一種羧酰胺化合物l-蘋果酸鹽的結晶多晶型物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式I所示化合物(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽的兩種晶型、其制備方法及其用于治療過度增殖性疾病或惡性腫瘤的藥物中的用途。本發明還涉及包含所述晶型作為活性成分的藥用組合物。
【專利說明】一種羧酰胺化合物L-蘋果酸鹽的結晶多晶型物
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物領域，具體地，本發明涉及藥學活性化合物(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽的結晶多晶型物、其制備方法及其用于治療過度增殖性疾病或惡性腫瘤的藥物中的用途。本發明還涉及包含所述晶型作為活性成分的藥用組合物。
【背景技術】
[0002]本發明涉及的藥學活性化合物(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(l，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺，參見:唐鋒，等，W02008/067756，(2008)，對多種酪氨酸激酶具有顯著的抑制活性，并且可以抑制多種人癌細胞株的增殖，可用于抗腫瘤藥物的制備。
[0003]在有機化合物中，許多物質常具有相同的化學組成，在不同的熱力學條件(溫度、壓力、PH等)下卻能形成不同的晶體結構，我們把這一現象稱做同質多晶現象。這些不同的晶型被稱做“多晶型物”。物質不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態時展示出了不同的化學和物理特性，包括化學穩定性、表觀溶解度、溶解速度、熔點等等，這些性質可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產，并且會影響原料藥和制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。對于本發明而言，本領域存在著這樣的需求:獲得適于應用的理化性能優異的多晶型。
【發明內容】
[0004]本發明提供了式I所示(Z)-N-[2_( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(l，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽的結晶多晶型物。
`[0005]
【權利要求】
1.一種式I所示的(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1，2-二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺L-蘋果酸鹽結晶多晶型物:
2.—種如權利要求1所述的結晶多晶型物，其特征在于使用Ci1-Ka λ=1.5406A福射，在X-射線粉末衍射光譜圖中的特征峰的2 Θ值為:3.04、6.18,9.34、17.60和26.32,2 Θ衍射角的誤差為0.2。
3.根據權利要求2中所述的結晶多晶型物，其特征在于使用(^Καλ=1.5406Α輻射，其具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射光譜圖。
4.一種制備權利要求2-3中任一項所述的結晶多晶型物的方法，其特征在于:(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1，2- 二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺加至甲醇中，加熱至回流，逐步加入L-蘋果酸的甲醇溶液，冷卻至室溫，繼續攪拌析晶4-12h。
5.—種如權利要求1所述的結晶多晶型物，其特征在于使用(:ιι_Καλ=1.540(Μ?射，在X-射線粉末衍射光譜圖中的特征峰的2 Θ值為:11.62、12.58、22.40、23.50、24.12和25.64,2 Θ衍射角的誤差為0.2。
6.根據權利要求5中所述的結晶多晶型物，其特征在于使用CU-K.0a=1.5406A輻射，其具有基本如圖2所示的X-射線粉末衍射光譜圖。
7.根據權利要求5中所述的結晶多晶型物，其特征在于紅外吸收圖譜在SOScnT1、I190cm \1368cm \1473cm \1516cm \1592cm \1625cm \1655cm \2488cm \2629cm \2883cm-1、2946cm-1、2980cm-1、3079cm-1、3268cm-1、3320cm-1 處有吸收峰。
8.根據權利要求5中所述的結晶多晶型物，其特征在于紅外吸收圖譜基本如圖3所示。
9.根據權利要求5中所述的結晶多晶型物，其特征在于DSC吸熱轉變在170±2°C。
10.一種制備權利要求5-9中任一項中所述的結晶多晶型物的方法，其特征在于:(Z)-N-[2-( 二乙胺基)乙基]-2-甲基-7-(1，2- 二氫-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-羧酰胺、L-蘋果酸加入無水甲醇、乙酸乙酯的混合溶劑中，加熱、回流、過濾、濾液冷卻至室溫，繼續攪拌析晶4-24h。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的權利要求1-3、5-9中任一項所述的結晶多晶型物，和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
12.權利要求1-3、5-9中任一項所述的結晶多晶型物在制備治療過度增殖性疾病或惡性腫瘤的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P35/00GK103664738SQ201210336560
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月12日 優先權日:2012年9月12日
【發明者】金秋, 唐鋒, 李薇 申請人:南京優科生物醫藥研究有限公司, 南京優科制藥有限公司