作為鉀通道調節劑的化合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一類作為鉀通道調節劑的化合物，其為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽對治療和預防受鉀離子通道的活性影響的疾病和病癥有效果。
【專利說明】作為鉀通道調節劑的化合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類調節鉀通道的化合物，該化合物對治療和預防受鉀離子通道的活性影響的疾病和病癥有效果。
【背景技術】[0002]KCNQ鉀通道為鉀離子通道超家族的重要分支，目前共發現KCNQf 5五種類型，其基因突變與許多遺傳性疾病有關(Jentsch, Nature ReviewsNeuroscience, 2000，I, 21-30)。其中，KCNQl (KvLQT)主要分布于心肌，50% 的遺傳性 LQT綜合征與KCNQl突變有關。KCNQ2-5主要分布于中樞神經系統、內耳(KCNQ4)和肌肉組織(KCNQ5)。KCNQ2和KCNQ3是構成神經細胞M型鉀離子通道的分子基礎，良性家族性新生兒驚厥癥(BFNC)與KCNQ2、KCNQ3基因突變后引起的M電流下調有關。KCNQ4高表達于與聽覺有關的神經傳導通路、神經核團及內耳毛細胞，遺傳性耳聾癥(DFNA)與KCNQ4基因突變有關。
[0003]瑞替加濱化學結構為N-2-氨基-4-(4-氟苯甲基)_氨基甲酸乙酯，對頑固性癲癇的部分性發作具有顯著效果，于2011年6月被美國FDA批準上市，作為輔助用藥治療成人癲癇部分性發作。瑞替加濱對KCNQ鉀通道具有開放作用，能夠有效激活M型鉀電流，降低神經元的興奮性，具有廣譜和有效的抗驚厥作用，在遺傳性癲癇和不同的點燃模型中均有效，對最大電驚厥(MES)、由戊四唑(PTZ)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、印防己毒素、紅藻氨酸鹽、青霉素、鉀鹽鎂礬、音原性刺激誘發的嚙齒類動物的發作均表現出抗驚厥活性(Luszczki JJ Pharmacol Rep, 2009，61，197-216)。
[0004]瑞替加濱對神經性疼痛的動物模型表現出有益效果(Blackburn-Munro etal, European Journal of Pharmacology, 2003，460，109-116),提不 KCNQ 鉀通道開放劑可用于治療疼痛性疾病。KCNQ2飛鉀通道RNA在三叉神經節、背根神經節和三叉神經尾狀核的表達意味著這些通道開放劑可能影響偏頭痛的感覺過程(Goldstein et al, Society forNeuroscience Abstracts, 2003, 53)。體內外研究表明,瑞替加濱對焦慮、腦卒中、神經變性疾病等也具有潛在的治療效果。
[0005]瑞替加濱的成功上市和體內體外的優異表現證明KCNQ鉀通道作為藥物靶點具有重要意義。KCNQ鉀通道開放劑成為抗癲癇藥物研究的新方向，同時，由于KCNQ鉀通道生理功能廣泛，其開放劑也具有十分廣闊的應用前景。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是提供一類具有調節鉀通道功通的的化合物。
[0007]本發明的另一目的是提供一種上述化合物在醫藥方面的用途。
[0008]本發明的目的可以通過以下措施達到:
[0009]式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
[0010]
【權利要求】
1.具有以下通式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(II)結構，其中:
3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R3選自C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基取代； R4和R5各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、c3-c6環烷基、c3-c6環烯基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基取代。
4.根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1為(CH2)m ;m為1-2的整數; R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環己基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基；R4和R5各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基或三氟甲氧基。
5.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(III)結構，其中:
I 乂
I H
ail) X和Y各自獨立地為CH或N;
Z1 為 O 或(CH2)m ； Z2為CH或者N ; Z3和Z4各自獨立地為CH2、NH或者共價鍵，其中，Z3和Z4不同時為共價鍵，當Z2為N時，Z3不為NH ； m為1-6的整數； η為O或I ; R3選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基所取代； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基X1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基的取代基所取代； 或者除以上給定含義之外，當R6和R7連接在同一個碳原子上時，R6和R7與它們所結合的碳原子共同形成羰基、C3-C6環烷基或者苯并C3-C6環烷基。
6.根據權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R3選自C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基取代； R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C6-C10芳基、C3-C10雜芳基或C4-C8雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、c6-c1(l芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基的取代基取代； 或者除以上給定含義之外，當R6和R7連接在同一個碳原子上時，R6和R7與它們所結合的碳原子共同形成羰基、C3-C6環烷基或者苯并C3-C6環烷基。
7.根據權利要求 6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1為(CH2)m ;m為1-2的整數; R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環己基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基； R6和R7各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、N-嗎啉基，其中所述的苯基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基的取代基取代； 或者除以上給定含義之外，當R6和R7連接在同一個碳原子上時，R6和R7與它們所結合的碳原子共同形成羰基、環丙烷基、環戊烷基、環己烷基或者苯并環戊烷基； A為被R6和R7取代的哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
8.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(IV)結構，其中:
人(IV) X和Y各自獨立地為CH或N;
Z1 為 O 或(CH2)m ； Z5為N或CH ; Z6、Z7和Z8各自獨立地選自CH2、(CH2) 2、NH、NCH3或共價鍵，其中Z5* Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9不同時含有N，Z6、Z7和Z8不同時為共價鍵；
Z9 為 N、C 或 CH ;m為1-6的整數； η為O或I ; B選自C3-C6環烯基、C3-C6環烷基、C6-Cltl芳基、C2-Cltl雜芳基、C4-C8雜環烷基或C6-Cltl橋環基，或者無B環基團； 其中，當Z5為N，Z6、Z7和Z8為CH2, Z9為C，η為O時，B為C3-Cltl雜芳基； R3選自C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基所取代； R8和R9各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基X1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C6-Cltl芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基的取代基所取代。
9.根據權利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R3選自C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基取代； R8和R9各自獨 立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基獨立可選地被一個或多個鹵素取代； Z5為N或CH ; Z6 選自 CH2、(CH2)2, NH、NCH3 或共價鍵； Z7選自CH2、(CH2)2'NH或共價鍵;其中Z6和Z7不同時為共價鍵；
Z8 選自(CH2) 2、CH2 或 NH ; Z9為N、C或CH ;其中Z5和Z6、Z5和Z7、Z7和Z8、Z8和Z9中不同時含有N。
10.根據權利要求9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環己基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基； R8和R9各自獨立地為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基； Z1為(CH2)m ;m為1-2的整數; 含Z5、Z6、Z7、Z8和Z9的環狀基團為哌啶基、N-甲基哌啶基、環己基、四氫吡咯基、六氫氮雜卓基或哌嗪基。
11.根據權利要求8所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，B選自
12.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物具有式(V)結構，其中:
13.根據權利要求12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: R3選自C1-C6烷基或C3-C6環烷基，其中所述C1-C6烷基、C3-C6環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、氨基或羥基的取代基取代；Rltl和R11各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C6-C10芳基、C3-C10雜芳基或C4-C8雜環烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、c3-c6環烯基、c6-c1(l芳基、C3-Cltl雜芳基或C4-C8雜環烷基獨立可選地被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基的取代基取代；或者相鄰的Rki和R11與D基團上的環原子共同形成五元或六元飽和碳環。
14.根據權利要求13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中: Z1為(CH2)m ;m為1-2的整數; R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環己基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基； R10和Rn各自獨立地為氫、氰基、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基，或者相鄰的Rki和Rn與D基團上的環原子共同形成五元或六元飽和碳環。
15.根據權利要求12所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，D選自
16.化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自:
17.一種藥物組合物，其含有治療有效量的如權利要求1-16中任何一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
18.權利要求1-16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備增加哺乳動物特別是人的鉀通道中離子流量藥物方面的用途。
19.權利要求1-16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療對鉀通道離子流增加敏感的疾病藥物、特別是在制備治療中樞神經系統疾病藥物方面的應用。
20.根據權利要求19所述的用途，其中所述疾病選自癲癇、炎癥性疼痛、神經性疼痛、偏頭痛、神經變性 疾病、焦慮障礙、腦卒中、可卡因濫用、尼古丁戒斷、酒精戒斷或耳鳴。
【文檔編號】A61K31/495GK103694163SQ201210366122
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年9月27日 優先權日:2012年9月27日
【發明者】陳煥明, 梁波, 趙忠強, 曹文杰, 徐萬美, 李清松, 王江淮, 張鵬, 江兆建, 張貴平, 高春華, 鞏洪舉, 左高磊 申請人:上海先聲藥物研究有限公司, 江蘇先聲藥物研究有限公司