一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法，該制備方法是以3-苯基丙醛、6-氨基-2-苯并噁唑酮和硼氫化鈉等為原料，經過反應、水相堿化等工藝步驟來制備6-(N-甲基-N’-3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽的方法。其制備得到的化合物具有抑制環氧合酶作用及脂氧合酶作用的活性。這種活性已為一種細胞培養試驗所顯示，使用大鼠腹膜腔內細胞，這種細胞能測定上述化合物對花生四烯酸代謝的效應。
【專利說明】一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥物的制備方法，具體涉及一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002]雜環化合物是分子中含有雜環結構的有機化合物。構成環的原子除碳原子外，還至少含有一個雜原子。雜原子包括氧、硫、氮等。從理論上講，可以把雜環化合物看成是苯的衍生物，即苯環中的一個或幾個CH被雜原子取代而生成的化合物。雜環化合物可以與苯環并聯成稠環雜環化合物。
[0003]雜環化合物有一個聯到苯環的烷基氨基側鏈，該烷基氨基可以透一步被芳香基或帶有基團的雜環的芳香基所取代，這些新化合物是環氧合酶和脂氧合酶抑制劑，并可以用于治療或減輕包括人類在內的哺乳動物發生的變態反應或炎癥癥狀。
[0004]已知花生四烯酸是幾類內源性代謝物的前體，這些代謝物為包括前列環素在內的前列腺素、血栓素和白三烯。花生四烯酸代謝的第一步是通過磷脂酶作用，從膜磷脂中釋放出脂化的花生四烯酸和有關的未飽和的脂肪酸。游離脂肪酸然后或者通過環氧合酶代謝，產生前列腺素和血栓素，或者通過脂氧合酶產生氫過氧脂肪.酸，該類脂肪酸可以進一步轉變成白三烯。依據結構的不同，前列腺素顯示各種生理效應。例如，FGE和PGA抑制胃液分泌和降低動脈血壓。血栓素，特別是血栓素Aa是強的血管收縮劑和血小板聚集物。白三烯是慢反應過敏物質的生物學來源，這種物質是一種引起變態反應性支氣管哮喘的化學介質。
[0005]CN 1583752 A公開了一種苯并噁唑二胺的合成方法，它涉及有機化合物的合成工藝，對-苯撐-2，2' -二(5-氨基苯并噁唑)是這樣制備的:a.將磷酸和P2O5配成多聚磷酸溶液；b.向溶液中加入2，4-二氨基苯酚鹽酸鹽和對苯二甲酸；c.再加入SnCl2還原劑;d.經中和、抽濾干燥后得初產物；e.將初產物進行提取、干燥，最后得到亮黃色粉末。2，6- 二(對-氨基苯)苯并[1，2-d;5, 4-cT ] 二噁唑是這樣制備的；a.將磷酸和P2O5配成多聚磷酸溶液；b.向溶液中加入4，6-二氨基間苯二酚鹽酸鹽和對氨基苯甲酸；c.加入SnCl2還原劑；d.產物經中和、抽濾干燥得初產物；e.進行重結晶、干燥，得到黃色粉末。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于提供 一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法，所述方法包括如下步驟:
[0007]將3-苯基丙醛加到6-氨基-2-苯并噁唑酮和4A型分子篩的干燥苯的懸浮液中，然后在室溫下攪拌混合物1-4小時加入甲醇，在室溫下分批加入硼氫化鈉，過濾混合物，濃縮濾液并加入碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取有機相，分離出二氯甲烷相，用近飽和鹽水洗滌，干燥，減壓下除去溶劑，得到粗產品，然后從熱乙醇中結晶得到6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物；
[0008]在_20°C~_15°C下將硼氫化鈉,和6-(3-苯基丙基)氨基_2_苯并B,惡唑酮的懸浮液滴加到3M硫酸和40%甲醛水溶液的混合溶液中，添加完畢后，加入二氯甲烷，并加入碳酸氫鈉溶液使水相堿化，分出有機層并用近飽和鹽水洗滌，在減壓下蒸發干燥的溶液，得到的殘留物溶于乙醇中，加入氯化氫氣體飽和的醚溶液，所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重結晶，得到6-(N-甲基-N’ -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽。
[0009]本發明制備得到的化合物具有抑制環氧合酶作用及脂氧合酶作用的活性。這種活性已為一種細胞培養試驗所顯示，使用大鼠腹膜腔內細胞，這種細胞能測定上述化合物對花生四烯酸代謝的效應。
[0010]本發明制備得到的化合物對抑制二種酶的能力使得它們能用于控制由內源性代謝物誘導出的癥狀，這些內源性代謝物起因于哺乳動物體內的花生四烯酸。因此，化合物在防止和治療這些疾病上是有價值的，上述花生四烯酸代謝物的積累是引起這些病癥的因素，如變態反應性支氣管哮喘皮膚病、風濕性關節炎、骨關節炎和血栓形成等疾病。這樣，在治療和減輕人體的變態反應和炎癥病癥方面，這些化合物將有特殊的用途。
[0011]當本發明制備得到的化合物或其藥物學上可接受的鹽用作抗變態反應藥劑或消炎藥劑時，對人的處方可以單獨用這種化合物，或者最好和藥物上可接受的載體或稀釋劑結合使用，根據標準的制藥程序，制成藥物制劑。一種化合物能夠以多種常規給藥途徑使用，包括口服，注射和吸入。當口服給藥時，此化合物的每日劑量從大約0.1到20毫克/公斤體重，最好每日約0.1到1.0毫克/公斤，一次服用或分次服用。若希望是注射給藥，每日有效劑量將是0.1到1.0毫克/公斤體重。在有些情況下，使用的劑量超出這些范圍可能是必要的，因力根據各個病人的年齡、體重和對藥品反應不同以及癥狀嚴重程度，和所用化合物的藥效，劑量將作必要的改變。
【具體實施方式】
[0012]為便于理解本發明，本發明列舉實施例如下。本領域技術人員應該明了，所述實施例僅僅用于幫助理解本發明，不應視為對本發明的具體限制。
[0013]實施例1
[0014]將3-苯基丙醒IOml加到6_氨基_2_苯并噁唑酮11.5g和4A型分子篩18g的干燥苯200ml的懸浮液中，然后在室溫下攪拌混合物I小時加入甲醇200ml，在室溫下分批加入硼氫化鈉2.5g，過濾混合物，濃縮濾液并加入5%碳酸氫鈉，用二氯甲烷萃取有機，分離出二氯甲烷相，用近飽和鹽水洗滌，干燥，減壓下除去溶劑，得到粗產品，然后從熱乙醇中結晶得到Hg的6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物；
[0015]所述6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物熔點為129_130°C。
[0016]在_17°C下將硼氫化鈉272mg,和6_(3_苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮536mg的懸浮液滴加到3M硫酸(0.81ml)和40%甲醛水溶液(0.46毫升)的混合溶液中。添加完畢后，加入二氯甲烷(30ml)，并加入5%碳酸氫鈉溶液使水相堿化，分出有機層并用近飽和鹽水洗滌，在減壓下蒸發干燥的溶液，得到的殘留物479mg溶于IOml乙醇中，加入氯化氫氣體飽和的醚溶液30毫升，所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重結晶，得到337mg的6- (N-甲基-N’ -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽。
[0017] 申請人:聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝配方和工藝流程，但本發明并不局限于上述詳細工藝配方和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細工藝配方和工藝流程才能實施。所屬【技術領域】的技術人員應該明了，對本發明的任何改進，對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的保護范圍和公開范圍之內。·
【權利要求】
1.一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法，所述方法包括如下步驟: 將3-苯基丙醛加到6-氨基-2-苯并噁唑酮和4A型分子篩的干燥苯的懸浮液中，然后在室溫下攪拌混合物1-4小時加入甲醇，在室溫下分批加入硼氫化鈉，過濾混合物，濃縮濾液并加入碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取有機相，分離出二氯甲烷相，用近飽和鹽水洗滌，干燥，減壓下除去溶劑，得到粗產品，然后從熱乙醇中結晶得到6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物； 在-20°C~_15°C下將硼氫化鈉，和6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮的懸浮液滴加到3M硫酸和40%甲醛水溶液的混合溶液中，添加完畢后，加入二氯甲烷，并加入碳酸氫鈉溶液使水相堿化，分出有機層并用近飽和鹽水洗滌，在減壓下蒸發干燥的溶液，得到的殘留物溶于乙醇中，加入氯化氫氣體飽和的醚溶液，所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重結晶，得到6-(N-甲基-N’` -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽。
【文檔編號】A61P17/00GK103788005SQ201210432962
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月2日 優先權日:2012年11月2日
【發明者】廖秀高 申請人:無錫蕾明視康科技有限公司