一種治療肝損傷的藥物組合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一種以阿魏酸鈉和苦參素為活性成分的藥物組合物，其重量比為1∶0.1-10，優選為1∶0.5-2，進一步提供了該組合物在制備治療肝損傷的藥物中的應用。
【專利說明】一種治療肝損傷的藥物組合物及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及阿魏酸或阿魏酸鈉與苦參素組成的藥物組合物，及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]苦參素是臨床上用于治療肝炎的常用藥物，見【苦參素注射液治療慢性乙型肝炎的療效觀察中國實用醫藥，2010年2月第5卷第4期27-9】，阿魏酸鈉是臨床上用于治療心血管疾病的藥物，有報道表明其有抗肝損傷的作用，見【阿魏酸鈉的抗肝損傷作用及其機制研究，中國臨床藥理學與治療學，2004，9 (I)】，本發明人經過大量的實驗研究，發明了一種含有阿魏酸鈉與苦參素的藥物組合物，其對肝損傷具有協同保護作用。
【發明內容】
[0003]本發明提供了一種含有阿魏酸鈉和苦參素組成的藥物組合物，其中阿魏酸鈉與苦參素的重量比為1: 0.1~10。優選為1: 0.25~4。
[0004]本發明提供了阿魏酸鈉和苦參素藥物組合物在制備治療肝損傷的藥物中的應用。
[0005]本發明提供的藥物組合物可以是膠囊、注射劑、片劑、凝膠劑。
[0006]本發明提供的膠囊的制備方法為:將阿魏酸和苦參素過80目篩，與淀粉混合均勻，加10%淀粉漿制成軟材，以14目篩制成顆粒，置70-80°C干燥后12目篩整粒，加入干淀粉及硬脂酸鎂混合后，選擇3號硬膠囊殼填充，套合膠囊帽，制成1000粒。
[0007]本發明提供的注射劑的制備方法為:在無菌操作室內秤取阿魏酸鈉50g，苦參素50g,置于無菌容器中，加入無菌注射用水約1000ml,攪拌溶解,用氫氧化鈉調pH值在6.5~
7.5范圍內，補加無菌注射用水至2000ml，攪拌均勻，然后加入0.02%活性炭，攪拌5_10分鐘，用無菌抽濾漏斗鋪2層滅菌濾紙過濾，再用經滅菌的G6垂溶玻璃漏斗精濾，濾液檢查合格后，分裝在2ml安瓿瓶中，低溫冷凍干燥約24-26小時后，無菌溶封，制得。
[0008]本發明提供的片劑的制備方法為:將阿魏酸鈉50g，苦參素5g過80目篩，與40g淀粉混合均勻，加24gl0%淀粉漿制成軟材，以14目篩制成顆粒，置70-80°C干燥后12目篩整粒，加入23g干淀粉及硬脂酸鎂混合后，壓片，制得。
[0009]本發明提供的凝膠劑的制備方法為:將IOg卡波姆用20ml水分散，0.15g尼泊金甲酯用167ml丙二醇溶解后加入分散的卡波姆中，加入約200ml純化水溶脹12至24小時；將31g阿魏酸鈉和69g苦參素用約100ml的純化水溶解，加入到上述卡波姆溶液中混合，加入純化水至500ml，混合均勻，用氨水調PH值至6.5-7.5，分裝在20g的鋁塑管中，質量檢查合格后即得。
【具體實施方式】
[0010]實施例1制備膠囊
[0011]將阿魏酸5g和苦參素50g過80目篩，與淀粉混合均勻，加10%淀粉漿制成軟材，以14目篩制成顆粒，置70-80°C干燥后12目篩整粒，加入干淀粉及硬脂酸鎂混合后，選擇3號硬膠囊殼填充，套合膠囊帽，制成1000粒。
[0012]實施例2制備注射劑
[0013]在無菌操作室內秤取阿魏酸鈉50g，苦參素50g，置于無菌容器中，加入無菌注射用水約1000ml，攪拌溶解，用氫氧化鈉調pH值在6.5~7.5范圍內，補加無菌注射用水至2000ml，攪拌均勻，然后加入0.02%活性炭，攪拌5_10分鐘，用無菌抽濾漏斗鋪2層滅菌濾紙過濾，再用經滅菌的G6垂溶玻璃漏斗精濾，濾液檢查合格后，分裝在2ml安瓿瓶中，低溫冷凍干燥約24-26小時后，無菌溶封，制得。
[0014]實施例3制備片劑
[0015]將阿魏酸鈉50g，苦參素5g過80目篩，與40g淀粉混合均勻，加24gl0%淀粉漿制成軟材，以14目篩制成顆粒，置70-80°C干燥后12目篩整粒，加入23g干淀粉及硬脂酸鎂混合后，壓片，制得。
[0016]實施例4制備凝膠劑
[0017]將IOg卡波姆用20ml水分散,0.15g尼泊金甲酯用167ml丙二醇溶解后加入分散的卡波姆中，加入約200ml純化水溶脹12至24小時；將31g阿魏酸鈉和69g苦參素用約100ml的純化水溶解,加入到上述卡波姆溶液中混合，加入純化水至500ml,混合均勻,用氨水調PH值至6.5-7.5，分裝在20g的鋁塑管中，質量檢查合格后即得。
[0018]實施例5制備水劑
[0019]選取阿魏酸鈉80g，苦參素120g，卡波姆2g。
[0020]將卡波姆用100ml水溶脹,苦參素和阿魏酸鈉加入100ml水溶解,兩者混合后活性炭過濾，加水至1000ml，灌裝瓶，滅菌，即得。
[0021]實施例6制備復合物
[0022]取阿魏酸18g置容器中，加入乙醇溶解，苦參素2g溶解在乙醇中，緩慢加入阿魏酸乙醇溶液，邊加邊攪拌混合，反應，減壓干燥，得白色至類白色復合物。
[0023]實施例7
[0024]口服阿魏酸鈉、苦參素以及阿魏酸鈉苦參素組合物對小鼠酒精性肝損傷的保護作用。
[0025]丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)是判斷肝損傷的金標準，本試驗采用血清ALT，AST和肝臟系數為標準驗證藥物組合物對酒精性肝損傷的保護作用，并與單獨用藥進行比較。
[0026](I)材料:
[0027]實驗動物:普通級Swiss小鼠，雄性，體重18g_20g，購自青島市實驗動物和動物實驗中心，合格證號:SCXK(魯)20090007。
[0028](2)方法與結果:
[0029]動物隨機分為空白組，模型對照組(生理鹽水)，谷胱甘肽組(600mg/kg)，阿魏酸鈉小劑量組(10mg/kg),中劑量組(20mg/kg),高劑量組(40mg/kg),苦參素小劑量組(IOmg/kg/d),苦參素中劑量組(20mg/kg/d),苦參素高劑量組(40mg/kg),組合物4: I組劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg) +苦參素(2.5mg/kg)】,中劑量組【阿魏酸鈉(20mg/kg) +苦參素(5mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(40mg/kg) +苦參素(10mg/kg)】;組合物組2: I劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg)+苦參素(5mg/kg)】,中劑量組【阿魏酸鈉(20mg/kg) +苦參素(10mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(40mg/kg)+苦參素(20mg/kg)】,組合物組1:1劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg)+苦參素(10mg/kg)/d】,中劑量組【阿魏酸鈉(20mg/kg) +苦參素(20mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(40mg/kg) +苦參素(40mg/kg)]；組合物組1: 2劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(5mg/kg) +苦參素(10mg/kg)】,中劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg) +苦參素(20mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(20mg/kg) +苦參素(40mg/kg)】,組合物組1: 4劑量組包括低劑量組【阿魏酸鈉(2.5mg/kg) +苦參素(10mg/kg)】,中劑量組【阿魏酸鈉(5mg/kg) +苦參素(20mg/kg)】,高劑量組【阿魏酸鈉(10mg/kg) +苦參素(40mg/kg)】。
[0030]每組10只動物，動物禁食12小時后，稱重，各組灌胃給相應藥物，Ih后除空白對照組外，其余小鼠按12ml/kg灌胃75%的乙醇造模，分別在造模后8h和23h后各給藥I次，24h后，動物眼眶采血，3000r/min離心15min后取上清，用全自動血液生化分析儀(TBA-FR40全自動生化分析儀，日本，東芝)測定ALT和AST。試劑由中生北控生物科技股份有限公司生產。動物處死后取肝臟，稱重，測定肝臟臟器系數。
[0031]臟器系數)=臟器重量(g)/體重(g) XlOO
[0032]結果:苦參素和阿魏酸鈉單獨用藥高劑量(40mg/kg/d)組有明顯減輕酒精所致氨基轉移酶增加的作用，20mg/kg/d及以下劑量對肝損傷的保護作用不明顯，藥物組合物各劑量配比均顯示可明顯減輕肝損傷，比單獨用藥組明顯增加，其中1:1重量比在阿魏酸鈉+苦參素10+10mg/kg/d就顯示明顯的降低氨基轉移酶的作用，并隨著劑量的增加，作用明顯增加，呈劑量依賴關系。藥物組合物組的臟器系數比模型組明顯降低，作用好于單獨用藥組(P < 0.05)，見表 I。
[0033]表1阿魏酸鈉、苦參素及其組合物對小鼠酒精性肝損傷的影響
[0034]`
【權利要求】
1.一種含有阿魏酸或其鈉鹽與苦參素組成的藥物組合物，其中阿魏酸或其鈉鹽與苦參素的重量比為1: 0.1~10。
2.根據權利要求1所述的組合物，阿魏酸或其鈉鹽與苦參素的重量比為1: 0.25~4。
3.權利要求1或2所述的組合物在制備治療肝損傷的藥物中的應用。
4.根據權利要求1或2所述的組合物，其以膠囊、注射劑、片劑、凝膠劑，膜劑，水劑，酊劑的形式存在。
5.以阿魏酸或其鈉鹽與苦參素為活性成分組成的藥物組合物，其中阿魏酸或其鈉鹽與苦參素的重量比為1: 0.1~10。
6.根據權利要求5所述的組合物，阿魏酸或其鈉鹽與苦參素的重量比為1: 0.25~4。
7.權利要求5或6所述的組合物在制備治療肝損傷的藥物中的應用。
8.根據權利要求5或6所述的組合物，其以膠囊、注射劑、片劑、凝膠劑，膜劑，水劑，酊劑的形式存在。
【文檔編號】A61K31/192GK103768058SQ201210428216
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月19日 優先權日:2012年10月19日
【發明者】劉志峰, 袁靜, 王偉, 裴曉坤, 徐萌欣, 馬維富, 王勇波, 徐明波 申請人:青島啟元生物技術有限公司