一種治療乳腺增生的注射劑的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療乳腺增生的注射劑的制備方法，按重量份計算，分別取郁金10～30份和王不留行20～80份，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥或采用醇沉、有機溶劑萃取、柱層析法進行適當精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入適當的輔料制備成水針劑或粉針劑。本發明人將郁金提取物和王不留行提取物組合成新制劑進行開發研究，通過配伍發揮兩者在乳腺增生疾病上的協同互補效應，為乳腺增生疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統深入研究郁金提取物與王不留行提取物配伍的安全性和質量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。
【專利說明】一種治療乳腺增生的注射劑的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種治療乳腺增生的注射劑的制備方法，屬于中藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]乳腺增生是一種乳腺組織異常增生的疾病，屬于中醫乳癖的范疇。其特點為乳腺小葉、小管和未植導管高度擴張，呈囊腫樣改變。乳腺增生在病理上，一方面表現為乳腺導管的囊性擴張，形成大小不等的囊腫；另一方面表現為導管上皮有不同程度的乳頭狀增生，小葉內和小葉間纖維組織也有不同程度的增生。由于乳腺增生病的組織形態復雜，所以其組織學分類方法也多種多樣，如小葉增生癥、慢性乳腺炎、纖維囊性乳腺病、良性上皮增生癥、腺病等。
[0003]目前治療乳腺增生病的藥物大多為口服制劑，如膠囊劑、片劑、顆粒劑等，膠囊劑久貯易吸潮，粘結變軟，影響其質量和療效；片劑需加入若干賦形劑，并經過壓縮成型，溶出度、崩解性差；顆粒劑中加入的輔料較多，服用量較大，且服用藥物中有大于50%的與治療無關的輔料物質。此外，以上這些口服制劑在服用的過程中易刺激胃腸道，引起病人不適，而且不能口服藥物的病人無法使用，應用面較小。
[0004]專利號為200910076680.4名稱為“一種治療乳腺增生的藥物組合物及其制備方法”的專利公開了一種治療乳腺增生的凍干粉針劑，但是其并沒有公開其他注射劑(如水針劑、粉針劑)的制備方法，使用范圍有限，不能滿足醫患雙方的用藥需求。此外，該組方中的延胡索有毒性，大量服用可能會導致心臟、腎臟水腫，影響正常的生理性能。因而尋求無任何毒副作用的且能有效治療乳腺增生的多樣化劑型仍然是目前急需解決的問題。
【發明內容】
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[0005]本發明的目的在于，提供一種治療乳腺增生的注射劑的制備方法，針對現有技術，根據乳腺增生因內分泌失調(如月經不調、黃體素分泌減少，雌激素相對增多)、精神緊張、情緒激動等不良精神因素影響、人為因素或不良生活習慣等引發疾病的原理，本發明采用郁金提取物與王不留行提取物配伍做成需要的制劑；其中郁金可行氣解郁、清心涼血、活血止痛，對胸腹脹痛、刺痛、熱病神昏等有很好的療效；而王不留行具有活血通經、下乳消癰、利尿通淋的作用。產品用于乳腺增生病的防治；二藥協同可以緩解內分泌失調、行氣解郁、活血止痛。
[0006]本發明是這樣構成的:一種治療乳腺增生的注射劑的制備方法，按重量份計算，分別取郁金10~30份和王不留行20~80份，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥或采用醇沉、有機溶劑萃取、柱層析法進行適當精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入適當的輔料制備成水針劑或粉針劑。
[0007]優選的，按重量份計算，分別取郁金4份和王不留行10份，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥或采用醇沉、有機溶劑萃取、柱層析法進行適當精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入適當的輔料制備成水針劑或粉針劑。[0008]或者取郁金，粉碎后加入40%~80%乙醇，浸泡4~18小時，回流提取，減壓回收乙醇并濃縮成浸膏，加入適量水加熱到40~60°C攪拌溶解，濾過，濾液過大孔樹脂柱,用10%~20%的乙醇洗脫雜質，再用60%~80%的乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，粉碎后用乙醇溶解，濾過，濾液加硅膠烘干，干法上硅膠柱，用乙酸乙酯洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮干燥得郁金提取物，用同樣的方法得王不留行提取物，將郁金提取物和王不留行提取物混合并加入適當的輔料制備成水針劑或粉針劑。
[0009] 具體的，取郁金提取物，加注射用水，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉中的任何一種堿性PH調節劑，及泊洛沙姆、丙二醇、吐溫中的任何一種助溶劑使其溶解，攪拌均勻備用；再取王不留行提取物，加入注射用水及酒石酸酸性pH調節劑使溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合均勻，調節pH為4.2~6.2之間，過濾，加入不同輔料制成水針劑或粉針劑。
[0010]或者取郁金提取物500mg加入600ml注射用水中攪拌均勻，再加入1.2g檸檬酸鈉和50ml丙二醇，攪勻，使之形成澄明溶液，再取300ml注射用水置配液器中，加入800mg酒石酸，再加入王不留行提取物400mg，攪拌至形成澄明溶液，攪拌下將該溶液加入到郁金提取物溶液中，再加注射用水至1000ml，測定pH值，用1%酒石酸或0.1MNaOH溶液調pH至
4.8~5.7,三級微孔濾膜:按先后次序為:0.8um-0.45um_0.22um,過濾,灌封于IOml安瓿中，100°C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得水針劑。
[0011]本發明中，由王不留行藥材提取后所得的王不留行提取物中王不留行皂甙的含量在50%~100%之間。
[0012]本發明中郁金提取物和王不留行提取物也可以是市售的或者采用其他制備方法制備得到的。
[0013]與現有技術相比，郁金和王不留行均是乳腺增生疾病治療的有效藥物。本 申請人:擬將郁金提取物和王不留行提取物組合成新制劑進行開發研究，通過配伍發揮兩者在乳腺增生疾病上的協同互補效應，為乳腺增生疾病的治療增加一個新的用藥選擇。同時，可以系統深入研究郁金提取物與王不留行提取物配伍的安全性和質量的可控性，為臨床安全用藥提供保證。通過黃體素、雌激素分泌量試驗，對這兩種藥物(郁金提取物:王不留行提取物)按1:5、2:5、3:5、5:5、5:3、5:2、5:1共7個組合配伍處方，進行了系統的處方篩選試驗，結果發現以郁金提取物4mg和王不留行提取物IOmg組合(2:5)處方藥理作用較強且用量較低，也就是說兩者配伍能達到增效減量的效果。本發明人還對該組合處方有效性的進行了確認及拆方試驗研究，結果顯示，兩味藥物聯合應用后，相對于郁金、王不留行的單獨制劑不僅療效更好，而且更容易吸收，在內分泌失調方面有明顯的協同作用，同時可以行氣解郁，活血止痛、清心涼血，從而更好的保護乳房。本發明提供的不同類型的注射制劑適宜于口服藥物困難的人群使用。
[0014]我們在制備注射劑的過程中發現，郁金提取物為黃酮類成分，在水中不能完全溶解。王不留行提取物中的王不留行皂甙、王不留行黃酮甙易溶于氯仿，易溶于稀酸，可溶于乙醇中，但在水中幾乎不溶。由于這種情況，給成型帶來很大的困難，如果工藝不當，會造成有效成分的水解、氧化，導致藥液澄明度不夠、有效成分含量下降，使制劑穩定性變差。所以需要在本產品中加入增溶劑和PH調節劑，把容易水解氧化的兩種成分控制在一個適宜的溶解范圍和PH范圍，可有效地提高注射液制劑的穩定性，使質量可控、穩定。郁金提取物在酸性條件下溶解較慢，在堿性條件下易溶解，但性質不穩定。很多注射劑都加入適宜的抗氧化劑來防止有效成分的氧化；又由于該處方中有王不留行提取物，王不留行提取物在水中幾乎不溶，而在酸性條件下易溶，針對這兩種有效成分性質的特殊性，結合人體的生理特性，本 申請人:采用以下方案:由于郁金提取物在弱酸性條件下溶解緩慢，先把郁金提取物在堿性條件下溶解，考慮王不留行提取物在酸性條件下易溶，我們把在弱堿性條件下溶解的郁金提取物溶液加入增溶劑，再加入在弱酸性條件下配制的王不留行提取物溶液，最后用PH劑把溶液調成酸性即得。這個方案既克服了郁金提取物在酸性條件下溶解較慢、在堿性條件下性質不穩定的問題，又保證了王不留行提取物在酸性環境下能很好的溶解。
[0015]本發明的關鍵在于，本 申請人:進行了一系列實驗來選擇本發明提供的藥物制劑的制備工藝；保證科學、合理、可行； 申請人:還進行了一系列實驗，以證明本發明提供的藥物具有有效的效果，生產企業可以根據本發明直接生產、制備效果顯著的藥物制劑，而不再需要進行新的摸索、研究；實際上對于制劑技術來講，其關鍵就在于生產工藝條件的選擇；如果選擇不當，要么制備不出有效的產品、有時甚至危害健康，要么制劑品種的成本高昂、又不符合市場要求；本發明的選擇解決了這些問題；同時，向市場又提供了新的品種制劑，使醫患雙方有更多的選擇余地。
[0016]實驗例1: [0017](I)藥物組合配伍的處方篩選試驗研究結論
[0018]我們通過對小白鼠體內的黃體素分泌量和雌激素分泌量進行測量試驗，對這兩種藥物(郁金提取物:王不留行提取物)按1:5、2:5、3:5、5:5、5:3、5:2、5:1共7個組合配伍處方，進行了系統的處方篩選試驗，結果發現以郁金提取物4mg和王不留行提取物IOmg組合(2:5)處方藥理作用較強且用量較低，故確定該比例處方為本項目的正式處方。
[0019]組方研究結論
[0020]
【權利要求】
1.一種治療乳腺增生的注射劑的制備方法，其特征在于，按重量份計算，分別取郁金10~30份和王不留行20~80份，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥或采用醇沉、有機溶劑萃取、柱層析法進行適當精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入適當的輔料制備成水針劑或粉針劑。
2.根據權利要求1所述的治療乳腺增生的注射劑的制備方法，其特征在于，按重量份計算，分別取郁金4份和王不留行10份，加入水或乙醇提取，提取液濃縮干燥或采用醇沉、有機溶劑萃取、柱層析法進行適當精制，得郁金提取物和王不留行提取物，混合并加入適當的輔料制備成水針劑或粉針劑。
3.根據權利要求1所述的治療乳腺增生的注射劑的制備方法，其特征在于，取郁金，粉碎后加入40%~80%乙醇，浸泡4~18小時，回流提取，減壓回收乙醇并濃縮成浸膏，加入適量水加熱到40~60°C攪拌溶解，濾過，濾液過大孔樹脂柱,用10%~20%的乙醇洗脫雜質，再用60%~80%的乙醇解吸，收集解吸液，回收乙醇濃縮干燥，粉碎后用乙醇溶解，濾過，濾液加硅膠烘干，干法上硅膠柱，用乙酸乙酯洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，濃縮干燥得郁金提取物，用同樣的方法得王不留行提取物，將郁金提取物和王不留行提取物混合并加入適當的輔料制備成水針劑或粉針劑。
4.根據權利要求1、2或3所述的治療乳腺增生的注射劑的制備方法，其特征在于，取郁金提取物，加注射用水，并加入檸檬酸鈉、氫氧化鈉中的任何一種堿性PH調節劑，及泊洛沙姆、丙二醇、吐溫中的任何一種助溶劑使其溶解，攪拌均勻備用；再取王不留行提取物，加入注射用水及酒石酸酸性PH調節劑使溶解，攪拌均勻備用；將上述兩份溶液混合均勻，調節pH為4.2~6.2之間，過濾，加入不同輔料制成水針劑或粉針劑。
5.根據權利要求1、2或3所述的治療乳腺增生的注射劑的制備方法，其特征在于，取郁金提取物500mg加入600ml注射用水中攪拌均勻，再加入1.2g檸檬酸鈉和50ml丙二醇，攪勻，使之形成澄明溶液，再取300ml注射用水置配液器中，加入SOOmg酒石酸，再加入王不留行提取物400mg，攪拌至形成`澄明溶液，攪拌下將該溶液加入到郁金提取物溶液中，再加注射用水至1000ml，測定pH值，用1%酒石酸或0.1MNaOH溶液調pH至4.8~5.7，三級微孔濾膜:按先后次序為:0.8um-0.45um-0.22um,過濾，灌封于IOml安瓿中，100°C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得水針劑。
【文檔編號】A61K9/08GK103656483SQ201210359725
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月25日 優先權日:2012年9月25日
【發明者】董根榮 申請人:董根榮