一種安立生坦的晶型v及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種安立生坦晶型V，所述晶型使用Cu-Kα輻射、40kV、100mA得到的X射線粉末衍射光譜中，以2θ角度表示，在14.20，12.36，18.34，24.32，8.94，20.60，23.00，13.14，15.24處有特征峰。還提供了制備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合物，和該晶型在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
【專利說明】一種安立生坦的晶型V及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種安立生坦(Ambrisentan)的新晶型V,以及制備該晶型的方法,含有所述晶型作為活性成分的藥物組合物，和該晶型在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
【背景技術】
[0002]安立生坦(Ambrisentan)的化學名為(+) _ (S) _2_[ (4，6_ 二甲基嘧唳_2_基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯丙酸。安立生坦作為一種內皮素A受體拮抗劑藥物，目前常用于肺動脈高壓的治療。
[0003]安立生坦具有多種晶型。根據目前的專利文獻報道，安立生坦大致有無定形和四種結晶形態。
[0004]專利W02010091877報道了一種晶型，其制備方法是將安立生坦粗品在特定比例的異丙醇和水中重結晶、過濾、水洗、干燥后，得到晶型I。
[0005]專利W02010091877報道了另一種晶型，其制備方法是將安立生坦芐酯催化氫化脫掉芐基，濾掉催化劑，濾液旋干，得到安立生坦粗品，在乙醚中重結晶得到晶型II。
[0006]專利W02011114338中報道了一種晶型，其制備方法是用鹽酸將安立生坦鹽溶液酸化，在水中析晶，過濾、水洗、干燥后，得到晶型III。
[0007]專利W02011004402中 報道了一種晶型，其制備方法是講安立生坦粗品在乙醇和水中重結晶，過濾，使用乙醇和水混合液洗滌，干燥得到晶型IV。
[0008]專利CN201110114072.5中報道了一種新穎的無定形安立生坦及其制備方法。
[0009]發明人仍希望通過尋求新的安立生坦晶型，以獲得具有優良理化性質且適合大規模合成生產的晶型，同時也為目前治療肺動脈高壓或高血壓的藥物提供更多的原料選擇。
【發明內容】
[0010]因此，本發明的目的在于克服現有技術中的缺陷，提供一種穩定性更好、溶解度更高的安立生坦晶型V，以及制備該晶型的方法，含有所述晶型作為活性成分的藥物組合物，和該晶型在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的應用。
[0011]一種安立生坦晶型V，所述晶型使用Cu-κα輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜中，以 2 Θ 角度表示，在 14.20，12.36，18.34，24.32，8.94,20.60,23.00，13.14，15.24處有特征峰。
[0012]根據本發明的晶型，其中，所述各個特征峰的相對強度依次為100%，93%，85%，59%，56%,55%,46%,42%,41%。
[0013]根據本發明的晶型，其中，所述使用Cu-Ka輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜中，以 2 Θ 角度表示，還可以在 14.9,15.60,17.86,18.92, 22.58, 25.24, 26.54,28.96處有特征峰。
[0014]根據本發明的晶型，其中，所述各個特征峰的相對強度依次為26%，33%，26%，21%，20%,20%,29%,21%。
[0015]更具體來說，發明人以Cu-Ka輻射、40KV、100mA的條件所得到的XRPD圖譜中，以衍射峰位置(2 Θ，單位為。)及其相應的相對強度(即相對于最高峰的百分數)表示，參數如下:
[0016]較大特征峰2 Θ 角度(相對強度):14.20(100%)，12.36(93%)，18.34 (85%), 24.32%(59%), 8.94 (56%), 20.60 (55%), 23.00 (46%), 13.14 (42%), 15.24 (41%)。
[0017]較小特征峰2 Θ 角度(相對強度):14.9 (26%), 15.60 (33%), 17.86 (26%), 18.92(21%), 22.58 (20%), 25.24 (20%), 26.54 (29%), 28.96 (21%)。
[0018]本發明晶型V的XRPD圖譜與W02010091877報道的晶型I的XRPD圖譜的區別見表1:
[0019]表1本發明的晶型V與晶型I的XRPD圖譜的區別
【權利要求】
1.一種安立生坦晶型V，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 Θ角度表示，在14.20，12.36，18.34，24.32，8.94，20.60，23.00，13.14，15.24處有特征峰。
2.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述各個特征峰的相對強度依次為100%，93%,85%,59%,56%,55%,46%,42%,41%。
3.根據權利要求1所述的晶型，其特征在于，所述使用Cu-Ka輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜中，以2 Θ角度表示，還在14.9，15.60，17.86，18.92，22.58，25.24，26.54，28.96處有特征峰。
4.根據權利要求3所述的晶型，其特征在于，所述各個特征峰的相對強度依次為26%，33%,26%,21%,20%,20%,29%,21%。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka輻射、40KV、IOOmA得到的X射線粉末衍射光譜如圖1所示。
6.一種制備權利要求1至5中任一項所述的安立生坦晶型V的方法，其特征在于，所述方法包括: O按照安立生坦與二氧六環的重量比為1:5~100，將安立生坦溶于二氧六環，加熱至4(T10(TC，采用攪拌或超聲方式使溶液澄清，得到安立生坦的二氧六環溶液； 2)濃縮步驟I)得到的安立生坦的二氧六環溶液，使安立生坦與二氧六環的重量比為1:5^30,降溫至30°C以下，放置結晶，過濾收集晶體，在4(T80°C下真空干燥3飛小時，得到安立生坦晶型V。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟I)中，所述安立生坦與二氧六環的重量比為1:10~40 ;優選地，加熱至50^700C ο
8.根據權利要求6或7所述的方法，其特征在于，步驟2)中，安立生坦與二氧六環的重量比為I~10:20 ;優選地，降溫至15~30。。。
9.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1至5中任一項所述的安立生坦晶型V或按照權利要求6至8中任一項所述的方法而制備的安立生坦晶型V。
10.根據權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為固體口服制劑；優選地，所述固體口服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑；更優選地，所述片劑為分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片。
11.權利要求1至5中任一項所述的安立生坦晶型V，或按照權利要求6至8中任一項所述的方法而制備的安立生坦晶型V在制備用于治療肺動脈高壓或高血壓疾病中的用途。
【文檔編號】A61P9/12GK103524425SQ201210408708
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年10月23日 優先權日:2012年7月4日
【發明者】魏群超, 趙桂龍, 任曉文, 鄒美香, 徐為人, 孫歆慧, 王博, 劉鵬, 王玉麗, 湯立達 申請人:天津藥物研究院