺手。慢性乙型肝炎據估計人群中有約十分之一，即1.2億，是乙肝表面抗原陽性者；其中約四分之一，即3000萬為慢性乙肝患者。據有關數據資料統計顯示，患有慢性乙肝疾病的患者中，青少年的比率特別的多，95%以上是3歲前感染的，這讓很多的肝病專家和青少年都感到比較困擾。這些患者由于感染病毒肝細胞的清除不完全、不徹底，反復發生新生肝細胞的再感染，使肝細胞反復破壞和再生，隨之發生肝臟結構的改變和纖維組織的增生，在肝炎活動若干年后，約1/3患者會出現肝硬化、腹水，乃至肝癌。
[0004]甘草酸苷，又稱甘草酸(Glycyrrhizicacid,GA)、甘草甜素(Glycyrrhizin, GL),化學名為3-0- (2 ’ - β -D-吡喃葡萄糖醛酸基)-β -D-吡喃葡萄糖醛酸苷3 β -羥基-1 1-羰氧-18 β 齊墩果酸-12-烯-30-羧酸,英文化學名:3-0-(2’ -β -D-glucuronopyranosyl)-β -D-glucuronopyranoside3 β -hydroxy-1 l-oxo-18-olean-12-en-30_oic acid,是從甘草中分離提取的有效成分。目前，復方甘草酸苷在日本已作為慢性肝炎的標準治療藥物被廣泛應用于臨床，從而阻止并延緩乙肝疾病進展到肝硬化、肝癌。然而，目前復方甘草酸苷在臨床應用中口服的甘草酸苷制劑只有片劑、膠囊劑等固體制劑，例如CN200610045278.6號專利文獻公開了一種由甘草酸苷與甘氨酸和蛋氨酸以及藥物輔料制備而成的固體軟膠囊，CN200710151969.9公開了一種由甘草酸苷與蛋氨酸、甘氨酸和滴丸基質制成的甘草酸苷滴丸制劑，CN20111084341.5公開了一種由甘草酸苷與蛋氨酸或者再加入甘氨酸、鹽酸半胱氨酸制備的水針劑、粉針劑或者輸液制劑。
[0005]然而現有的上述制劑中，固體口服制劑存在如下問題:(I)老人和小兒不容易接受，服藥不方便，且小兒用藥應按年齡或體重不同分計量給藥，而固體制劑老人和小兒服用困難，用藥計量不好準確掌握；(2)—些吞咽固體藥物有困難的病人(如年老體弱者)用藥有困難；(3)固體藥物口服后溶解時間較長，吸收較慢，藥物起效作用不及時。即，作為口服劑型的滴丸，膠囊其溶散速率較低，起效慢，生物利用度低，特別對于兒童患者，服用很不方便，且需要分劑量造成用藥過量或用量不足；而注射劑雖然溶散速率快，生物利用度高，但其用藥很不便(需要住院治療)，對于特殊病人的非住院治療依從性低，特別是兒童慢性肝炎患者難以堅持注射用藥。提供適合兒童、老人、長期臥床病人和吞咽困難患者其生理特點的劑型和規格是當務之急，也是保證該類人群合理用藥的重要措施。但是，甘草酸苷在溶液中不穩定，容易產生沉淀并且有效成分發生降解而減低藥效，因此，目前尚未見有甘草酸苷液體口服制劑的報道。
【發明內容】
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[0006]為解決現有技術中存在的上述問題，本發明人經過長期深入的研究，令人驚奇地發現，用等重量比的甘草酸苷、半胱氨酸和甘氨酸可以制成穩定的甘草酸苷液體口服制劑，該制劑具有很好的穩定性，完全符合臨床用藥要求，從而完成了本發明。因此，本發明針對特殊人群的生理特點和臨床治療需求，提供一種復方甘草酸苷口服液體制劑及其制備方法。本發明是由甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸為主要成分，且三者的重量比為1:1:1，并添加藥用輔料制成的復方甘草酸苷口服液體制劑。本發明所述的液體制劑是指(但不限于)口服溶液、糖漿劑、口服乳劑，或臨用時加水沖服(溶解)而成的液體制劑(干糖漿、顆粒劑等)。甘草酸苷、半胱氨酸及甘氨酸在所述制劑中含量均在0.05~10%重量范圍(優選0.5%-5%重量)內，且甘草酸苷:半胱氨酸:甘氨酸=1:1:1 (重量)。
[0007]根據本發明所述的復方甘草酸苷口服液體制劑，其特征在于，所述的藥用輔料是含有I~80重量％的甜味劑、或含有0.01~10重量％的矯味劑、或含有0.01~10重量％的防腐劑、或含有0.01~10重量％的pH調節劑、或植物油、乳化劑、稀釋劑、崩解劑和粘合劑中的一種或多種。
[0008]其中藥用輔料包括甜味劑、矯味劑、防腐劑、pH調節劑、植物油、乳化劑、稀釋劑、崩
解劑和粘合劑等。
[0009]上述甜味劑是蔗糖、甜蜜素、甜菊糖苷、果糖、葡萄糖、單糖漿、阿司帕坦、蛋白糖、糖精鈉、麥芽糖醇、山梨醇中的一種或幾種；
[0010]上述矯味劑是薄荷腦、香蕉香精、橘子香精、菠蘿香精、檸檬香精、草莓香精、玫瑰香精、櫻桃香精、桂皮油、橙皮油、奶味香精、巧克力香精、粉末椰子香精中的一種或幾種；
[0011]上述防腐劑是對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、羥苯甲酸丙酯、羥苯甲酸丁酯、山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣、苯甲酸、苯甲酸鈉中的一種或幾種；
[0012]上述pH調節劑是稀鹽酸、乳酸、蘋果酸、枸櫞酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、丙酸中的一種或幾種；
[0013]上述植物油是大豆油、花生油、橄欖油中的一種或幾種；
[0014]上述乳化劑是非離子表面乳化劑、陰離子比表面乳化劑中的一種或幾種，或按比例組成的復合乳化劑，如磷脂-泊洛沙母等；
[0015]上述稀釋劑是淀粉、乳糖、蔗糖粉等中的一種或幾種；
[0016]上述崩解劑和粘合劑是淀粉、纖維素衍生物、羥丙甲纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、IV丙烯酸樹脂(Eudragit IV )、聚乙烯醇(PVA)、普流羅尼克F68(Pluronic F68)、聚乙二醇6000 (PEG6_)、低取代羥丙甲纖維素(L-HPC)中的一種或幾種。
[0017]根據本發明所述的復方甘草酸苷口服液體制劑具體制備方法如下:
[0018]1.口服溶液甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸為主要成分，添加藥用輔料制成。其中藥用輔料包括甜味劑、矯味劑、PH調節劑和防腐劑等。按照口服溶液劑配制規程配制即得。
[0019]2.糖漿劑甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸為主要成分，添加藥用輔料制成。其中藥用輔料包括蔗糖、甜味劑、矯味劑、PH調節劑和防腐劑等。按照糖漿劑配制規程配制即得。
[0020]3.口服乳劑甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸為主要成分，添加藥用輔料制成穩定的油/水型乳狀液供口服的液體制劑。常用的溶劑為水和植物油，經乳化劑乳化后，粒徑大多為0.1 μ m以上的液滴分散在液體分散介質中形成供口服的油/水型乳濁液的液體制劑。口服乳劑中可加入加入適宜的乳化劑、輔助乳化劑、助懸劑。也加入適宜的防腐劑、矯味劑、抗氧化劑等，主要用分散法制備。可采用乳勻機、膠體磨、超聲波乳化裝置制備。
[0021]4.干糖漿劑甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸為主要成分，添加藥用輔料制成。干糖漿中所用輔料包括羥丙甲纖維素(HPMC)、乙基纖維素(EC)、IV丙烯酸樹脂(Eudragit IV )、聚乙烯醇(PVA)、普流羅尼克F68 (Pluronic F68)、聚乙二醇6000 (PEG_)、低取代羥丙甲纖維素(L-HPC)、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、尼泊金乙酯、粉末椰子香精。PEG6tltic^P HPMC作為粘合劑，并在處方中加入纖維素類及吸濕性較小的水溶性糖類輔料。
[0022]5.顆粒劑甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸為主要成分，添加藥用輔料制成。糖粉、糊精作為主要輔料。將藥物與稀釋劑(如淀粉、乳糖、蔗糖等)，必要時還可加入崩解劑(如淀粉、纖維素衍生物等)、矯味劑，充分混勻，加入適量的水或其他粘合劑混合制軟材，混合可用各種類型的混合機進行。制粒(可采用干法制粒、濕法制粒、硫化噴霧制粒、噴霧干燥制粒)，干燥、整粒，包裝，即得。
[0023]本發明的復方甘草酸苷口服液體制劑，即增加了復方甘草酸苷的口服劑型，又實現了復方甘草酸苷以液態的形式直接進入體內，服用方便、吸收快，起效迅速，生物利用度高的目的；與注射劑相比克服了注射劑使用和攜帶不便的缺點。此外安全性高、患者依從性好，特別適合于兒童、老年人和吞咽困難的患者服用，這是其他劑型無法比擬的。同時本發明的制備方法，工藝簡單，適合于工業化生產。、
【具體實施方式】:
[0024]通過實施例進一布舉例說明本發明，但實施例對本發明不構成任何限制。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
[0025]實施例1.復方甘草酸苷口服溶液
[0026]處方組成:甘草酸苷5g、鹽酸半胱氨酸5g、甘氨酸5g、甜菊糖0.5g、香精lg、苯甲酸2g、枸櫞酸適量，水加至1000ml。
[0027]制備方法:
[0028]將甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、甜菊糖分別加入適量水中溶解；另將苯甲酸和香精分別溶解后，加入到藥液中，攪勻；用枸櫞酸溶液調節PH值，加純化水至足量，攪勻，過濾，分裝，滅菌，即得。[0029]實施例2.復方甘草酸苷糖漿[0030]處方組成:甘草酸苷10g、鹽酸半胱氨酸10g、甘氨酸10g、蔗糖450g、橘子香精2g、對輕苯甲酸乙酯lg、蘋果酸適量、水加至1000ml。[0031]制備方法:將甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、蔗糖分別加入適量水中溶解；另將對羥苯甲酸乙酯加乙醇溶解，橘子香精加水溶解后，分別加入到藥液中，攪勻；將蘋果酸加適量水溶解后調節PH值，加純化水至足量，攪勻，過濾，分裝，滅菌，即得。[0032]實施例3.復方甘草酸苷口服乳劑[0033]處方組成:甘草酸苷25g、鹽酸半胱氨酸25g、甘氨酸25g、大豆油440g、甜菊糖苷0.3g、乳化劑[磷脂-泊洛沙母(1:6) ] 7.(^、苯甲酸1.58、枸櫞酸適量、水加至1000ml0[0034]制備方法:采用機械法制備。將甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸、甜菊糖苷、苯甲酸、枸櫞酸等加適量純凈水溶解后，加入大豆油、乳化劑(磷脂-泊洛沙母)，經高速乳勻機機攪拌(10000 r/ min) I 5min,加水至足量,再攪拌均勻,分裝,滅菌,即得。[0035]實施例4.復方甘草酸苷干糖漿劑[0036]處方組成:甘草酸苷15g、半胱氨酸15g、甘氨酸15g、HPMC 60g、粘合劑(PEG_，HPMC)適量、蔗糖適量、尼泊金乙酯適量、粉末椰子香精適量，共制成1000g。[0037]制備方法:按處方量稱取各組分，分別過100目篩，尼泊金乙酯以少許無水乙醇溶解后吸附于糖類混合物中，主藥、羥丙甲纖維素及香精充分混勻，按等量遞增法與糖類輔料充分混勻，加入由PEG_和HPMC組成的粘合劑制粒。烘干，整粒，分裝，即得。[0038]實施例5.復方甘草酸苷顆粒劑[0039]處方組成:甘草酸苷20g、半胱氨酸20g、甘氨酸20g、蔗糖粉80g、淀粉適量、糊精適量、粉末椰子香精適量、崩解劑(纖維素衍生物等)適量、苯甲酸2g，共制成1000g。[0040]制備方法:按處方量稱取各組分，分別過100目篩，制軟材，制粒(可采用干法制粒、濕法制粒、硫化噴霧制粒、噴霧干燥制粒)，干燥，整粒，包裝，即得。
【權利要求】
1.一種復方甘草酸苷口服液體制劑，該制劑由甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸和藥用輔料制成，其中甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸的重量比為1:1:1，且藥用輔料選自甜味劑、矯味劑、防腐劑、PH調節劑、植物油、乳化劑、稀釋劑、崩解劑和粘合劑中的一種或幾種。
2.根據權利要求1的復方甘草酸苷口服液體制劑，其為口服溶液、糖漿劑、口服乳劑，或臨用時加水沖服溶解而成的液體制劑例如干糖漿、顆粒劑等。
3.根據權利要求1-2所述的復方甘草酸苷口服液體制劑，其特征在于所述的制劑中含有0.05~10重量％的甘草酸苷；0.05~10重量％的半胱氨酸；0.05~10重量％的甘氨酸。
4.根據權利要求1-2所述的復方甘草酸苷口服液體制劑，其特征在于所述制劑中含有0.5~5重量％的甘草酸苷；0.5~5重量％的半胱氨酸；0.5~5重量％的甘氨酸。
5.根據權利要求1-2所述的復方甘草酸苷口服液體制劑，其特征在于，所述的藥用輔料是含有I~80重量％的甜味劑、或含有0.01~10重量％的矯味劑、或含有0.01~10重量％的防腐劑、或含有0.01~10重量％的pH調節劑、或植物油、乳化劑、稀釋劑、崩解劑和粘合劑中的一種或多種。
6.如權利要求1-2所述的復方甘草酸苷口服液體制劑，其特征在于，所述甜味劑是蔗糖、甜蜜素、甜菊糖苷、果糖、單糖漿、阿司帕坦、蛋白糖、糖精鈉、麥芽糖醇、山梨醇中的一種或幾種；矯味劑是薄荷腦、香蕉香精、橘子香精、菠蘿香精、檸檬香精、草莓香精、玫瑰香精、櫻桃香精、桂皮油、橙皮油、巧克力香精中的一種或幾種；防腐劑是對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、羥苯甲酸丙酯、羥苯甲酸丁酯、山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈣、苯甲酸、苯甲酸鈉中的一種或幾種；pH調 節劑是稀鹽酸、乳酸、蘋果酸、枸櫞酸、磷酸、醋酸、琥珀酸、丙酸中的一種或幾種；植物油是大豆油、花生油、橄欖油中的一種或幾種；乳化劑是非離子表面乳化劑、陰離子比表面乳化劑中的一種或幾種，或按比例組成的復合乳化劑；稀釋劑是淀粉、乳糖、蔗糖粉等中的一種或幾種；崩解劑和粘合劑是淀粉、纖維素衍生物、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、IV丙烯酸樹脂、聚乙烯醇、普流羅尼克F68、聚乙二醇6000、低取代羥丙甲纖維素中的一種或幾種。
7.如權利要求6所述的復方甘草酸苷口服液體制劑，其中復合乳化劑是磷脂-泊洛沙母復合乳化劑。
【文檔編號】A61K9/107GK103622981SQ201210309241
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月27日 優先權日:2012年8月27日
【發明者】王世嶺, 李孟廣, 張超 申請人:康陽潤和（北京）醫藥科技有限公司