專利名稱：一種口含干擾素片劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及含肽的醫藥配制品及其制備方法，尤其涉及人重組干擾素d-2a、a -2b舌下含片及其制備方法。
背景技術：
干擾素研究已成為病毒學、細胞學、免疫學、臨床醫學、分子生物學及腫瘤學的一個重要領域。具有廣泛的抗病毒活性，1957年Isaacs和Lindenmann在研究流感病毒的干擾現象時發現了這種物質用滅活的流感病毒作用于細胞后，細胞會產生一種可溶性物質，使得活病毒細胞的繁殖受到干擾，所以稱之為干擾素(Interfeixm，簡寫IFN)。干擾素已被證明是一類具有廣譜抗病毒、抗增殖和免疫調節機能的活性蛋白質.在臨床上被應用于治療病毒性感染、某些腫瘤、白血病及自身免疫機能紊亂的疾病。經研究發現，干擾素具有以下三大功能抑制病毒繁殖活性、抑制細胞分裂活性、抑制免疫調節活性。 干擾素是一類調節細胞功能的蛋白質，根據抗原特異性和分鐘結構的不同，分為α、β、Y等型別，而在一特定的干擾素型別內，再根據氨基酸序列或組成方面的差異，劃分出不同的亞型，比如=HuIFN (人干擾素)α 、α 2等。而在一特定的干擾素亞型內，根據個別氨基酸的變異，以a、b、c在亞型后面進行標記，比如HuIFN a -la, a -2a, α -2b等。HuIFNa已經可以通過基因重組生物工程技術進行量產。而從干擾素的醫用現狀來看，HuIFNa型應用案例比較多，以HuIFNa Ib為例，可用于治療病毒性疾病、血液病等，尤其在慢性乙肝、丙肝的治療上，給藥途徑多采用肌肉或皮下注射，用藥量一般在100萬 300萬IU (國際單位)或更高，有效率達到60%。然而這種給藥方式可能會引起一系列副作用，常見有發熱、頭痛、嗜睡、肌肉和關節酸痛等，血液嗜中性粒細胞和血小板輕度減少等，并有可能誘生體內的中和抗體，其治療費用也較為昂貴，為此有必要尋找新的給藥方式舌下含片給藥具有劑量小、副作用輕微，經濟和服用方便等優點從而逐漸受到人們的關注。對于干擾素長效制劑及緩釋制劑的研究還在深入的進行，包括干擾素的載藥系統、穩定性及臨床療效等。總的來說，干擾素制劑隨著生物技術的發展而得到發展并實現工業化生產。有關干擾素的研究還在進行著，對于干擾素的生產工藝也不斷地得到更新，從最開始的利用生物細胞通過誘導或重復誘導產生天然干擾素到采用生物工程技術制備干擾素，生產的干擾素成本越來越低，純度越來越高，這些都為干擾素制劑的研究開發提供了寬闊的前景。隨著對干擾素作用機制研究的不斷深入。將會有更多的干擾素制劑被開發并上市提供給臨床患者，以更好地控制人類的疾病。目前國內外已上市干擾素均為注射劑，患者耐受性差，給藥不方便，使用不當更易發生危險。因此，開發一種口服的干擾素制劑成為了各國的研發熱點。干擾素如果采用腸道吸收給藥途徑的話，會在胃腸道中會被消化液破壞而失活，所以有必要采用在口腔中含化，通過口腔黏膜吸收，誘導自身免疫系統產生抗體而發揮作用。一般干擾素口含片劑的制備是采用白蛋白、膠原蛋白和環糊精作保護劑或穩定劑。使干擾素分子鑲嵌在骨架內，或用脂質體包裹，采用冷凍或噴霧干燥的固化技術，使活性干擾素穩定化，制成片劑。
其中，低劑量的干擾素口含片，可用于治療慢性病毒性肝炎，慢性復發性口腔潰瘍，并對神經和肌肉疾患有一定療效，如多發性硬皮病、多發性肌病等。其機制目前認為口含低劑量干擾素可以結合并激活口咽部淋巴和類淋巴組織發揮效應。這些組織受干擾素激活后產生某種介質。并通過細胞間的直接接觸釋放介質,從而將信息放大傳遞到其它淋巴組織以及全身產生系統性免疫激活效應。基于口含片劑以上優點和作用機制，目前人們一直在口腔給藥的途徑上做研究。如在中國專利03114320. 2和03112295. 7分別公開了一種重組HuIFN a -2b 口含片的制備方法；中國專利200410027800. 9公開了重組HuIFN a-Ib 口含片的制備方法；中國專利98105383. I公開了一種重組HuIFNβ含片的制備方法；中國專利申請03113426. 2公開了一種口含干擾素冰塊，它通過把有效成分HuIFN a -2b添加到冰塊中，再由人體通過口含冰塊，來達到預防冠狀病毒引起的SARS (非典型肺炎)的藥用目的；美國已授權專利如US6, 660, 258、US6，207, 145、US5，997，858等都提到了干擾素通過口鼻腔黏膜給藥。總之，雖然有以上針對HuIFNa-lb、HuIFNa-2b、HuIFNP含片的研究工作，而針對將HuIFNa _2a、HuIFNa-2b制備成保持干擾素活性、便于干擾素吸收且具備藥用效果的 舌下含片的研究卻沒有完成。
發明內容
本發明的目的在于避免現有技術的不足之處，提供一種干擾素舌下含片及其制備方法，本發明所述干擾素，優選重組人的干擾素，如選自干擾素a，干擾素β，干擾素Y，優選干擾素a，更優選的是干擾素a _2a和干擾素a _2b。本發明解決技術問題采用的技術方案包括重組人干擾素和藥學上認可的特定賦形輔料以及將重組人干擾素和藥學上認可的特定賦形輔料混合制備成片劑的過程。本發明所述的重組干擾素屬于現有技術，可以從市場上購買得到，優選的是干擾素的凍干粉；本發明所述的賦形輔料選自泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、甘露醇、木糖醇。本發明的干擾素舌下含片，以重組人干擾素a-2a和人干擾素a_2b為例，每片中含有重組人干擾素α _2a和人干擾素a -2b的量為100IU 1000IU，其余為賦形輔料，賦形輔料的總重量為90 llOmg。根據以上設計，本發明的配方組成如下干擾素100IU 1000IU賦形輔料90 IlOmg其中賦形輔料中各組分的重量配比如下泊洛沙姆20% 45%
羥丙基甲基纖維素20% 40%
羧甲基淀粉鈉5% 30%
甘露醇15% 3 5%
木糖醇5% 15%優選的，本發明的配方組成如下干擾素300IU 700IU賦形輔料95_105mg其中賦形輔料中各組分的重量配比如下·
泊洛沙姆20% 45%
羥丙基甲基纖維素20% 40%
羧甲基淀粉鈉5% 30%
甘露醇15% 35%
木糖醇5% ]5%特別優選的，本發明的配方組成如下干擾素300IU 500IU賦形輔料95_105mg其中賦形輔料中各組分的重量配比如下
泊洛沙姆28%
羥丙基甲基纖維素30%
羧甲基淀粉鈉15%
甘露醇17%
木糖醇10%本發明還提供本發明干擾素舌下含片的制備方法，該方法包括以下步驟將重組干擾素與賦形輔料泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、甘露醇、木糖醇混合均勻后壓制而成的口含片劑。優選的本發明的制備方法包括以下步驟賦形輔料需要先經過粉碎，過篩成均勻粉末后方可與重組人干擾素混合。其中所述的混合是將干擾素凍干粉與賦形輔料三次等量遞加的方法混合均勻，即先將對應的干擾素凍干粉與七分之一量的賦形輔料混合均勻，再加入七分之二的賦形輔料混合均勻，最后加入七分之四的賦形輔料混合均勻。由于有效成分量很小，直接混合很難混勻，將造成片之間有效成分含量差異較大，所以我們采用分三次混勻。本發明的干擾素舌下含片，其配方組成是經過篩選獲得的，篩選過程如下I、矯味劑的選擇常用的矯味劑除了蔗糖和其它糖外，還有多元醇，如山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油等，以及阿斯巴坦、甜蜜素、甜菊甙等，如果合用的效果也很好。本發明出于患者和存儲方面的考慮，為避免糖尿病患者食用蔗糖而不利健康，本發明選擇木糖醇與甘露醇混合作為矯味劑，其中甘露醇由于無吸濕性，有利于片劑保持干燥性。2、潤滑劑的選擇本發明的潤滑劑主要在不同聚乙二醇與泊洛沙姆中選擇。不同乙二醇包括聚乙二醇1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇2000、聚乙二醇4000。其中，聚乙二醇1000、聚乙二醇1500在醫藥工業中用作基質或潤滑劑、柔軟劑；聚乙二醇2000有用于造紙工業中做潤滑 齊U，而較少用于醫藥工業生產中；PEG-4000在醫藥工業生產中用作基質，起調節粘度、熔點的作用。考慮到本發明的實際需求，聚乙二醇1500分子量相對較大，水溶性較差且沙礫感較強，所以聚乙二醇1000相對適合工藝需求。而泊洛沙姆在水中易溶，這將利于口含片劑在口腔中溶解并被吸收，另外泊洛沙姆在醫藥工業中還有其他應用，諸如有作為乳化劑和穩定劑、增溶劑、還可以作為吸收促進劑、作為緩釋材料、作固體分散劑。在聚乙二醇1000與泊洛沙姆選擇上，基于泊洛沙姆有廣泛應用，且在不影響片劑的潤滑度的情況下有利于該片劑在人體的吸收。所以本發明優選泊洛沙姆作為本制劑工作的潤滑劑。3、粘合劑的選擇本發明使用粘合劑主要是在羥丙甲纖維素與羧甲基纖維素鈉中篩選，分別按照實施例I和實施例3的工藝條件，將羥丙甲纖維素替換成羧甲基纖維素鈉制成相應的片劑，比對其片劑硬度如下
權利要求
1.一種干擾素舌下含片，其配方組成如下 干擾素IOOIU IOOOIU 賦形輔料90 I IOmg其中賦形輔料中各組分的重量配比如下 泊洛沙姆20% 45% 羥丙基甲基纖維素20% 40% 羧甲基淀粉鈉5% 30% 甘露醇15% 3 5% 木糖醇5% 15%。
2.根據權利要求I的干擾素舌下含片，其配方組成如下 干擾素300IU 700IU 賦形輔料95-105mg其中賦形輔料中各組分的重量配比如下 泊洛沙姆20% 45% 羥丙基甲基纖維素20% 40% 羧甲基淀粉鈉5% 30% 甘露醇15% 35% 木糖醇5% 15% 。
3.根據權利要求I的干擾素舌下含片，其配方組成如下 干擾素300IU 500IU 賦形輔料95-105mg其中賦形輔料中各組分的重量配比如下 泊洛沙姆28% 羥丙基甲基纖維素30% 羧甲基淀粉鈉15% 甘露醇17% 木糖醇10%。
4.根據權利要求I的干擾素舌下含片，其中所述干擾素，為重組人干擾素。
5.根據權利要求I的干擾素舌下含片，其中所述干擾素，選自干擾素α，干擾素β，干擾素Y。
6.根據權利要求I的干擾素舌下含片，其中所述干擾素，是干擾素α。
7.根據權利要求I的干擾素舌下含片，其中所述干擾素，是干擾素a_2a或干擾素a -2b ο
8.根據權利要求I的干擾素舌下含片，其中每片中含有重組人干擾素a-2a和人干擾素a -2b的量為IOOIU 1000IU，其余為賦形輔料，賦形輔料的總重量為90 llOmg。
9.權利要求I的干擾素舌下含片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將重組干擾素與賦形輔料泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、甘露醇、木糖醇混合均勻后壓制而成的口含片劑。
10.根據權利要求9的制備方法，其特征在于，包括以下步驟賦形輔料需要先經過粉碎，過篩成均勻粉末后方可與重組人干擾素混合，其中所述的混合是將干擾素凍干粉與賦形輔料三次等量遞加的方法混合均勻，即先將對應的干擾素凍干粉與七分之一量的賦形輔 料混合均勻，再加入七分之二的賦形輔料混合均勻，最后加入七分之四的賦形輔料混合均勻。
全文摘要
本發明涉及含肽的醫藥配制品及其制備方法，尤其涉及人重組干擾素α-2a、α-2b舌下含片及其制備方法。本發明的舌下含片具有穩定性好，易于人體吸收，且給藥安全可靠, 制備方法簡便等特點。
文檔編號A61K47/34GK102885794SQ20121041554
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月24日 優先權日2012年10月24日
發明者姚建堤, 陳首鶴, 陳仕魁, 楊喜鴻, 蘇葳 申請人:福建廣生堂藥業股份有限公司