一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物，所述組合物含有有效量的3-[4-[[1-[[3-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-異噁唑-5-酮，和有效量的吡貝地爾，二者的摩爾比比例為1:3~3:1。所述藥物組合物，能有效治愈帕金森綜合癥。
【專利說明】一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]帕金森病，又名帕金森綜合癥，因為詹姆士.帕金森(James Parkinson)于1817年在英國發現此神經綜合癥。其他常見稱呼有震顫麻痹綜合癥、帕金森綜合癥，臺灣稱作帕金森氏癥，港澳稱作柏金遜癥。是一種慢性的中樞神經系統退化性失調，它會損害患者的動作技能、語言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測和大腦底部基底核(basalganglia)以及黑質(substantial nigra)腦細胞快速退化,無法制造足夠的神經引導物質多巴胺(Dopamine)和膽堿作用增強有關。腦內需要多巴胺來指揮肌肉的活動；缺乏足夠的多巴胺就產生各種活動障礙。
[coos] 對新近診斷的早期ro病人，如果癥狀輕微，沒有影響到功能，可以先不服藥，加強功能鍛煉。在可能的情況下，服用一些神經保護劑。雖然，目前沒有明確的神經保護藥物治療帕金森病，但氧化壓力的假說仍然是帕金森病病因的重要理論學說，所以可以讓患者服用抗氧化藥物如維生素E、輔酶Q10等。B型單胺氧化酶抑制劑雖然沒有能夠證實它有明確的延緩帕金森病的作用，但它在理論上存在神經保護的潛在益處，同時還有改善帕金森病的癥狀，延緩左旋多巴的應用，因此有人主張在確診帕金森病后可以使用該藥。
[0004]對癥狀已影響到運動功能的病人則應給予適當的藥物治療，年齡是我們首先要考慮的因素。對小于70歲的患者，可以首先考慮非DA能藥物:(1)金剛烷胺:該藥對多數的病人各種主要癥狀均有改善作用，對震顫的作用稍差。療效維持時間較短，約數月到I年以上。該藥適合輕型早期病人單一藥物治療。(2)抗膽堿制劑:常用的藥物為安坦，該藥對震顫效果較好，因而較適合以震顫為主的早期帕金森病患者。應用該藥要注意患者的年齡和認知功能。通常對60歲以上或有認知功能損害的病人應避免使用。但有時盡管患者年齡在60歲以上，其震顫癥狀明顯，且對其它藥物反應不佳，也可考慮應用。
[0005]如果經過上述處理，不能達到我們制定的預期目標，或患者的病情進展明顯影響功能，應考慮應用下列兩類藥物:(1)DA受體激動劑:盡管DA受體激動劑療效不及L-dopa，但由于該類藥物能夠推遲左旋多巴的應用和可能存在的神經保護作用，現多傾向用于早期病人的治療，尤其是對40歲以前發病的年輕患者。國內現有的DA受體激動劑有協良行、批貝地爾和溴隱停。協良行對帕金森病的各個癥狀都有較好療效，尤其是對夜間尿頻的癥狀有一定的改善作用。在最初應用的時候，要從0.025mg每日一次開始，以后每3到5天增加
0.025mg,直到取得預定目標。對國人來講，其劑量用到0.lmg-0.3mg，每日三次比較安全。吡貝地爾可激動D2/D3多巴胺受體，泰舒達是其緩釋劑，對震顫的效果較好，對僵直和運動遲緩也有一定的改善作用。可以用50mg，每日一次到兩次。缺點是消化道的副作用較重，少數患者不能耐受。溴隱停目前用于帕金森病的治療較少，國人常因其劑量還未達到有效劑量時，便因其副作用而被迫停藥。但個別患者對其也有良好的反應，可以試用。(2)左旋多巴制劑:該類藥物是療效最優且耐受良好的H)治療藥物，但由于左旋多巴會引起癥狀波動和運動障礙，所以一般來講希望推遲左旋多巴的應用，但在病人出現癥狀已影響到日常生活和工作時應考慮給予左旋多巴。左旋多巴應從很低的劑量開始，如美多巴1/4片，一日三次，爾后逐漸“滴定”至有效。在早期，每日復方左旋多巴的劑量一般在300~450mg之間即可。普通型的左旋多巴起效快速，并且比較便宜。控釋片療效持續時間長，因此對夜間的癥狀控制好。固定每天3次或者4次的給藥比脈沖式給藥好。從理論上講左旋多巴的控釋劑由于血漿藥物濃度較穩定，作用的時間較長，可以對紋狀體的多巴胺受體產生更為穩定的刺激作用，因而早期應用可以減少癥狀波動、運動障礙等副作用。但目前尚無充分證據表明左旋多巴治療初期控釋劑的效果優于標準劑，反而少數使用左旋多巴控釋劑的病人由于藥物蓄積、藥物利用度差等因素反而使血漿藥物濃度不能保持穩定，導致運動副作用或療效不如標準片。
[0006]但現有的治療藥物，均存在價格高昂，治療效果不盡如人意的缺陷。
【發明內容】
[0007]本發明的目的在于提供一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物。
[0008]所述組合物含有有效量的3-[4-[[1-[[3_(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-異噁唑-5-酮，和有效量的吡貝地爾，二者的摩爾比比例為1:3~3:1。
[0009]所述mol比優選2:1~1:2,進一步優選1:1。
[0010] 申請人:發現，相對于單獨使用3-[4-[[1-[[3_(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-異噁唑-5-酮，和單獨使用吡貝地爾，本發明的3-[4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-異噁唑-5-酮和吡貝地爾的聯合使用，有效提高了帕金森綜合癥的治療效果，大約提升了 18%，因此其產生了協同效應。
[0011]本發明所述的吡貝地爾是已知產品，其可以自市場購買得到。所述的吡貝地爾是一種多巴胺能激動劑,可刺激大腦黑質紋狀體突觸后的D2受體及中腦皮質，中腦邊緣葉通路的D2和D3受體，提供有效的多巴胺效應。在動物實驗中，吡貝地爾可刺激大腦代謝，同時刺激皮質電發生，增加氧消耗，提高大腦皮質組織P02，增加循環血量；在人體，吡貝地爾治療期間出現以“多巴胺能”類型刺激腦皮質電發生，對多巴胺所致的各種功能具有臨床作用。對于外周循環，本藥可增加股血管血流量，這一作用機制可能是由于抑制交感神經張力所致。
[0012]吡貝地爾口服后經胃腸迅速吸收，I小時達到血漿峰值濃度，隨后的血濃度下降呈雙相，半衰期為1.7-6.9小時。吡貝地爾的蛋白結合力較低，故本藥與其它藥物發生相互作用的可能性很少。吡貝地爾代謝廣泛，具有兩種主要代謝產物，一種為單羥基衍生物，另一種為雙羥基衍生物，主要自尿液清除，所吸收的吡貝地爾68%以代謝產物的形式自腎臟排泄，在24小時約為50%，48小時全部清除，有25%自膽汁排泄。本藥能夠逐漸釋放活性成分，治療作用可持續24小時以上。
[0013]所述3-[4-[[1-[[ 3_(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-異噁唑-5-酮同樣是已知產品，其可以自市場購買得到，本領域技術人員也可以合成得到。[0014]其典型但非限制性的合成方法包括:
[0015]將250mg (0.52mM) N_[2_碘-4-三氟甲基-苯基]_3_(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺、90mg (0.52mM)4-(2-丙炔基)-苯甲酸甲酯、9.08mg (0.01mM)雙-三苯基膦氯化鈀
(II)、4.93mg(0.03mM)碘化亞銅、2mL三乙胺和2mL 二甲基甲酰胺的混合物在微波設備中于120°C下加熱2X20min。將反應混合物在水中稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發。將獲得的殘余物通過硅膠色譜純化，先用環己烷/乙酸乙酯再逐步用環己烷/乙酸乙酯混合物(80/20 ;v/v)洗脫。將含有預期產物的小份合并，在減壓下濃縮至干，生成83mg白色固體狀的4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]苯甲酸甲酯(產率=38%)。
[0016]向680mg (1.32mM)獲得的酸在5mL蒸懼過的四氫呋喃中的溶液中加入235.26mg(1.45mM) 1, 1’ -羰基二咪唑，然后將混合物在室溫下攪拌4h。
[0017]向174.26mg (1.32mM)丙二酸乙酯在5.0mL四氫呋喃中的溶液中加入75.46mg(0.66mM)乙醇鎂，然后將懸浮液在室溫下攪拌4h。蒸除溶劑，再將獲得的白色固體分批加入至起始的混合物中。在室溫下繼續攪拌24h，向該混合物中加入IOOmL DCM，然后將有機相用50mLHCl/M洗滌三次。將有機層用MgS04干燥，再蒸除溶劑，獲得700mg無定形橙色固體狀的預期產物。
[0018]向IOOmg (0.17mM)上述獲得的酯在5.0mL甲醇中的溶液中依次加入28.20mg(0.85mM)羥胺和0.85mL (0.85mM) NaOH (IN)。將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物用5OmL冰和5mL HCl稀釋，再攪拌30min。將該混合物在WhatmanAutocup尼龍膜上過濾,用水洗漆并在真空下干燥。將固體通過硅膠色譜純化，使用(80/20 ；v/v)至(50/50 ；v/v)的環己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑。將含有預期產物的小份合并，在減壓下濃縮至干，獲得白色粉末狀的預期產物(產率=46%)。
[0019][1810]M.p.=70°C。
[0020]所述藥物組合物能夠有效提高了帕金森綜合癥的治療效果，大約提升了 18%。【具體實施方式】
[0021]為便于理解本發明，本發明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅用于幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
[0022]實施例1
[0023]將250mg (0.52mM) N_[2_碘-4-三氟甲基-苯基]_3_(1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺、90mg (0.52mM)4-(2-丙炔基)-苯甲酸甲酯、9.08mg (0.01mM)雙-三苯基膦氯化鈀
(II)、4.93mg(0.03mM)碘化亞銅、2mL三乙胺和2mL 二甲基甲酰胺的混合物在微波設備中于120°C下加熱2X20min。將反應混合物在水中稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發。將獲得的殘余物通過硅膠色譜純化，先用環己烷/乙酸乙酯再逐步用環己烷/乙酸乙酯混合物(80/20 ;v/v)洗脫。將含有預期產物的小份合并，在減壓下濃縮至干，生成83mg白色固體狀的4-[[1-[[3-(1，1_ 二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]苯甲酸甲酯(產率=38%)。
[0024]向680mg (1.32mM)獲得的酸在5mL蒸懼過的四氫呋喃中的溶液中加入235.26mg(1.45mM) I, I’ -羰基二咪唑，然后將混合物在室溫下攪拌4h。[0025]向174.26mg (1.32mM)丙二酸乙酯在5.0mL四氫呋喃中的溶液中加入75.46mg(0.66mM)乙醇鎂，然后將懸浮液在室溫下攪拌4h。蒸除溶劑，再將獲得的白色固體分批加入至起始的混合物中。在室溫下繼續攪拌24h，向該混合物中加入IOOmL DCM，然后將有機相用50mLHCl/M洗滌三次。將有機層用MgS04干燥，再蒸除溶劑，獲得700mg無定形橙色固體狀的預期產物。
[0026]向IOOmg (0.17mM)上述獲得的酯在5.0mL甲醇中的溶液中依次加入28.20mg(0.85mM)羥胺和0.85mL (0.85mM) NaOH (IN)。將混合物在室溫下攪拌3天。將混合物用50mL冰和5mL HCl稀釋，再攪拌30min。將該混合物在Whatman Autocup尼龍膜上過濾,用水洗漆并在真空下干燥。將固體通過硅膠色譜純化，使用(80/20 ；v/v)至(50/50 ；v/v)的環己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑。將含有預期產物的小份合并，在減壓下濃縮至干，獲得白色粉末狀的預期產物(產率=46%)。
[0027]其為3-[4-[[1-[[3_(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]_5_三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-異噁唑-5-酮。
[0028]將得到的3-[4-[[1-[[3-(1，1_二甲基乙基)苯基]磺酰基]_5_三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-異噁唑-5-酮與吡貝地爾按mol比1:1復配，得到混合物，然后按照常規的制劑方法做成片劑或粉劑。
[0029]給帕金森綜合癥患者服用上述制劑，經驗證，其能有效減緩帕金森綜合癥的發病程度。
[0030] 申請人:聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝配方和工藝流程，但本發明并不局限于上述詳細工藝配方和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝配方和工藝流程才能實施。所屬【技術領域】的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。·
【權利要求】
1.一種治療帕金森綜合癥的藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有有效量的3-[4-[[1-[[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基]甲基]-苯基]-4H-異 噁唑-5-酮，和有效量的吡貝地爾，二者的摩爾比比例為1:3~3:1。
【文檔編號】A61P25/16GK103784452SQ201210432291
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月31日 優先權日:2012年10月31日
【發明者】廖秀高 申請人:無錫蕾明視康科技有限公司