化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法及其系統的制作方法

專利名稱：化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法及其系統的制作方法
化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法 及其系統技術領域
本發明屬于醫藥領域和計算機領域的結合。本發明涉及一種化學藥物hERG鉀離 子通道阻斷作用強度的定性評價方法及其系統，該方法及其系統可應用于藥物導致心臟QT 間期延長方面的預測。
技術背景
在20世紀90年代開始，發現一些化學藥物能夠導致長QT間期綜合征，出現致心 律失常的毒副作用，進而可以導致尖端扭轉性室性心動過速甚至猝死。這種情況給制藥企 業帶來巨大的資源浪費和經濟損失。1997年I月I日至2000年12月31日由于致QT間期 延長從美國市場撤出的處方藥為全部從市場撤出處方藥的40% (4/10)。
研究表明化學藥物的hERG (人類ether-0-go-go相關基因)鉀離子通道的阻斷作 用與QT間期延長作用有密切的相關性。因此，在藥物開發早期，一般通過觀察對hEGR鉀通 道的影響來評估先導化合物致心律失常的潛在危險，以規避藥物心臟毒性的風險。現有的 hERG阻斷作用預測方法，如神經網絡、判別樹等，一般較復雜，且需要使用特定的商業軟件， 推廣和應用都比較困難。
目前需要一種快速、簡便、準確率高的hERG阻斷作用評價方法。發明內容
本發明的目的是提供一種相對簡單的、具有廣泛指導意義的化學藥物hERG鉀離 子通道阻斷作用強度的定性評價方法。
為了實現上述任務，本發明采取如下的技術解決方案。
本發明提供一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法，主要 步驟包括步驟1，確定待測化學藥物的分子結構；步驟2，通過特征結構辨識，判斷確定化 學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度。
在一個實施方案中，本發明的化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評 價方法中，步驟I中包括確定待測化學藥物的二維分子結構信息；，判斷待預測化學藥物 的類別，對屬于會導致評價結果高錯誤率的化學藥物類別的化學藥物，作為不宜使用本方 法進行評價的化學藥物予以排除；步驟2中包括在待預測化學藥物的二維分子結構中尋 找低活性hERG阻斷劑特征官能團，若待預測化學藥物具有此類官能團，則判斷該藥物無 hERG阻斷作用，得出評價結論，反之，進行下一步驟；在待預測化學藥物的二維分子結構中 尋找高活性hERG阻斷劑特征結構，若待預測化學藥物具有該特征結構，則該藥物具有hERG 阻斷作用，并具有致心臟QT延長的風險的評價結論，反之，則判斷該藥物發生hERG阻斷作 用的風險極小，得出具有致心臟QT延長的風險小的評價結論。。
在一個實施方案中，本發明的化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法中，所述不適合用本發明所述方法進行評價的化學藥物類別包括大環抗生素類藥 物、多肽類藥物、以橋環結構為主體的藥物、無機藥物和分子量大于800的藥物。
所述低活性hERG阻斷劑的特征官能團包括羧基、疊氮基、炔基。
所述hERG阻斷劑的特征官能團包括苯乙胺、苯丙胺。所述高活性hERG阻斷劑的 特征結構還包括下述特征結構其中Al可以各自獨立地為C、N或O原子；和其中A2可以各自獨立地為C、N或O原子。
所述特征結構是一個子結構，存在于一個有機分子中；苯環與末端N原子之間通過5個化學鍵相連，其中化學鍵可以為單鍵、雙鍵、三鍵、芳香鍵；其中所述特征結構不能通過其他原子或化學鍵連接而形成一個閉合環結構。
在另一個實施方案中，本發明的化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性 評價方法，所述方法包括以下步驟(1)根據待預測化學藥物分子結構，判斷藥物所屬類別是否適合使用本發明的方法預 測，排除大環抗生素類藥物、多肽類藥物、以橋環結構為主體的藥物、無機藥物和分子量大 于800的藥物；(2)判斷化合物是否具有低活性hERG阻斷劑的特征官能團羧基、疊氮基、炔基，若化合 物具有所述低活性hERG阻斷劑特征官能團，則化合物發生hERG阻斷作用的風險極小；(3)對不具有所述低活性hERG阻斷劑特征官能團的化合物判斷是否具有高活性hERG 阻斷劑特征結構，若不具有高活性hERG阻斷劑特征結構，則化合物發生hERG阻斷作用的風 險極小；(4)對具有高活性hERG阻斷劑特征結構的化合物判斷是否具有低活性hERG阻斷劑特 征結構，若不具有低活性hERG阻斷劑特征結構，包括末端N原子帶正電荷、末端N原子與 苯環之間的連接鍵中可旋轉鍵數目為O或I個，則化合物具有高hERG阻斷風險。
根據本發明，判斷待預測化學藥物是否具有本發明方法中所列的特征結構的方 法，所述方法為(1)使用Markush檢索方法，直接以特征結構為提問結構對待預測化學藥物分子進行 分子比對；或者，(2)將特征結構枚舉為一個確定性子結構的集合，使用集合中的每個子結構作為提問 結構對預測化學藥物分子進行分子比對，只要有一個子結構存在于待預測分子中，即認為 該藥物分子具有該特征結構。
根據本發明方法的一個優選實施方案，所述高活性hERG阻斷劑的結構特征中，如 果末端N原子帶正電荷，則該藥物發生hERG阻斷作用的風險低。
根據本發明方法的另一個優選實施方案，所述高活性hERG阻斷劑的結構特征中，如果末端N原子與苯環之間的連接鍵中，可旋轉鍵越多，該藥物發生hERG阻斷作用的風險 越大。
本發明還提供一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統，所述定 性預測系統至少包括輸入模塊，用于輸入和分析藥物分子的二維結構信息，并響應用戶的 各種操作；顯示模塊，用于原始的或者處理后的藥物分子結構的可視化輸出；存儲模塊，用 于存儲、讀取和管理計算機程序文件、化學藥物分子結構文件、數據文件、配置文件、臨時文 件和歷史文件；數據處理模塊，用于實時分析輸入的分子結構，進行數據格式處理及顯示格 式處理，將處理結果保存到內存中；hERG阻斷作用預測模塊，用于對化學藥物進行hERG鉀 離子通道阻斷作用定性預測；所述數據處理模塊與所述輸入模塊、顯示模塊、hERG阻斷作 用預測模塊、存儲模塊相連接。
本發明所述的方法，用于在動物實驗或臨床實驗前評價化學藥物的心臟毒性風 險，其心臟毒性是由化學藥物阻斷hERG鉀離子通道，導致QT間期延長和尖端扭轉性室速所 引起的。通過本發明的方法和系統對化學藥物的hERG鉀離子通道阻斷作用的定性評價，能 夠快速、簡便、準確地給出化學藥物心臟毒性的測評結論。為新藥的研發提供指引。


圖1是本發明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法的工作流 程圖。
圖2是實現本發明方法的計算機輔助系統結構構架圖。
圖3是本發明化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統中，一個優選的 hERG阻斷作用預測模塊的架構和工作流程示意圖。
具體實施方式
以下配合附圖，詳細說明本發明一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的 定性評價方法的工作流程圖及原理。
實施例1如圖1所示，是本發明定性評價方法的工作流程圖。工作過程如下(I)明確待預測化學藥物的分子結構；首先需要明確待測化學藥物的分子結構，本發明方法中，需要確定待測化學藥物的二 維分子結構信息；根據待測化學藥物的分子結構進行后續步驟的判斷。
(2)根據分子結構，判斷該藥物是否屬于應排除在本方法之外的化學藥物類別。 經過大量的統計研究表明，對于一些類別的化學藥物，由于其分子結構的特殊性，當運用本 發明的方法進行判斷時，在本方法的后續判斷中，不能夠進行正確的比較與辨識判斷，會出 現很高的錯誤率，為了保證本方法的判斷結果的準確性，首先需要對于待預測化學藥物的 類別進行判斷與甄別，如待預測的化學藥物屬于不適合運用本方法進行預測的化學藥物類 別，將其排除，給出不適合使用本方法預測的結論。
不適合本方法的藥物類別包括大環抗生素類藥物、多肽類藥物、以橋環結構為主 體的藥物、分子量大于800的藥物、無機藥物。其中前4類藥物，其分子體積都比較大，不能進入hERG蛋白的作用位點，不屬于本方法適用的范圍。無機藥物與有機小分子的作用機制 也迥異，也不適合本方法。因此，若待預測化學藥物屬于上述此類別的藥物，則停止預測，給 出“該藥物不適合使用本方法預測”的結果。
(3)根據分子結構判斷該藥物是否含有低活性hERG阻斷劑的特征官能團，若待預 測化學藥物含有所述低活性hERG阻斷劑的特征官能團，則結束預測，給出結果“該藥物具 有極低hERG阻斷風險”。
所述低活性hERG阻斷劑的特征官能團，是目前已知的能夠有效減緩hERG阻斷作 用的特征官能團，對于具有低活性hERG阻斷劑的特征官能團的藥物，即使其分子結構具有 hERG阻斷劑的特征結構，由于低活性hERG阻斷劑的特征官能團具有的有效減緩hERG阻斷 作用，使得其致心臟QT延長的風險明顯降低。有些低活性hERG阻斷劑的特征官能團，例 如羧基等，其降低hERG阻斷風險的機理為該官能團能夠顯著改變藥物分子的油水分配系 數等整體性質，導致藥物分子的類藥性大大下降，不能被人體吸收，或者很快被人體代謝， 因此，藥物分子不能產生心血管方面的毒性。
優選的是，所述低活性hERG阻斷劑的特征官能團包括羧基、疊氮基、炔基。
(4)根據分子結構判斷該藥物是否含有高活性hERG阻斷劑的特征結構，若該特征 結構作為一種子結構存在于待預測化學藥物分子中，則該藥物有hERG阻斷作用，并具有致 心臟QT延長的風險。
所述高活性hERG阻斷劑的特征結構，是目前已知的能夠導致心臟QT延長的分子 特征結構，包括苯乙胺、苯丙胺等。
進一步優選的是，所述高活性hERG阻斷劑的特征結構包括下屬特征結構苯環與末端N原子之間通過5個化學鍵相連，其中化學鍵可以為單鍵、雙鍵、三鍵、芳 香鍵；該特征結構是一個子結構，存在于一個有機分子中；苯環與末端N原子不能同處于一 個大環結構中；若不含上述結構特征，則結束預測，給出結果“該藥物具有極低hERG阻斷風 險”；(5)根據分子結構判斷該藥物所具有的結構特征中，若具有下述高活性hERG阻斷劑的 特征結構之一末端N原子帶正電荷；末端N原子與苯環之間的連接鍵中，可旋轉鍵數目為 O或I個，則結束預測，給出結果“該藥物具有低hERG阻斷風險”;若不具有上述結構特征， 則結束預測，給出結果“該藥物具有高hERG阻斷風險”。
本發明的理論基礎是藥物設計中的優勢結構理論，即具有某種優勢結構的化合物 通常會具有某種生物活性。本發明所述的結構特征就是這類優勢結構，具有該結構的藥物 分子一般具有高hERG鉀離子通道阻斷的風險。
實施例2本實施例是本發明方法的另一個優選實施方案。其中Al可以各自獨立地為C、N或O原子；和其中A2可以各自獨立地為C、N或O原子；
本發明的化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法，所述方法包 括以下步驟根據待預測化學藥物分子結構，判斷藥物所屬類別是否適合使用本發明的方法預測， 排除大環抗生素類藥物、多肽類藥物、以橋環結構為主體的藥物、無機藥物和分子量大于 800的藥物；判斷化合物是否具有低活性hERG阻斷劑的特征官能團羧基、疊氮基、炔基，若化合物 具有所述低活性hERG阻斷劑特征官能團，則化合物發生hERG阻斷作用的風險極小；對不具有所述低活性hERG阻斷劑特征官能團的化合物判斷是否具有高活性hERG阻斷 劑特征結構，若不具有hERG阻斷劑特征結構，則化合物發生hERG阻斷作用的風險極小； 對具有高活性hERG阻斷劑特征結構的化合物判斷是否具有低活性hERG阻斷劑特征結 構，若不具有低活性hERG阻斷劑特征結構，包括末端N原子帶正電荷、末端N原子與苯環 之間的連接鍵中可旋轉鍵數目為O或I個，則化合物具有高hERG阻斷風險。
根據本發明的方法，判斷待預測化學藥物是否具有本發明方法中所列的特征結構 的方法可以采用下述方法(1)使用Markush檢索方法，直接以特征結構為提問結構對待預測化學藥物分子進行 分子比對；或者，(2)將特征結構枚舉為一個確定性子結構的集合，使用集合中的每個子結構作為提問 結構對預測化學藥物分子進行分子比對，只要有一個子結構存在于待預測分子中，即認為 該藥物分子具有該特征結構。
實施例3下面是使用本發明提供的方法，對多種化學藥物心臟QT間期延長作用進行評價的實例。
實施例3.1Clarithromycin心臟QT間期延長作用的評價 Clarithromycin商品名為Biaxin,為抗生素類,分子結構如下該分子結構屬于大環抗生素類藥物，因此不適宜用本發明的方法評價。
實施例3. 2Erythromycin心臟QT間期延長作用的評價Erythromycin,商品名為Erythrocin,藥效類別為Antibiotic、GI stimulant,分子 結構如下
權利要求
1.一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法，其特征在于該方法包括以下步驟步驟1，確定待測化學藥物的分子結構；步驟2，通過分子結構判斷，評價確定化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟I中包括確定待測化學藥物的二維分子結構信息；判斷待預測化學藥物的類別，對屬于會導致評價結果高錯誤率的化學藥物類別的化學藥物，作為不宜使用本方法進行評價的化學藥物予以排除；步驟2中包括根據分子結構判斷該藥物是否含有非hERG阻斷劑的特征官能團，若待預測化學藥物具有此類官能團，則判斷該藥物無hERG阻斷作用，得出“該藥物具有極低hERG阻斷風險”的評價結論，反之，進行下一步驟；根據分子結構判斷該藥物是否含有hERG阻斷劑的特征結構，若待預測化學藥物具有該特征結構，則判斷該藥物有hERG阻斷作用，得出“該藥物具有致心臟QT延長風險”的評價結論，反之，則判斷該藥物發生hERG阻斷作用的風險極小，得出“該藥物具有極低hERG阻斷風險”的評價結論。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述不宜使用本方法進行評價的化學藥物包括大環抗生素類藥物、多肽類藥物、以橋環結構為主體的藥物、分子量大于800的藥物、無機藥物；所述非hERG阻斷劑特征官能團包括羧基、疊氮基、炔基；所述hERG阻斷劑特征結構包括乙胺、苯丙胺。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述不宜使用本方法進行評價的化學藥物包括大環抗生素類藥物、多肽類藥物、以橋環結構為主體的藥物、分子量大于800的藥物、無機藥物；所述非hERG阻斷劑特征官能團包括羧基、疊氮基、炔基；所述hERG阻斷劑特征結構包括
5.如權利要求4所述的方法，其中所述hERG阻斷劑特征結構是一個子結構，存在于一個有機分子中；苯環與末端N原子之間通過5個化學鍵相連，其中化學鍵可以為單鍵、雙鍵、三鍵、芳香鍵；所述特征結構不能通過其他原子或化學鍵連接而形成一個閉合環結構。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，若具有下述hERG阻斷劑的特征結構之一末端N原子帶正電荷；末端N原子與苯環之間的連接鍵中，可旋轉鍵數目為O或I個，則結束預測，給出結果“該藥物具有低hERG阻斷風險”;若不具有上述結構特征，則結束預測，給出結果“該藥物具有高hERG阻斷風險”。
7.如權利要求5所述的方法，其特征在于，對具有hERG阻斷劑特征結構的化合物判斷是否具有非hERG阻斷劑特征結構，若不具有非hERG阻斷劑特征結構，包括末端N原子帶正電荷、末端N原子與苯環之間的連接鍵中可旋轉鍵數目為O或I個，則化合物具有高hERG阻斷風險。
8.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述hERG阻斷劑的結構特征中，如果末端N 原子帶正電荷，則該藥物發生hERG阻斷作用的風險低。
9.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述hERG阻斷劑的結構特征中，如果末端N 原子與苯環之間的連接鍵中，可旋轉鍵越多，該藥物發生hERG阻斷作用的風險越高。
10.如權利要求1至9之一所述的方法，其特征在于，判斷待預測化學藥物是否具有特征結構的方法包括(1)使用Markush檢索方法，直接以特征結構為提問結構對待預測化學藥物分子進行分子比對；或/和(2)將特征結構枚舉為一個確定性子結構的集合，使用集合中的每個子結構作為提問結構對預測化學藥物分子進行分子比對，只要有一個子結構存在于待預測分子中，即認為該藥物分子具有該特征結構。
11.如權利要求10所述的方法，用于在動物實驗或臨床實驗前評價化學藥物的心臟毒性風險，其心臟毒性是由化學藥物阻斷hERG鉀離子通道，導致QT間期延長和尖端扭轉性室速所引起的。
12.一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用的定性預測系統，其特征在于，所述定性預測系統至少包括輸入模塊，用于輸入和分析藥物分子的二維結構信息，并響應用戶的各種操作；顯示模塊，用于原始的或者處理后的藥物分子結構的可視化輸出；存儲模塊，用于存儲、讀取和管理計算機程序文件、化學藥物分子結構文件、數據文件、 配置文件、臨時文件和歷史文件；數據處理模塊，用于實時分析輸入的分子結構，進行數據格式處理及顯示格式處理，將處理結果保存到內存中；hERG阻斷作用預測模塊，用于對化學藥物進行hERG鉀離子通道阻斷作用定性預測； 所述數據處理模塊與所述輸入模塊、顯示模塊、hERG阻斷作用預測模塊、存儲模塊相連接。
13.如權利要求12所述的系統，其特征在于，所述hERG阻斷作用預測模塊包括分子結構特征庫子模塊，所述分子特征庫子模塊由多個分子結構特征子庫組成，用于存儲目前已知的具有特定意義的分子結構信息，包括可預測、低活性、高活分子結構信息分子結構特征識別子模塊，用于判斷待預測化學藥物分子是否具有某種給定的結構特征；預測結果匯總`子模塊，用于匯總判斷結果，形成預測結論。
全文摘要
本發明涉及一種化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度的定性評價方法及其系統，所述方法包括以下步驟步驟1，確定待測化學藥物的分子結構；步驟2，通過分子結構判斷，評價確定化學藥物hERG鉀離子通道阻斷作用強度。所述系統包括輸入模塊；顯示模塊；存儲模塊；數據處理模塊；hERG阻斷作用預測模塊；所述數據處理模塊與所述輸入模塊、顯示模塊、hERG阻斷作用預測模塊、存儲模塊相連接。通過本發明的方法和系統對化學藥物的hERG鉀離子通道阻斷作用的定性評價，能夠快速、簡便、準確地給出化學藥物心臟毒性的測評結論，為新藥的研發提供指引。
文檔編號G06F19/00GK103049676SQ201310031179
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月26日 優先權日2013年1月26日
發明者劉海波, 劉延淮, 徐峻, 劉志強 申請人:北京東方靈盾科技有限公司