一種維生素c緩釋微丸及其制備方法

專利名稱：一種維生素c緩釋微丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及維生素C的緩釋制劑領域，尤其涉及一種維生素C緩釋微丸及其制備方法。
背景技術：
維生素C (Vitamin C，Ascorbic Acid)又叫L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素。我國30%的人維生素C攝入量不足，即4億人缺乏維生素C，需要通過補充或服用維生素C相關產品，才能維持正常的生理需要，保證身體健康。因此，維生素C及其相關制劑的開發研究更是十分迫切與必要的。根據科學研究結果，口服的維生素C通常在小腸上方(十二指腸和空腸上部)被吸收，而僅有少量被胃吸收，同時口中的粘膜也吸收少許。而其吸收過程是一個主動運輸的過程，吸收能力與載體的數量有關。故瞬時大劑量服用維生素C時，由于載體飽和，大部分維生素C被排出體外，只有小部分被吸收。因此，維生素C在人體的吸收率是與攝取量有關，當攝取量在30-180mg時，吸收率可達70%-90% ;然而當攝取量為1500mg·時，吸收率降到50% ;當攝取量達到6000mg時，吸收率則只有16%。依據維生素C的吸收特點，如臨床上需要大劑量服用維生素C時，則將進行每日3-4次的頻繁且大劑量的給藥。這就帶來了很多缺陷一方面患者依從性差，同時，還經常有漏服情況發生。另一方面，瞬時較大劑量的服用會導致大量維生素C無法被吸收，不但達不到治療效果，而且還造成很大浪費。因此，將維生素C制備成具有較長緩釋效果的制劑較現市售維生素C片及維生素C糖丸從療效和便利兩方面均具有較大優勢。目前，已有VC緩釋微丸及其制備方法相關專利兩篇。專利CN1533767A采用的方法為1、將維生素C及金屬螯合劑等輔料混合后，采用粉末層積的方式以20%蟲膠乙醇溶液為粘合劑將維生素C層積至空白丸芯上，制備維生素C載藥微丸。2、在上述微丸基礎上進行緩釋包衣制備維生素C緩釋微丸。其缺點在于(1)在處方中使用了金屬螯合劑，增加了處方的復雜性；(2)在制備維生素C微丸的過程中使用了 20%蟲膠乙醇，由于乙醇的易燃易爆，這就極大的提高了對生產環境的要求(3)由于使用了空白丸芯，所以單位體積下維生素C的載藥量較少，維生素C微丸中維生素C的含量及含量均勻度均難以控制。CN1582922A專利采用的方法為將維生素C、金屬螯合劑及抗氧劑溶解于水中，采用液相層積的方式將維生素C噴于空白丸芯上，制備維生素C載藥微丸。其缺點在于(I)在處方中含有抗氧劑及抗氧增效劑(金屬螯合劑)，此外還包括致孔劑和消泡劑，這無疑增加了處方的復雜性和生產成本；(2)在制備維生素C緩釋微丸時，將維生素C全部溶解于水中極大的降低了維生素C的穩定性，雖然在此溶液中加入了金屬螯合劑及抗氧劑，但是由于液相層積方式制備微丸所耗用時間過長，導致維生素C極易降解。(3)由于使用了空白丸芯，一方面使單位體積下維生素C的載藥量較少，不利于膠囊填充，另一方面導致維生素C微丸中維生素C的含量及含量均勻度均難以控制。因此，研制開發一種新的維生素C緩釋微丸及其制備方法一直是亟待解決的課題。

發明內容
本發明的目的在于提供一種維生素C緩釋微丸及其制備方法，該發明產品處方簡單、不使用金屬螯合劑或抗氧劑、單位體積載藥量大、穩定性好，可長期持續釋放，該發明制備方法操作時間短、成本低。本發明的目的是這樣實現的一種維生素C緩釋微丸，由維生素C素丸和緩釋包衣層構成，所述的維生素C素丸由母核和層積層構成，所述的維生素C素丸由維生素C和維生素C素丸輔料組成，或所述的維生素C素丸由維生素C組成，所述的緩釋包衣層由緩釋包衣材料和緩釋包衣層輔料組成，或所述的緩釋包衣層由緩釋包衣材料組成，所述的維生素C素丸輔料選自填充劑、粘合劑中的一種或兩種，所述的緩釋包衣層輔料選自增塑劑、抗粘劑中的一種或兩種；所述母核和層積層中維生素C的重量百分比含量相同；各成分在處方總量中的重量百分含量為維生素C50%-96%，填充劑0%-45%，粘合劑0%-2%，緩釋包衣材料3. 5%-15%，增塑劑0%-1. 5%，抗粘劑0%-7. 6% ;各成分在處方總量中的重量百分含量為維 生素C68. 8%-84. 6%,填充劑9. 4%-26. 7%,粘合劑O. 5%-1. 5%,緩釋包衣材料4. 0%-7. 2%,增塑齊U0%-0. 7%，抗粘劑0%-4. 5% ;所述的維生素C緩釋微丸的粒徑為10-30目；所述的填充劑選自微晶纖維素、糖粉、淀粉、糊精、乳糖中的一種或幾種；所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種；所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一種或幾種；所述的抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述的緩釋包衣材料選自乙基纖維素及其水分散體、各種丙烯酸樹脂類及其水分散體中的一種或幾種；所述的乙基纖維素的粘度為4cp、7cp、10cp或20cp,所述的乙基纖維素水分散體為水衣 或蘇麗絲 ，所述的各種丙烯酸樹脂類及其水分散體為尤特奇 ^屯300、尤特奇 RS30I)或尤特奇 RL30D;—種維生素C緩釋微丸的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟，( I)將處方量的粘合劑用水配制成粘合劑水溶液作為粘合液，或僅用水作為粘合液；(2)將處方量的維生素C和素丸輔料混合均勻作為素丸粉料，或僅用維生素C作為素丸粉料；(3)將部分所述的素丸粉料和粘合液混合，制備維生素C顆粒，干燥，使維生素C顆粒的水分小于6%，作為母核(I)；(4)以所述母核(I)為基礎，采用余量的素丸粉料和粘合液對母核(I)進行粉末層積，干燥，重復上述的粉末層積和干燥操作I至7次，最后一次干燥后的水分小于3%，其余每次干燥后的水分小于6%，從而得到由母核(I)和層積層(2)構成的維生素C素丸；(5)將處方量的緩釋包衣材料，或將處方量的緩釋包衣材料和緩釋包衣層輔料，用水或乙醇配制成包衣液；(6)將維生素C素丸用包衣液進行包衣，從而得到由維生素C素丸和緩釋包衣層
(3)構成的維生素C緩釋微丸；在步驟(2)中，所述的維生素C首先經過粉碎和過篩處理；在步驟(3)中，維生素C顆粒采用濕法制粒機進行制備，使維生素C顆粒的水分小于3% ;在步驟(4)中，重復上述的粉末層積和干燥操作I至4次，最后一次干燥后的水分小于2%，其余每次干燥后的水分小于3% ;在步驟(6)中，采用流化床底噴方式進行包衣；在步驟(3)中，使維生素C顆粒的水分小于2% ;在步驟(4)中，重復上述的粉末層積和干燥操作I至2次，最后一次干燥后的水分小于1%，其余每次干燥后的水分小于2%。 本發明的要點在于維生素C緩釋微丸及其制備方法，其原理是維生素C緩釋微丸處方中不使用金屬螯合劑、抗氧劑及致孔劑等，簡化了處方，降低了成本；通過采用載藥母核制備素丸，提高了維生素C微丸的維生素C載藥量，降低了輔料的用量，使得最終所制備的維生素C緩釋微丸粒徑適中，容易填充膠囊；通過使母核和層積層中維生素C的重量百分比含量相同，使得維生素C微丸中維生素C的含量更容易控制；通過控制維生素C微丸制備過程中的水分，不但避免了加入抗氧劑及金屬螯合劑等輔料，還有效地保證了維生素C微丸的穩定性良好，降低了生產成本，簡化了生產工藝，節省了生產時間；在制備維生素C素丸過程中，通過避免使用乙醇，從而降低了對生產環境的要求；采用粉末層積的制備方式，縮短了生產用時，降低了生產成本。一種維生素C緩釋微丸及其制備方法與現有技術相比，具有產品處方簡單、不使用金屬螯合劑或抗氧劑、單位體積載藥量大、穩定性好、可長期持續釋放，制備方法操作時間短、成本低等優點，將廣泛地應用于維生素C緩釋制劑領域中。


下面結合附圖及實施例對本發明進行詳細說明。圖I為本發明維生素C緩釋微丸的結構示意圖。
具體實施例方式以下實施例將有助于對本發明的了解，但這些實施例僅為了對本發明加以說明，本發明并不限于這些內容。一種維生素C緩釋微丸，由維生素C素丸和緩釋包衣層3構成，所述的維生素C素丸由母核I和層積層2構成，所述的維生素C素丸由維生素C和維生素C素丸輔料組成，或所述的維生素C素丸由維生素C組成，所述的緩釋包衣層3由緩釋包衣材料和緩釋包衣層輔料組成，或所述的緩釋包衣層3由緩釋包衣材料組成，所述的維生素C素丸輔料選自填充齊U、粘合劑中的一種或兩種，所述的緩釋包衣層輔料選自增塑劑、抗粘劑中的一種或兩種；所述母核I和層積層2中維生素C的重量百分比含量相同；各成分在處方總量中的重量百分含量為維生素C50%-96%，填充劑0%-45%，粘合劑0%-2%，緩釋包衣材料3. 5%_15%，增塑劑0%-1. 5%，抗粘劑0%-7. 6% ;各成分在處方總量中的重量百分含量為維生素C68. 8%_84· 6%，填充劑9. 4%-26. 7%,粘合劑O. 5%-1. 5%,緩釋包衣材料4. 0%-7. 2%,增塑劑0%-0. 7%,抗粘劑0%-4. 5%;所述的維生素C緩釋微丸的粒徑為10-30目；所述的填充劑選自微晶纖維素、糖粉、淀粉、糊精、乳糖中的一種或幾種；所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種；所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一種或幾種；所述的抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述的緩釋包衣材料選自乙基纖維素及其水分散體、各種丙烯酸樹脂類及其水分散體中的一種或幾種；所述的乙基纖維素的粘度為4cp、7cp、10cp或20cp,所述的乙基纖維素水分散體為水衣 或蘇麗絲 ，所述的各種丙烯酸樹脂類及其水分散體為尤特奇 NE30D、尤特奇 RS30D或尤特奇@1^300;—種維生素C緩釋微丸的制備方法，該方法包括以下步驟( I)將處方量的粘合劑用水配制成粘合劑水溶液作為粘合液，或僅用水作為粘合液；(2)將處方量的維生素C和素丸輔料混合均勻作為素丸粉料，或僅用維生素C作為素丸粉料；(3)將部分所述的素丸粉料和粘合液混合，制備維生素C顆粒，干燥，使維生素C顆粒的水分小于6%，作為母核(I)；(4)以所述母核(I)為基礎，采用余量的素丸粉料和粘合液對母核(I)進行粉末層積，干燥，重復上述的粉末層積和干燥操作I至7次，最后一次干燥后的水分小于3%，其余每次干燥后的水分小于6%，從而得到由母核(I)和層積層(2)構成的維生素C素丸；(5)將處方量的緩釋包衣材料，或將處方量的緩釋包衣材料和緩釋包衣層輔料，用水或乙醇配制成包衣液；(6)將維生素C素丸用包衣液進行包衣，從而得到由維生素C素丸和緩釋包衣層
(3)構成的維生素C緩釋微丸；在步驟(2)中，所述的維生素C首先經過粉碎和過篩處理；在步驟(3)中，維生素C顆粒采用濕法制粒機進行制備，使維生素C顆粒的水分小于3% ;在步驟(4)中，重復上述的粉末層積和干燥操作I至4次，最后一次干燥后的水分小于2%，其余每次干燥后的水分小于3% ;在步驟(6)中，采用流化床底噴方式進行包衣；在步驟(3)中，使維生素C顆粒的水分小于2% ;在步驟(4)中，重復上述的粉末層積和干燥操作I至2次，最后一次干燥后的水分小于1%，其余每次干燥后的水分小于2%。實施例一維生素C緩釋微丸處方維生素C素丸處方維生素CIOOOg羥丙基甲基纖維素 5g緩釋包衣層3處方蘇麗絲 (固體含量)42g制備工藝( I)將維生素C粉碎并過篩處理。(2)將處方量的羥丙基甲基纖維素用水配制成3%羥丙基甲基纖維素水溶液作為粘合液。(3)按處方量稱取維生素C，作為素丸粉料(4)取部分上述素丸粉料和粘合液，采用濕法制粒機制備維生素C濕顆粒，粒徑保證在40目左右，對其進行干燥，保證干燥后水分小于2. 0%，作為母核I。濕法制粒工藝參數攪拌速度45HZ，制粒速度45HZ，濕混時間1_3分鐘。(5)以上述母核I為基礎，用余量的素丸粉料和粘合液，進行粉末層積，控制素丸粒徑在30目左右后，取出干燥，保證水分小于3.0%。在上述素丸基礎上，繼續進行層積，控制素丸粒徑在24目左右，層積停止，再次干燥，保證水分小于2.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在24目-20目，取出素丸進行干燥，保證水分小于
2.0%，從而得到由母核I和層積層2構成的維生素C素丸。粉末層積工藝參數為轉盤轉數200rpm/min，噴液速度30HZ/min，噴槍壓力0. 2MPa，鼓風頻率20HZ。(6)取處方量的蘇麗絲 作為包衣液。其中，蘇麗絲 (Surelease )為上海卡樂康包衣技術有限公司生產的乙基纖維素水分散體。(7)采用流化床底噴方式用包衣液對維生素C素丸進行包衣，得到由維生素C素丸和緩釋包衣層3構成的維生素C緩釋微丸。制得的維生素C緩釋微丸的粒徑約為20目。包衣參數為鼓風頻率35HZ-40HZ，進風溫度45°C，出風溫度35°C，噴槍壓力lkg/cm3。(8)將上述維生素C緩釋微丸進行膠囊灌裝，得到維生素C緩釋微丸膠囊。實施例二
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維生素C緩釋微丸處方維生素C素丸處方維生素C800g微晶纖維素200g羥丙基甲基纖維素(IOcp) 16. 5g緩釋包衣層3處方乙基纖維素(IOcp)80g檸檬酸三乙酯Sg制備工藝( I)將維生素C粉碎并過篩處理。(2)將處方量的羥丙基甲基纖維素用水配制成3%羥丙基甲基纖維素水溶液作為粘合液。(3)按處方量稱取維生素C和微晶纖維素，混合均勻，作為素丸粉料。(4)取部分上述素丸粉料和粘合液，采用濕法制粒機制備維生素C濕顆粒，粒徑約60-40目左右，對其進行干燥，保證干燥后水分小于2.0%，作為母核I。濕法制粒工藝參數攪拌速度45HZ，制粒速度45HZ，濕混時間1_3分鐘。(5)以上述母核I為基礎，用余量的素丸粉料和粘合液，進行粉末層積，控制素丸粒徑在40目左右后，取出干燥，保證水分小于1.0%。在上述素丸基礎上，繼續進行層積。控制素丸粒徑在30目左右，停止層積，取出干燥，保證水分小于2.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在24目左右，取出素丸進行干燥，保證水分小于2. 0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在24目-20目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于2.0%。從而得到由母核I和層積層2構成的維生素C素丸。粉末層積工藝參數為轉盤轉數180rpm/min，噴液速度30HZ/min，噴槍壓力0. 2MPa，鼓風頻率20HZ。(6)取處方量的乙基纖維素用乙醇配制成5%溶液，加入處方量的檸檬酸三乙酯，攪拌均勻，作為包衣液。(7)采用流化床底噴方式用包衣液對維生素C素丸進行包衣，得到由維生素C素丸和緩釋包衣層3構成的維生素C緩釋微丸。制得的維生素C緩釋微丸的粒徑約為20目。包衣參數為鼓風頻率35HZ-40HZ，進風溫度45°C，出風溫度40°C，噴槍壓力lkg/cm3。(8)將上述維生素C緩釋微丸進行膠囊灌裝，得到維生素C緩釋微丸膠囊。實施例三維生素C緩釋微丸處方維生素C素丸處方 維生素C900g淀粉IOOg緩釋包衣層3處方水衣s (固體含量)60g朽1檬酸三乙酯6g制備工藝( I)將維生素C粉碎并過篩處理。(2)以水作為粘合液。(3)按處方量稱取維生素C和淀粉，混合均勻，作為素丸粉料。(4)取部分上述素丸粉料和粘合液，采用濕法制粒機制備維生素C濕顆粒，粒徑約為60目左右，對其進行干燥，保證干燥后水分小于I. 0%，作為母核I。濕法制粒工藝參數攪拌速度35HZ，制粒速度35HZ，濕混時間1_3分鐘。(5)以上述母核I為基礎，用余量的素丸粉料和粘合液，進行粉末層積，控制素丸粒徑在40目左右后，取出干燥，保證水分小于2. 0%。在上述素丸基礎上，繼續進行層積。控制素丸粒徑在30目左右，停止層積，再次干燥，保證水分小于1.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在24目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于1.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在20目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于1.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在16目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于1.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在10目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于I. 0%。從而得到由母核I和層積層2構成的維生素C素丸。粉末層積工藝參數為轉盤轉數250rpm/min,噴液速度30HZ/min,噴槍壓力0. 2MPa，鼓風頻率20HZ。(6)取處方量的水衣8與檸檬酸三乙酯混合，用水配制成15%溶液，繼續攪拌均勻，作為包衣液。其中，水衣 (AquacoaO為美國FMC公司生產的乙基纖維素水分散體。(7)采用流化床底噴方式對維生素C素丸進行包衣，得到由維生素C素丸和緩釋包衣層3構成的維生素C緩釋微丸。制得的維生素C緩釋微丸的粒徑約為10目。包衣參數為鼓風頻率35HZ 40HZ，進風溫度40°C，出風溫度30°C，噴槍壓力0. 8kg/cm3。在40°C下，老化24h。實施例四維生素C緩釋微丸處方維生素C素丸處方維生素C850g乳糖150g羥丙基纖維素25g
緩釋包衣層3處方
尤特奇# RS30D (固體含量) 125g尤特奇 RL30D (固體含量)25g滑石粉55g
檸檬酸三乙酯6g 制備工藝( I)將維生素C粉碎并過篩處理。(2)將處方量的羥丙基纖維素用水配制成2%羥丙基纖維素水溶液作為粘合液。(3)按處方量稱取維生素C和乳糖，混合均勻，作為素丸粉料。(4)取部分上述素丸粉料和粘合液，采用濕法制粒機制備維生素C濕顆粒60目，對其進行干燥，保證干燥后水分小于6. 0%，作為母核I。濕法制粒工藝參數攪拌速度45HZ，制粒速度45HZ，濕混時間1-3分鐘。(5)以上述母核I為基礎，用余量的素丸粉料和粘合液，進行粉末層積，控制素丸粒徑在40目左右后，取出干燥，保證水分小于6. 0%。在上述素丸基礎上，繼續進行層積。控制素丸粒徑在30目左右，停止層積，再次干燥，保證水分小于6.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在24目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于6. 0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在20目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于6. 0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在18目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于6. 0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在16目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于6. 0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在14目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于6. 0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在10目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于3. 0%。從而得到由母核I和層積層2構成的維生素C素丸。粉末層積工藝參數為轉盤轉數210rpm/min，噴液速度30HZ/min，噴槍壓力0. 2MPa，鼓風頻率20HZ。(6)將處方量滑石粉加入水中，用高剪切勻化機勻化后，與處方量的尤特奇
#RS30D和尤特奇’RL30D在緩慢攪拌中混勻，配制成固含量為15%的溶液，作為包衣液。其中，尤特奇# (EudragitO為德國羅姆(Rohm)公司生產的藥用丙烯酸樹脂。(7)采用流化床底噴方式用包衣液對維生素C素丸進行包衣，得到由維生素C素丸和緩釋包衣層3構成的維生素C緩釋微丸。制得的維生素C緩釋微丸的粒徑約為10目。包衣參數為鼓風頻率35HZ-40HZ，進風溫度35°C，出風溫度30°C，噴槍壓力lkg/cm3。在40°C下，老化24h。實施例五維生素C緩釋微丸處方維生素C素丸處方維生素CIOOOg羥丙基纖維素15g
緩釋包衣層3處方乙基纖維素(20cp)150g梓檬酸三乙酯17. 5g制備工藝(I)將維生素C粉碎并過篩處理。(2)將處方量的羥丙基纖維素用水配制成2%羥丙基纖維素水溶液作為粘合液。(3)按處方量稱取維生素C，作為素丸粉料。(4)取部分上述素丸粉料和粘合液，采用濕法制粒機制備維生素C濕顆粒(60 目-40目)，對其進行干燥，保證干燥后水分小于3. 0%，作為母核I。濕法制粒工藝參數攪拌速度35HZ，制粒速度35HZ，濕混時間1_3分鐘。(5)以上述母核I為基礎，用余量的素丸粉料和粘合液，進行粉末層積，控制素丸粒徑在30目左右后，取出干燥，保證水分小于3.0%。在上述素丸基礎上，繼續進行層積，控制素丸粒徑在24目左右，停止層積，再次干燥，保證水分小于3.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在20目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于3. 0%，從而得到由母核I和層積層2構成的維生素C素丸。粉末層積工藝參數為轉盤轉數250rpm/min，噴液速度30HZ/min，噴槍壓力0. 2MPa，鼓風頻率20HZ。(6)取處方量的乙基纖維素用乙醇配制成5%溶液，加入處方量的檸檬酸三乙酯，攪拌均勻，作為包衣液。(7)采用流化床底噴方式用包衣液對維生素C素丸進行包衣，得到由維生素C素丸和緩釋包衣層3構成的維生素C緩釋微丸。制得的維生素C緩釋微丸的粒徑約為20目。包衣參數為鼓風頻率35HZ 40HZ，進風溫度40°C，出風溫度35°C，噴槍壓力0. 8kg/cm3。實施例六維生素C緩釋微丸處方維生素C素丸處方維生素C132g糖粉70g緩釋包衣層3處方尤特奇# \丨.:3()丨K固體含量)40.5g滑石粉20g制備工藝(I)將維生素C粉碎并過篩處理。(2)以水作為粘合液。(3)按處方量稱取維生素C和糖粉，混合均勻，作為素丸粉料。(4)取部分上述素丸粉料和粘合液，采用濕法制粒機制備維生素C濕顆粒(60目-40目)。對其進行干燥，保證干燥后水分小于2. 0%，作為母核I。濕法制粒工藝參數攪拌速度40HZ，制粒速度40HZ，濕混時間1-3分鐘。(5)以上述母核I為基礎，用余量的素丸粉料和粘合液，進行粉末層積，控制素丸粒徑在40目左右后，取出干燥，保證水分小于2.0%。在上述素丸基礎上，繼續進行層積，控制素丸粒徑在30目左右，停止層積，再次干燥，保證水分小于2.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在24目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于2. 0%。以上述素丸為基礎，用粘合液層積素丸粉料，控制素丸粒徑在20目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于2.0%。以上述素丸為基礎，用粘合液，層積素丸粉料，控制素丸粒徑在16目后，取出素丸進行干燥，保證水分小于2. 0%。從而得到由母核I和層積層2構成的維生素C素丸。粉末層積工藝參數為轉盤轉數230rpm/min，噴液速度25HZ/min，噴槍壓力0. IMPa,鼓風頻率25HZ。(6)將處方量滑石粉加入水中，用高剪切勻化機勻化后，與處方量的尤特奇Φ \卜:3()丨)在緩慢攪拌中混勻，配制成固含量為15%的溶液，作為包衣液。
(7)采用流化床底噴方式用包衣液對維生素C素丸進行包衣，得到由維生素C素丸和緩釋包衣層3構成的維生素C緩釋微丸。制得的維生素C緩釋微丸的粒徑約為16目。包衣參數為鼓風頻率35ΗΖ-40ΗΖ，進風溫度28°C，出風溫度25°C，噴槍壓力lkg/cm3。包衣后在40°C下，老化24h。實施例七維生素C緩釋微丸處方維生素C素丸處方維生素C350g糖粉3 IOg緩釋包衣層3處方尤特奇、KS:K)I)(固體含量)24g檸檬酸三乙酯2.5g制備工藝(I)將維生素C粉碎并過篩處理。(2)以水作為粘合液。(3)按處方量稱取維生素C和糖粉，混合均勻，作為素丸粉料。(4)取部分上述素丸粉料和粘合液，采用濕法制粒機制備維生素C濕顆粒(60目-40目)。對其進行干燥，保證干燥后水分小于2. 0%，作為母核I。濕法制粒工藝參數攪拌速度40HZ，制粒速度40HZ，濕混時間1-5分鐘。(5)以上述母核I為基礎，用余量的素丸粉料和粘合液，進行粉末層積，控制素丸粒徑在40目左右后，取出干燥，保證水分小于1.0%。在上述素丸基礎上，繼續進行層積，控制素丸粒徑在30目左右，停止層積，再次干燥，保證水分小于1.0%。從而得到由母核I和層積層2構成的維生素C素丸。粉末層積工藝參數為轉盤轉數250rpm/min，噴液速度15HZ/min，噴槍壓力0. 2MPa，鼓風頻率25HZ。(6)將處方量滑石粉加入水中，用高剪切勻化機勻化后，與處方量的尤特奇
#NE30D在緩慢攪拌中混勻，配制成固含量為15%的溶液，作為包衣液。(7)采用流化床底噴方式用包衣液對維生素C素丸進行包衣，得到由維生素C素丸和緩釋包衣層3構成的維生素C緩釋微丸。制得的維生素C緩釋微丸的粒徑約為30目。包衣參數為鼓風頻率35HZ-40HZ，進風溫度28°C，出風溫度25°C，噴槍壓力lkg/cm3。包衣后在40°C下，老化24h。分別采用實施例一、實施例二和實施例三的處方和方法制備維生素C緩釋微丸，并對其進行質量考察，結果見表I。將本品采用市售包裝(高密度聚乙烯瓶+2g硅膠袋裝干燥劑)分別置于溫度為40°C ±2°C、相對濕度為75%±5%的條件下和溫度為30°C ±2°C、相對濕度為65%±5%的條件下,在培養箱中放置6個月，于1、2、3、6個月末取樣測定，并與O月樣品比較。加速實驗結果見表2和表3。表I維生素C緩釋微丸質量考察結果
權利要求
1.一種維生素C緩釋微丸，由維生素C素丸和緩釋包衣層構成，其特征在于所述的維生素C素丸由母核和層積層構成，所述的維生素C素丸由維生素C和維生素C素丸輔料組成，或所述的維生素C素丸由維生素C組成，所述的緩釋包衣層由緩釋包衣材料和緩釋包衣層輔料組成，或所述的緩釋包衣層由緩釋包衣材料組成，所述的維生素C素丸輔料選自填充劑、粘合劑中的一種或兩種，所述的緩釋包衣層輔料選自增塑劑、抗粘劑中的一種或兩種。
2.根據權利要求I所述的一種維生素C緩釋微丸，其特征在于所述母核和層積層中維生素C的重量百分比含量相同。
3.根據權利要求I所述的一種維生素C緩釋微丸，其特征在于各成分在處方總量中的重量百分含量為維生素C50%-96%，填充劑0%-45%，粘合劑0%-2%，緩釋包衣材料3. 5%-15%，增塑劑 0%-1. 5%，抗粘劑 0%-7. 6%。
4.根據權利要求I所述的一種維生素C緩釋微丸，其特征在于各成分在處方總量中的重量百分含量為維生素C68. 8%-84. 6%，填充劑9. 4%_26. 7%，粘合劑O. 5%-1. 5%，緩釋包衣材料4. 0%-7. 2%，增塑劑0%-0. 7%，抗粘劑0%-4. 5%。
5.根據權利要求I所述的一種維生素C緩釋微丸，其特征在于所述的維生素C緩釋微丸的粒徑為10-30目。
6.根據權利要求I所述的一種維生素C緩釋微丸，其特征在于所述的填充劑選自微晶纖維素、糖粉、淀粉、糊精、乳糖中的一種或幾種；所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素中的一種或幾種；所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、蓖麻油中的一種或幾種；所述的抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅、單硬脂酸甘油酯中的一種或幾種；所述的緩釋包衣材料選自乙基纖維素及其水分散體、各種丙烯酸樹脂類及其水分散體中的一種或幾種。
7.根據權利要求I或6所述的一種維生素C緩釋微丸，其特征在于所述的乙基纖維素的粘度為4cp、7cp、10cp或20cp,所述的乙基纖維素水分散體為水衣 或蘇麗絲 ，所述的各種丙烯酸樹脂類及其水分散體為尤特奇 NE30D、尤特奇 RS30D或尤特奇《 RL30D。
8.根據權利要求I所述的一種維生素C緩釋微丸的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟， (1)將處方量的粘合劑用水配制成粘合劑水溶液作為粘合液，或僅用水作為粘合液； (2)將處方量的維生素C和素丸輔料混合均勻作為素丸粉料，或僅用維生素C作為素丸粉料； (3)將部分所述的素丸粉料和粘合液混合，制備維生素C顆粒，干燥，使維生素C顆粒的水分小于6%,作為母核(I)； (4)以所述母核(I)為基礎，采用余量的素丸粉料和粘合液對母核(I)進行粉末層積，干燥，重復上述的粉末層積和干燥操作I至7次，最后一次干燥后的水分小于3%，其余每次干燥后的水分小于6%，從而得到由母核(I)和層積層(2)構成的維生素C素丸； (5)將處方量的緩釋包衣材料，或將處方量的緩釋包衣材料和緩釋包衣層輔料，用水或乙醇配制成包衣液； (6)將維生素C素丸用包衣液進行包衣，從而得到由維生素C素丸和緩釋包衣層(3)構成的維生素C緩釋微丸。
9.根據權利要求I或8所述的一種維生素C緩釋微丸的制備方法，其特征在于在步驟(2)中，所述的維生素C首先經過粉碎和過篩處理；在步驟(3)中，維生素C顆粒采用濕法制粒機進行制備，使維生素C顆粒的水分小于3% ;在步驟(4)中，重復上述的粉末層積和干燥操作I至4次,最后一次干燥后的水分小于2%,其余每次干燥后的水分小于3% ;在步驟(6)中，采用流化床底噴方式進行包衣。
10.根據權利要求I或8所述的一種維生素C緩釋微丸的制備方法，其特征在于在步驟(3)中，使維生素C顆粒的水分小于2%;在步驟(4)中，重復上述的粉末層積和干燥操作I至2次,最后一次干燥后的水分小于1%，其余每次干燥后的水分小于2%。
全文摘要
一種應用于維生素C緩釋制劑領域中維生素C緩釋微丸及其制備方法，由維生素C素丸和緩釋包衣層構成，所述的維生素C素丸由母核和層積層構成，所述的維生素C素丸由維生素C和維生素C素丸輔料組成，或所述的維生素C素丸由維生素C組成，所述的緩釋包衣層由緩釋包衣材料和緩釋包衣層輔料組成，或所述的緩釋包衣層由緩釋包衣材料組成，所述的維生素C素丸輔料選自填充劑、粘合劑中的一種或兩種，所述的緩釋包衣層輔料選自增塑劑、抗粘劑中的一種或兩種；所述母核和層積層中維生素C的重量百分比含量相同；所述的填充劑選自微晶纖維素、糖粉、淀粉、糊精、乳糖中的一種或幾種。該發明產品處方簡單、不使用金屬螯合劑或抗氧劑、單位體積載藥量大、穩定性好、可長期持續釋放，制備方法操作時間短、成本低。
文檔編號A61P3/02GK102908319SQ201210445708
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月9日 優先權日2012年11月9日
發明者王慧穎, 陳雅琴, 任乃剛, 李想, 崔廣泉, 鮑輝, 李芳 , 石秀芹, 李青, 郭鳳堯, 周聯波 申請人:東北制藥(沈陽)科技發展有限公司