生產2-苯基-1,3-苯并惡唑的方法
【專利說明】生產2-苯基-1，3-苯并惡性的方法
[0001] 本發明設及生產2-苯基-1，3-苯并惡挫的新方法。
[0002] 現有技術中公開了許多用于制備2-苯基-1，3-苯并惡挫的方法，例如在具有脫水 作用或者有利于脫水的催化劑或者助劑（例如，棚酸、對甲苯橫酸、憐酸、硫酸等）的存在 下，使鄰-徑基-苯胺與苯甲酸或苯甲酯氯反應。
[0003] 然而，運些方法要么導致低產率，要么難經濟有效的方式擴大規模，例如歸因 于大量含憐廢物和/或為了消除變色W及副產物的復雜純化步驟。因此，持續需要易于實 現且由于高產率、高純度和低變色而提供經濟優勢的制備2-苯基-1，3-苯并惡挫的方法。
[0004] 因此，本發明的目標是提供制備2-苯基-1，3-苯并惡挫的方法，其不僅可W容易 地實現（在大規模生產中也是如此），而且W高純度和高產率產生無色產物。 陽〇化]已發現：通過用于生產式（I)的2-苯基-1,3-苯并惡挫的方法實現了該目標，
[0006]
[0007]其中 陽00引R堪氨、C1-Ce-烷基、面素、0H或OR2;且
[0009] R2是Ci-Ce-烷基、烘丙基或締丙基
[0010] 所述方法包括W下步驟 W11]ω使2-氨基酪（Π)與式（III)的苯甲酯氯反應W形成式（IV)的酷胺[0012]
[0013] 隨后是
[0014] (ii)將酷胺（IV)環化成式（I)的2-苯基-1，3-苯并惡挫，其特征在于：在基于 式（III)的苯甲酯氯的至少0.75摩爾當量的碳酸氨鋼或碳酸氨鐘的存在下，在惰性有機溶 劑中進行步驟（i)。
[0015] 對于Ri可提到的合適的Ci-Qr烷基是直鏈或支鏈的Ci-Qr烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、1-甲基乙基、正下基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基 下基、2-甲基下基、3-甲基下基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基-戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基下 基、1，2-二甲基下基、1，3-二甲基下基、2, 2-二甲基下基、2, 3-二甲基下基、3, 3-二甲基下 基、1-乙基了基、2-乙基了基、1,1,2-二甲基丙基、1,2,2-二甲基丙基和1-乙基-1-甲基 丙基。
[0016] 合適的面素基團包含氣、氯和漠，優選地氯或氣，最優選地氣。
[0017] 在本發明的所有實施方式中，優選地，Ri表示直鏈的C1-C4-烷基、0R2或氣，其中r2 是烘丙基或締丙基。在本發明的所有實施方式中，最優選地，Ri表示氣。
[001引術語"惰性溶劑"指的是無論如何不與本發明方法的試劑反應或相互作用的任何 溶劑。運樣的溶劑是本領域技術人員眾所周知的，其包含例如控類溶劑（即，有機溶劑，其 分子僅由氨原子和碳原子組成）例如苯、甲苯、煤油、二甲苯、己燒、環己燒、甲基環己燒或 其它石油衍生物，或者直鏈或環狀的酸例如二乙基酸、甲基叔下基酸（MTBE)、二惡燒、四氨 巧喃或2-甲基-四氨巧喃。
[0019] 本發明的步驟（i)中特別合適的溶劑是芳族控或環狀酸例如特別是甲苯、二甲 苯、二惡燒、四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃及其混合物。在本發明的所有實施方式中，步驟 (i)中最優選的溶劑是2-甲基四氨巧喃。
[0020] 步驟ω中的溶劑的量并不關鍵，但優選地，其被選擇為使得式（ΙΠ)的苯甲酯氯 的量選自0. 001 - 2g/ml溶劑、優選地0. 01 -Ig/ml溶劑、最優選地0. 05 - 0. 5g/ml溶劑的 范圍內。
[0021] 基于式（III)的苯甲酯氯的量，碳酸氨鋼或碳酸氨鐘的量優選地選自0.75-1. 5摩 爾當量的范圍內。更優選地，碳酸氨鋼或碳酸氨鐘的量選自0. 75-1. 5摩爾當量的范圍內， 例如最優選地0. 9-1. 2摩爾當量的范圍內，例如1. 0-1. 2摩爾當量的范圍內。
[0022] 在本發明的所有實施方式中，碳酸氨鋼（NaHC〇3)的使用是特別優選的。
[0023] 氨基酪（II)與苯甲酯氯（III)的摩爾比優選地選自0.75-1. 25的范圍內，例如更 優選地0.9-1. 1的范圍內。最優選地，使用等摩爾量的氨基酪（II)和苯甲酯氯（III)。
[0024] 步驟ω中的可在寬范圍內變化，例如從-10°c至150°C。優選地，然而，步驟ω 中的溫度選自0°c-40°c的范圍內，更優選地5°C-30°c的范圍內，最優選地10°C-20°c的范 圍內。
[00巧]在根據本發明的一個特別優選的實施方式中，氨基酪（II)與苯甲酯氯（III)的摩 爾比選自0. 9-1. 1的范圍內，碳酸氨鋼的用量選自基于苯甲酯氯（III)的0. 9-1. 2摩爾當 量的范圍內且惰性溶劑選自二惡燒、甲苯、四氨巧喃或2-甲基四氨巧喃。甚至更優選地，惰 性溶劑是2-甲基四氨巧喃且反應在選自10°C-20°C的范圍內的溫度下進行，因為運導致特 別好的產率和純度。
[00%] 在本發明的所有實施方式中，優選地，在環化步驟之前分離式（IV)的酷胺。因此， 在一個優選的實施方式中，在用水澤滅反應混合物、相分離和任選地利用水和/或含水的 酸性溶液（例如，利用1NH2SO4)洗涂包含酷胺（IV)的有機相之后，蒸發步驟（i)的惰性溶 劑。或者，如果酷胺（IV)在所用的惰性溶劑中沉淀，則還可通過過濾來分離各酷胺（IV)。 [0027] 可根據本領域技術人員已知的標準方法，通過應用真空和/或熱來進行溶劑的蒸 發。優選地，通過施加真空和熱（例如，在選自50°C-150°C的范圍內、優選地60°C-120°C的范圍內、最優選地65°C-115°C的范圍內的溫度下）憑借蒸發來除去溶劑。在使用環狀酸 作為惰性溶劑的情況下，芳族控溶劑（例如，特別是甲苯）可被用作共沸物W完全蒸發環狀 酸。當使用甲苯時，環狀酸被完全除去的標志是：在常壓下，溫度穩定達到110°c。
[0028] 優選地，生成式（I)的2-苯基-1，3-苯并惡挫的環化步驟（ii)在與水形成共沸 物的溶劑中進行；例如最優選地，在甲苯或二甲苯中進行。
[0029] 環化在酸性催化劑的存在下發生。可使用的酸催化劑為，例如，肥1，H2SO4,歴〇3,憐 酸，橫酸，例如苯橫酸、對甲苯橫酸（p-TsOH)、甲基橫酸（MeSOH)或者運些酸的混合物，W及 含橫酸基團的離子交換劑，例如，LewatitsS100度ayer)。優選的根據本發明的酸性催化劑 是甲基橫酸和對甲苯橫酸，因為運些催化劑的使用導致最高產率，特別是在甲苯和二甲苯 中進行時。
[0030] 基于酷胺（IV)，酸性催化劑的量優選地選自0. 05-2摩爾當量的范圍內。優選地， 基于酷胺（IV)，酸性催化劑的量選自0. 1-0. 5摩爾當量的范圍內，最優選地0. 15-0. 35摩爾 當量的范圍內。
[0031] 優選地，環化步驟（ii)中的溶劑的量被選擇為使得酷胺（IV)的濃度在0.001 -2g/ml溶劑、優選地0. 01 -Ig/ml溶劑、最優選地0. 1 - 0. 5g/ml溶劑的范圍內。
[0032] 在環化的一個特別優選實施方式中，在0. 2-0. 3摩爾當量對甲苯橫酸的存在下， 甲苯中酷胺（IV)的濃度選自0. 2-0. 4g/ml的范圍內。
[0033] 另外特別有利的是，通過共沸蒸饋連續除去在環化期間形成的反應水W進一步提 高產率。
[0034] 如果環化在作為惰性溶劑的甲苯中進行，且酸催化劑選自基于酷胺（IV)的 0. 15-0. 35摩爾當量的對甲苯橫酸或甲基橫酸，則能夠獲得最好的結果。為了提高產率，另 外特別有利的是，通過共沸蒸饋除去在環化期間形成的反應水。
[0035] 環化步驟中的反應溫度優選地選自90°C-130°C的范圍內，更優選地100°C-120°C 的范圍內。
[0036] 在本發明的另一實施方式中，根據本發明的方法還可包括脫色步驟。因此，當環化 完成時，冷卻反應混合物并用水和/或含水的堿性溶液（例如化0H水溶液）洗涂，并在分開 水相之后分離式（I)的2-苯基-1，3-苯并惡挫。之后，將產生的式（I)的2-苯基-1，3-苯 并惡挫溶解在合適的溶劑中，所述溶劑優選地選自脂族控溶劑例如最優選地選自己燒、環 己燒或庚燒，并用合適的吸附劑處理。
[0037] 脫水步驟中使用的合適吸附劑通常是固體物質，由于其表面積大，它們能夠在其 界面選擇性地吸收來自液體混合物的雜質。優選的吸附劑選自由活性炭、侶氧化物、沸石和 硅膠組成的組。特別優選的吸附劑是活性炭和硅膠。
[003引對于侶氧化物，可使用堿性、中性或酸性的侶氧化物。有利地，使用"活性"侶氧化 物，其是例如經由熱處理后的氨氧化侶凝膠或者通過由[α]-氨氧化侶般燒獲得的。
[0039] 對于沸石，特別有興趣使用合成沸石作為吸附劑。關于運些沸石的組成和結構的 細節在CD民6mppQiemieLexlkon-Version1.Ο,關鍵詞：沸石（zeolites),Sl:uttga;rt/ NewYork:Ge