骨盆底修補片的制作方法
【專利摘要】本發明提供一種骨盆底修補片，其包括纖維膜，所述纖維膜至少包括具有定向取向的第一纖維層和無取向的第二纖維層。該骨盆底修補片具有良好的生物相容性，良好的柔軟度和良好的組織順應性，利于組織長入以形成牢固的修復，進一步可以具有抗感染、止血的特性。該盆底修補片也能用于制作無張力懸吊帶，用以治療壓力性尿失禁。
【專利說明】骨盆底修補片
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種生物醫用【技術領域】的修補片，特別涉及一種用于骨盆底障礙性疾病的骨盆底修補片。
【背景技術】
[0002]女性盆底是由半封閉骨盆出口的多層肌肉、筋膜、韌帶等構成的復雜的盆底支持系統，受生育、疾病、衰老等因素的影響，骨盆底周圍的軟組織對盆腔器官的支持作用減弱，導致出現各種骨盆底障礙性疾病。骨盆底障礙性疾病是女性的常見病和多發病。女性骨盆底障礙性疾病(Pelvic Floor Dysfunction disease，PFD)，又稱骨盆底缺陷或骨盆底支持組織松弛，主要表現為盆腔臟器(如膀胱、子宮、直腸、陰道和小腸等)的脫垂、膨出(PelvicOrgan Prolapse, POP)和壓力性尿失禁(Stress Urinary Incontinence, SUI)。POP 和 SUI兩者緊密相關，對婦女的生活和健康造成嚴重的影響。目前，對于中度及以上脫垂者手術治療是首選。手術中應用骨盆底修補片治療骨盆底障礙性疾病，其效果得到廣大醫護人員及患者的認可。
[0003]目前采用骨盆底修補片進行手術治療時需要將補片放在筋膜層和陰道外壁之間以提供一定的力學支撐以治療臟器脫垂。其中筋膜是貫穿身體的一層致密結締組織，它包繞著肌肉、肌群、血管、神經等。筋膜又分為三層結構，分別為淺筋膜、深筋膜、內臟筋膜。筋膜內含緊密規則排列的膠原纖維，膠原纖維的方向是順著拉力方向，所以，筋膜具有很強的單向抗拉性能。陰道壁由粘膜、肌層及纖維組織膜構成，有很多橫紋皺襞。陰道壁富有靜脈叢，故局部受損傷易出血或形成血腫。所以，理想的盆底修復補片應該具有良好生物相容性，良好的組織順應性，良好的柔軟度，滿足筋膜層和陰道壁組織不同的結構和生長要求，迅速引導對應組織的長入，以恢復對盆底臟器的支撐。
[0004]目前骨盆底修復產品中`，以聚丙烯為主的編織材料制成的不可降解網片占據絕大部分市場，但這種補片逐漸暴露出較為嚴重的不良反應，如侵蝕、皺縮、出血、疼痛等問題。2005-2007年，報道出血1000例不良使用案例，從2008年到2010年，有過2874例不良報道，已經引起社會和FDA的重點關注。FDA正建議將該類產品從植入II類醫療器械升至監管最高級別的III類器械，并已要求相關廠家提供完整的臨床報告和市場跟蹤報告。2012年I月，FDA下令33家骨盆底修復補片制造商和7家壓力性尿失禁補片制造商進行產品的深入臨床研究。2012年6月，強生(Johnson&Johnson)公司發布公告,截止2013年第一季度，將會在全球范圍內暫停公司所有骨盆底修復產品。目前Johnson&Johnson, AmericanMedical Systems, C.R.Bard, Boston Scientific等公司面臨上百件相關問題引起的法律訴訟。
[0005]以上不良反應來自多方面，主要是由于材料本身、工藝和手術方式等引起。如聚丙烯等材料通過編織技術制備的網片質地較硬、表面粗糙、與植入部位順應性吻合度差。這種較硬、較粗糙的材料植入體內，手術部位具有較為明顯的異物感，而且在某些病人身上會出現材料移位導致對正常部位組織的擠壓甚至穿刺，出現嚴重的侵蝕。且與植入部位結構較低的吻合度，組織長入較差，基本處于組織對材料的包裹，與材料結合并不緊密，從長期看來存在安全隱患。在后期實驗中也證實，組織和網片結合性并不好，取出材料后，可以較容易地將組織和網片剝離，這也是聚丙烯網片容易出現移位導致侵蝕現象的一個原因。
[0006]無論是侵蝕還是皺縮，一旦出現這種問題在絕大部分情況下需要二次手術進行修復，或者將網片徹底移除。這將非常嚴重地影響患者的正常生活，給病人的心理、生理帶來巨大創傷，很多病人會在網片移除后仍然感到不適和疼痛，甚至無法正常坐立，或者影響夫妻生活。
[0007]為了解決上述產品的問題，現有技術(如CN101773689A)中提出使用靜電紡絲代替傳統的編織方法來制備外科生物修補片。靜電紡絲是一種制備聚合物超細纖維簡單而有效的加工方法，由于其制備出來的超細纖維可達到微納米級，納米仿生支架表面較光滑，在一定程度上能有效地模擬天然細胞外基質結構，給細胞的生長和攀爬提供了較好的微環境。目前這一特性使靜電紡絲方法制備的納米纖維膜材料特別適用于生物醫用領域，如生物膜、藥物輸送、組織工程等的支架材料等。
[0008]然而，常規電紡出來的纖維排列無序松散，導致電紡膜力學強度較差；與一些人體組織的有序結構相差很大，如肌纖維的排列等，表面細胞生長也無取向，無法滿足盆底筋膜組織順應性匹配要求。目前在臨床上只能用于力學強度要求較低的部位，如皮膚。為了提高力學性能，通常方法是使電紡膜稍厚一點(如大于0.5_)，但在長期動物實驗中可見內部毛細血管貫通性較差。
[0009]因此，通過編織或一般靜電紡絲技術得到的補片，其內部取向各向異性，無法在組織自我修復時給成纖維細胞的生長提供方向性。
【發明內容】
[0010]發明要解決的問題
[0011 ] 針對上述現有技術中的各種問題，本發明提供一種骨盆底修復材料，其具有良好的生物相容性、良好的組織順應`性和良好的柔軟度，利于細胞和組織的快速、定向長入以形成牢固的修復，且材質柔軟減少或避免術后異物感，進一步可具有抗感染、止血的特性。
[0012]用于解決問題的方案
[0013]本發明提供一種骨盆底修補片，其特征在于，所述骨盆底修補片包括纖維膜，所述纖維膜至少包括具有定向取向的第一纖維層和無取向的第二纖維層。所述纖維膜的第一纖維層和第二纖維層之間還可以具有中間層。所述的中間層優選為無取向纖維層。
[0014]本發明的骨盆底修補片，其中所述纖維膜的各層之間通過靜電紡絲、超聲融合或縫合的方式結合。
[0015]本發明的骨盆底修補片，其中所述纖維膜的各層之間優選通過靜電紡絲的方式緊密結合。例如，所述纖維膜為雙層膜時，通過電紡直接從第一纖維層過渡到第二纖維層，兩層結合緊密不分層。當所述纖維膜還具有中間層時，可以通過電紡直接從第一纖維層過渡到中間層，再到第二纖維層。
[0016]本發明的骨盆底修補片，其中所述纖維膜經過制孔處理、升溫處理和浸泡處理中的一種或多種的方式進行處理。
[0017]本發明的骨盆底修補片，其中所述制孔處理為沖壓制孔、激光制孔、局部壓熔制孔。
[0018]本發明的骨盆底修補片，其中所述骨盆底修補片包含與所述纖維膜結合的編織網或記憶金屬。
[0019]本發明的骨盆底修補片，其中所述纖維膜用金屬絲或聚合物纖維進行縫紉處理。
[0020]本發明的骨盆底修補片，其中所述纖維膜的第一纖維層是由直徑為IOnm~20μπι的纖維絲定向排列而形成的具有多孔狀三維結構的層；所述纖維膜的第二纖維層是由直徑為IOnm~20 μ m的纖維絲無序交織而形成的具有多孔狀三維結構的層；當所述纖維膜具有中間層時，所述中間層優選為由直徑為IOnm~20 μ m的纖維絲無序交織而形成的具有多孔狀三維結構的層。
[0021]本發明的骨盆底修補片，其中所述骨盆底修補片的厚度為0.25mm~0.8mm，貫穿孔的孔徑大小為0.4~2mm，拉伸強度為30~80N。
[0022]本發明的骨盆底修補片，其中制備所述纖維膜的纖維材料為可降解材料、不可降解材料或其組合。
[0023]本發明的骨盆底修補片，其中所述可降解材料選自由聚乳酸、聚己內酯、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、1，3-丙二醇聚合物、膠原蛋白、明膠、纖維蛋白、絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物、殼聚糖和改性殼聚糖組成的組中的一種或多種。
[0024]本發明的骨盆底修補片，其中所述不可降解材料選自聚氟類材料、聚烯烴、聚氨酯中的一種或多種。
[0025]本發明的骨盆底修補片，其中所述不可降解材料為聚偏二氟乙烯。
[0026]本發明的的骨盆底修`補片，其中所述骨盆底修補片中含有抗感染類藥物、止血類藥物和/或微納米顆粒。
[0027]本發明的骨盆底修補片，其中所述抗感染類藥物包括氨芐西林類、螺旋霉素類、磺胺類、喹諾酮類、和/或頭孢類抗生素。
[0028]本發明的骨盆底修補片，其中所述的止血類藥物包括6-氨基己酸、對羧基芐胺、止血環酸、三七、和/或云南白藥。
[0029]本發明的骨盆底修補片，其中所述微納米顆粒包括Si02、Ti02、Zn0、Ag、N1、季銨鹽、殼聚糖、海藻酸鈣、聚乙烯醇、和/或天然大分子的納米粒子。
[0030]本發明的無張力懸吊帶，其特征在于，所述無張力懸吊帶使用上述的骨盆底修補片制備。優選，其用于治療壓力性尿失禁。
[0031]發明的效果
[0032]本發明的骨盆底修補片具有良好的生物相容性，良好組織順應性，良好的柔軟度，利于組織快速和定向長入以形成牢固的修復，有效減少或避免對陰道外壁的損傷，并進一步具有抗感染、止血的特性。所述修補片還能用于制作無張力懸吊帶，用以治療壓力性尿失
ο
【專利附圖】
【附圖說明】
[0033]圖1 (A)為兔腹部皮下肌肉層植入實驗手術照
[0034]圖1 (B)為兔腹部皮下肌肉層植入3月后解剖照
[0035]圖2為兔腹部皮下肌肉層植入6月后解剖照[0036]圖3 (A)為陰道壁植入實驗手術照
[0037]圖3 (B)為陰道壁植入1月后解剖照
[0038]圖4 (A)為雙層纖維膜(實驗組)的陰道壁植入實驗樣品病理圖
[0039]圖4 (B)為單層纖維膜(對照組I)的陰道壁植入實驗樣品病理圖
[0040]圖4 (C)為聚丙烯網片(對照組2)的陰道壁植入實驗樣品病理圖
[0041]圖5為本發明的雙層纖維膜的結構示意圖
[0042]圖6為本發明的雙層纖維膜中無取向的第二纖維層含有藥物的結構示意圖
[0043]圖7為圖6中I部分的放大圖
[0044]圖8為本發明的雙層纖維膜的第一和第二纖維層中均含有藥物的結構示意圖
[0045]圖9為本發明的多層纖維膜的結構示意圖
[0046]圖10為本發明的多層纖維膜中無取向的第二纖維層和中間層中均含有藥物的的結構示意圖
[0047]圖11為圖10中II部分的放大圖
[0048]附圖標記說明
[0049]圖1和2中(1)、(2)、(3)分別是雙層纖維膜(實驗組)、單層纖維膜(對照組I)和聚丙烯網片(對照組2)。
[0050]圖3中白色箭頭所示為雙層纖維膜樣品。
[0051]圖5、6、8_10中的A為無取向的第二纖維層，B為具有定向取向的第一纖維層，圖9和10中的C為中間層。
[0052]圖7和11中的I指具有定向取向的第一纖維層，2指無取向的第二纖維層，3指藥物。圖11中的4指中間層，5指藥物。
【具體實施方式】
[0053]本發明提供一種骨盆底修補片，其特征在于，所述骨盆底修補片包括纖維膜，所述纖維膜至少包括具有定向取向的第一纖維層、無取向的第二纖維層，其符合人體組織特性，利于更好的修復。所述纖維膜可以進一步包括中間層。
[0054]本發明骨盆底修補片包含纖維膜，其可以為雙層膜或多層膜。其頂層為具有定向取向的第一纖維層，手術時接觸筋膜層；底層為無取向的第二纖維層，手術時接觸陰道外壁。頂層和底層之間還可以加上由纖維構成的中間層，優選其中包含藥物起到止血、抗感染的作用。第一纖維層具有規則纖維朝向，模擬筋膜內細胞外基質中的膠原纖維排列方向，可以引導細胞生長，為細胞及其新分泌的細胞外基質提供定向骨架，從結構上盡可能模仿機體自身的組織結構。可以實現較好的術后修復效果，減小復發率。第二纖維層為無取向纖維層，符合陰道壁外層纖維層的結構特征，利于陰道壁和產品的結合。中間層優選為無取向纖維層，可根據不同的臨床需要，如止血、抗感染、消炎等，加載不同藥物。根據不同的臨床需要，頂層和底層的第一纖維層和第二纖維層也可以加載藥物。
[0055]所述纖維層的纖維材料可以為不可降解材料、可降解材料、或其結合。所述不可降解材料主要包括聚氟類材料，如聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)等；聚烯烴，如聚乙烯、聚丙烯等；聚氨酯類材料，如聚氨基甲酸酯(PU)、聚碳酸酯聚氨酯(PCU)、熱塑性聚氨酯(TPU)、硅烷改性聚氨酯(SPU)等。所述可降解材料主要包括聚乳酸(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚羥基乙酸(PGA)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、1，3-丙二醇聚合物(PDO)等合成材料；膠原蛋白、明膠、纖維蛋白、絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物和天然高分子材料；殼聚糖、改性殼聚糖。其中，優選聚偏二氟乙烯材料制備的骨盆底修補片，其具有良好的組織相容性和耐久性，力學強度好。所述第一纖維層、第二纖維層和中間層中使用的纖維材料可以相同也可以不同。
[0056]本發明中所述的定向纖維層是指在該纖維層中的纖維具有單一的取向，所述的無取向纖維層是指該纖維層中的纖維不具有單一的取向，包括無規取向以及編織形成的取向等情況。本發明的第一纖維層、第二纖維層和中間層可以使用上述纖維材料，通過現有技術中已有的紡織方法制備，例如紡粘無紡技術和縫編無紡技術。優選第一纖維層通過靜電紡絲的方法制備得到具有單一纖維朝向的定向纖維層，第二纖維層和中間層優選通過靜電紡絲的方法制備得到無取向的纖維層。本發明的纖維膜的各層之間可以直接通過靜電紡絲結合在一起，也可在分別制得各層之后使用超聲融合或者縫合等方式結合。
[0057]本發明優選使用靜電紡絲的方法制備所述第一纖維層、第二纖維層和中間層。靜電紡絲能做成具有足夠力學強度的支架材料，接近或者達到現有市售聚丙烯編織網片，在修復中能提供可靠的物理支撐效果。更加主要的是，這種靜電紡絲支架非常柔軟，組織柔順性相當好。在體內的異物感很低，而且不會對周圍組織產生磨損現象。同時，組織和細胞能很快長入材料內部，后期實驗證實正常組織和材料緊密嵌合，結合強度非常高，無法將兩者完整分開。六個月的動物體內實驗表明，材料和附近組織已生長成為一個整體。本發明的第一纖維層的結構模擬細胞外基質結構，十分利于成纖維細胞和毛細血管的長入，對肌肉、筋膜的自我修復起到關鍵作用，可實現長時穩定的修復效果。以上兩者將保證本發明的修補片具有很好的生物相容性和組織相容性，避免出現編織網片的侵蝕現象，這是對傳統產品的根本性的變革。
[0058]為更加貼合人體自身組織結構，利于細胞貼附、生長和組織修復，在制備過程中可以采用多階段工藝制備出同時具兩種表面特性的纖維膜。這與手術時放置方式相匹配，可以達到良好效果。
[0059]所述補片中可含有抗感染類、止血類藥物或者微納米粒子。所述抗感染類藥物包含并不限于氨芐西林類，螺旋霉素類，磺胺類，喹諾酮類，頭孢類等抗生素。所述的止血類藥物包括但不限于6-氨基己酸、對羧基芐胺、止血環酸、三七、云南白藥。所述微納米顆粒包括Si02、Ti02、Zn0、Ag、N1、季銨鹽、殼聚糖、海藻酸鈣、聚乙烯醇、天然大分子的納米粒子。優選微納米顆粒為殼聚糖，可同時起到止血的作用。
[0060]本發明的骨盆底修補片，其中所述纖維膜可以進一步經過后處理改性，例如可以經過制孔處理、升溫處理和浸泡處理中的一種或多種的方式進行處理。如產品通過拉伸能改變材料的致密度和彈性性能。
[0061]所述制孔處理可以使用沖壓制孔、激光制孔、局部壓熔制孔等方法以形成貫穿纖維膜上下表面的貫穿孔。其中優選激光制孔，通過調節和優化參數，激光切割成孔后，孔洞周邊會被高溫瞬間熔融一部分，成為致密結構，孔洞周邊熔融部分的寬度為約0.02、.05mm。該熔融部分可以起到固定孔洞尺寸，維持產品整體力學性能的作用。在使用靜電紡絲制備纖維膜時，可通過采用金屬、絕緣交錯網格接收板，接收板帶具圖案化的靜電排斥紋路來制孔。[0062]長期的盆底修復系統研究表明，補片的孔徑對治療效果至關重要。而傳統電紡工藝制備的支架孔隙率高，但是孔徑很小；且一般的成孔方法會極大影響電紡支架的力學性能。本發明通過研究和比較不同的后處理工藝，并經過大量體外、體內生物學實驗，經過反復優化得出力學強度好、更加柔軟和治療效果較好的膜片材料，具備合適的孔徑大小和孔洞排列。如采用一定尺寸的孔洞交錯排列或者不同尺寸孔洞相結合的方式能更好地利于組織長入，在提高物質內外交換的同時，也利于組織、細胞生長時代謝產物的快速排除。同時，孔洞為組織生長提供更多空間，更利于毛細血管的穿透。
[0063]本發明的纖維膜的頂層是由直徑為IOnm~20 μ m的纖維絲定向排列而成的具有多孔狀的三維結構。所述纖維膜的底層是由直徑為IOnm~20 μ m的纖維絲無序交織而成的具有多孔狀的三維結構。所述纖維膜的厚度優選為0.25mm~0.8mm，貫穿孔的孔徑大小為0.4~2mm，纖維膜的拉伸強度為30~80N。更優選纖維膜的厚度為0.25~0.4mm。為保持力學強度，可以采用大孔和小孔相結合的方式制備:如按照4~8mm間距打上0.8~
2.0mm直徑的大孔；在大孔周圍間錯打上0.4~0.6_直徑的小孔。這樣可以保持修補片力學強度的同時增加孔洞數量，更利于組織快速貫通生長。
[0064]所述骨盆底修補片還可以包含與所述纖維膜結合的編織網或記憶金屬。所述纖維膜表面還可以用金屬絲或聚合物纖維進行縫紉處理。
[0065]本發明的一個具體實施方案中，使用靜電紡絲制備第一纖維層的操作條件為調節微量注射泵的速率為0.1~15.0毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為15~45kV，調節接收裝置的接收距離為15.0~30.0厘米，調節電紡針頭的移動速度I~20厘米/秒，接收輥轉速為2000~6000圈/分，從而制得第一纖維層。
[0066]本發明的一個具體實施方案中，使用靜電紡絲制備第二纖維層的操作條件為調節微量注射泵的速率為0.1~15.0毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為15~45kV，調節接收裝置的接收距離為15.0~30.0厘米，調節電紡針頭的移動速度I~20厘米/秒，接收板不動(接收輥轉速為50~1000圈/分)，從而`制得第二纖維層。
[0067]本發明的一個具體實施方案中，可以將高聚物和抗感染類藥物分別溶于不同溶劑中，各自形成均一、穩定的溶液。然后將上述均一的高分子溶液和藥物溶液分別裝入不同的靜電紡絲注射器中，電紡制得第二纖維層。然后，改變條件，在第二纖維層上形成第一纖維層，從而制得雙層纖維膜。在另一具體實施方案中，可以先制備第一纖維層，然后在其上形成第二纖維層。上述方案中也可以不在第一纖維層和第二纖維層中添加抗感染類藥物，而在中間層中添加抗感染類藥物。
[0068]本發明的另一個具體實施方案中，可以使用靜電紡絲分別制備第一纖維層和第二纖維層，然后使用超聲波熔融法，將第一纖維層和第二纖維層結合在一起，形成雙層纖維膜。
[0069]此外，在本發明的另一個具體實施方案中，將高聚物溶解在溶劑中制成均一溶液，然后，將聚丙烯或其他不降解或可降解材料制成的編織網片在上述高聚物溶液中浸潤后取出，干燥。接著，將上述網片卷在接收輥表面。將上述高聚物溶液裝入靜電紡絲注射器中，從而在所述編織網片上制得第一纖維層。在電紡結束后，將表面帶有電紡層的網片取下，從而得到本發明的雙層纖維膜。
[0070]如圖5所示，本發明的雙層纖維膜可以示例性地的包括具有定向取向的第一纖維層B和無取向的第二纖維層A。其中可以如圖6、7所示，無取向的第二纖維層A (2)含有藥物3，而具有定向取向的第一纖維層B (I)不含有藥物，或如圖8所示雙層纖維膜的雙層分別含有相同或不同的藥物。此外，如圖9所示，本發明的纖維膜可以為多層纖維膜，在具有定向取向的第一纖維層B和無取向的第二纖維層A之間還設置中間層C。如圖10、11所示，無取向的第二纖維層A (2)和中間層C (4)分別含有相同或不同的藥物3和5。
[0071]為了更好的說明本發明，下面以具體實施例的方式進行說明，但是本發明并不僅限于實施例的具體方式。本發明中，在沒有特別指出的情況下，所述的百分比均為質量百分比。
[0072]實施例
[0073]<纖維膜的制備>
[0074]實施例1 (雙層電紡膜的制備)
[0075]將聚偏二氟乙烯(PVDF)溶于二甲基乙酰胺(DMAc)溶劑中，形成聚偏二氟乙烯的濃度為20g/100mL的均一溶液。
[0076]然后將上述溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為3毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為22kV，調節接收裝置的接收距離為20厘米。接收裝置使用轉動輥，電紡針頭的移動速度10厘米/秒，接收輥轉速為4000圈/分，兩根針同時進行電紡8小時，從而制備定向取向的第一纖維層。接著，將轉速調低至80圈/分，同樣使用兩根針進行電紡8小時，從而制備無取向的第二纖維層。結束后將膜從接收輥上取下，在真空干燥箱中50°C保溫去除溶劑。
[0077]實施例2 (三層纖維膜的制備)`[0078]將聚乙醇酸、聚乳酸分別溶于六氟異丙醇(HFIP)得到溶液a，其中聚乙醇酸的濃度為8g/100mL,聚乳酸的濃度為10g/100mL。
[0079]將聚乙醇酸、聚乳酸、藥物三七溶于六氟異丙醇得到溶劑b，其中聚乙醇酸的濃度為6g/100mL，聚乳酸的濃度為8g/100mL，藥物三七的濃度為10g/100mL。
[0080]然后將上述溶液a裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為2毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為15kV，調節接收裝置的接收距離為20厘米。接收裝置使用轉動輥，電紡針頭的移動速度3厘米/秒，接收輥轉速為2000圈/分，兩根針同時進行電紡3小時，從而制備定向取向的第一纖維層。接著，將靜電紡絲注射器中的溶液換成上述溶液b，將轉速調低至80圈/分，同樣使用兩根針進行電紡5小時，從而電紡制備無取向的中間層。然后，將靜電紡絲注射器中的溶液換成上述溶液a，保持接收輥轉速80圈/分，使用兩根針進行電紡8小時，從而電紡制備無取向的第二纖維層。結束后將膜從接收輥上取下，在真空干燥箱中50°C保溫去除溶劑。
[0081]實施例3 (三層纖維膜的制備)
[0082]將高聚物聚碳酸酯聚氨酯(P⑶)溶于二甲基甲酰胺(DMF)得到溶液a，其中P⑶的濃度為 12g/100mL。
[0083]將P⑶、藥物氨芐西林溶于DMAc中得到溶液b，其中P⑶的濃度為12g/100mL，藥物氨節西林的濃度為15g/100mL。
[0084]然后將上述溶液a裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為12毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為42kV，調節接收裝置的接收距離為15厘米。接收裝置使用轉動輥，電紡針頭的移動速度26厘米/秒，接收輥轉速為4000圈/分，兩根針同時進行電紡2小時，從而制備定向取向的第一纖維層。接著，將靜電紡絲注射器中的溶液換成上述溶液b，將轉速調低至300圈/分，調節微量注射泵的速率為6毫升/小時，同樣使用兩根針進行電紡3小時，從而電紡制備無取向的中間層。然后，將靜電紡絲注射器中的溶液換成上述溶液a，保持接收輥轉速300圈/分，調節微量注射泵的速率為12毫升/小時，使用兩根針進行電紡4小時，從而電紡制備無取向的第二纖維層。結束后將膜從接收輥上取下，在真空干燥箱中50°C保溫去除溶劑。
[0085]實施例4 (兩層纖維膜的制備)
[0086]將聚己內酯(PCL)溶于六氟異丙醇得到溶液a，其中PCL的濃度為15g/100mL。
[0087]向上述溶液a中添加納米銀(直徑l(T20nm)得到懸浮液b，其中納米銀的濃度為10g/100mL。
[0088]然后將上述溶液a裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為6毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為25kV，調節接收裝置的接收距離為16厘米。接收裝置使用轉動輥，電紡針頭的移動速度10厘米/秒，接收輥轉速為3000圈/分，兩根針同時進行電紡5小時，從而制備定向取向的第一纖維層。然后，將靜電紡絲注射器中的溶液換成上述懸浮液b，將接收輥轉速降至200圈/分，使用兩根針進行電紡6小時，從而制備無取向的第二纖維層。結束后將膜從接收輥上取下，在真空干燥箱中50°C保溫去除溶劑。
[0089]實施例5 (超聲融合法制備三層纖維膜)
[0090]將熱塑性聚氨酯(TPU)溶于DMF得到TPU濃度為14g/100mL的溶液。然后將上述溶液裝入靜電紡絲注射器中，
[0091]調節微量注射泵的速率為4毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為20kV，調節接收裝置的接收距離為15厘米。接收裝置使用轉動輥，電紡針頭的移動速度10厘米/秒，接收輥轉速為3000圈/分，兩根針同時進行電紡6小時，從而制備定向取向的第一纖維層。
[0092]將熱塑性聚氨酯(TPU)溶于DMF得到TPU濃度為14g/100mL的溶液。然后將上述溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為3毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為25kV，調節接收裝置的接收距離為16厘米。接收裝置使用轉動輥，電紡針頭的移動速度10厘米/秒，接收輥轉速為300圈/分，兩根針同時進行電紡8小時，從而制備無取向的第二纖維層。
[0093]將聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)和殼聚糖溶于HFIP中，其中PLGA的濃度為12g/100mL，殼聚糖的濃度為10g/100mL。然后將上述溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為2毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為30kV，調節接收裝置的接收距離為18厘米。接收裝置使用轉動輥，電紡針頭的移動速度15厘米/秒，接收輥轉速為200圈/分，兩根針同時進行電紡4小時，從而制得無取向的中間層。
[0094]將上述將第一纖維層、中間層和第二纖維層按順序疊置在一起，然后使用20000Hz頻率超聲(福坦機械設備有限公司，型號JT-200-S)，每隔10厘米的距離通過點超聲融合的方式將上述各層連接在一起。
[0095]實施例6 (編織網與電紡結合)
[0096]將聚乳酸(PLA)溶于HFIP得到濃度為20g/100mL的溶液。將聚四氟乙烯編織網片在上述高聚物溶液中浸潤后取出、干燥。接著，將上述網片卷在接收輥表面。對網片表面噴灑溶劑，使其微微濕潤后開始電紡。
[0097]將聚乳酸(PLA)的濃度為12g/100mL的六氟異丙醇溶液裝入靜電紡絲注射器中，調節微量注射泵的速率為10毫升/小時，調節高壓發生器的電壓為26kV，調節接收裝置的接收距離為20厘米。接收裝置使用轉動輥，電紡針頭的移動速度10厘米/秒，接收輥轉速為2000圈/分，兩根針同時進行電紡4小時，從而在作為第二纖維層的網片上制備定向取向的第一纖維層。結束后，將復合膜片在真空干燥箱中50°C保溫去除溶劑。
[0098]實施例7 (記憶金屬)
[0099]將實施例3制備的膜片剪裁成產品形狀，沿外圍一圈用手術縫線縫合上直徑
0.1mm的鎳鈦合金線。在-1(T0°C低溫下可將產品進行折疊(如對折)。放置在37°C環境下產品可自動恢復形狀。
[0100]實施例8 (激光制孔)
[0101](大小孔結合)
[0102]將實施例5制得的三層纖維膜，進行激光制孔，激光功率為50W，切割速度lOcm/s。按照圓心距離計算，每隔8mm用激光打上直徑為2mm的大孔，每個大孔之間均勻打上4個直徑為0.5mm的小孔。
[0103](交錯孔)
[0104]將實施例5制得的三層纖維膜，按照圓心距離計算，水平每隔5mm用激光打上直徑為1.2mm的孔洞，行與行之間相距0.5cm，且兩行之間的孔交錯排列，水平位移2.5mm距離。其中，激光功率為40W，切割速度為8cm/s。
[0105]〈制備無張力懸吊帶〉
[0106]將上述實施例1-8的纖維膜剪裁成40cmX 1.5cm長條，滅菌后可以用于治療壓力性尿失禁。
[0107]〈藥物釋放體外實驗〉
[0108]將實施例2制得的纖維膜剪裁成2cmX 2cm方片，共計20片，分成4組，用環氧乙烷滅菌。將每片浸泡在IOmL無菌磷酸緩沖液中(pH=7.4)，放置在37°C細胞培養箱中，分別于I周、2周、4周、8周檢測，采用高效液相色譜法測量溶液中藥物濃度。實驗結果(見表1)表明藥物從I周后開始緩慢釋放，到8周釋放出膜片中35%土4%的藥物。
[0109]表1藥物釋放數據表
[0110]
【權利要求】
1.一種骨盆底修補片，其特征在于，所述骨盆底修補片包括纖維膜，所述纖維膜至少包括具有定向取向的第一纖維層和無取向的第二纖維層。
2.根據權利要求1所述的骨盆底修補片，其中所述纖維膜的第一纖維層和第二纖維層之間還具有中間層。
3.根據權利要求1或2所述的骨盆底修補片，其中所述纖維膜的各層之間通過靜電紡絲、超聲融合或縫合的方式結合。
4.根據權利要求1或2所述的骨盆底修補片，其中所述纖維膜的各層之間通過靜電紡絲的方式緊密結合。
5.根據權利要求2所述的骨盆底修補片，其中所述的中間層為無取向纖維層。
6.根據權利要求1或2所述的骨盆底修補片，其中所述纖維膜經過制孔處理、升溫處理和浸泡處理中的一種或多種的方式進行處理。
7.根據權利要求6所述的骨盆底修補片，其中所述制孔處理為沖壓制孔、激光制孔、局部壓熔制孔。
8.根據權利要求1-7任一項所述的骨盆底修補片，其中所述骨盆底修補片進一步包括與所述纖維膜結合的編織網或記憶金屬。
9.根據權利要求1-7任一項所述的骨盆底修補片，其中所述纖維膜用金屬絲或聚合物纖維進行縫紉處理。
10.根據權利要求1-7任一項所述的骨盆底修補片，其中所述纖維膜的第一纖維層是由直徑為10nm~20μπι的纖維絲定向排列而形成的具有多孔狀三維結構的層；所述纖維膜的第二纖維層是由直徑為10nm~20 μ m的纖維絲無序交織而形成的具有多孔狀三維結構的層。
11.根據權利要求2所述的骨盆底修補片，其中所述的中間層是由直徑為10nm~20 μ m的纖維絲無序交織而形成的具有多孔狀三維結構的層。
12.根據權利要求1-7任一項所述的骨盆底修補片，其中所述骨盆底修補片的厚度為0.25mm~0.8mm,貫穿孔的孔徑大小為0.4~2mm,拉伸強度為30~80N。
13.根據權利要求1-7任一項所述的骨盆底修補片，其中制備所述纖維膜的纖維材料為可降解材料、不可降解材料或其組合。
14.根據權利要求13所述的骨盆底修補片，其中所述可降解材料選自由聚乳酸、聚己內酯、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、1，3-丙二醇聚合物、膠原蛋白、明膠、纖維蛋白、絲蛋白、彈力蛋白擬態的肽聚合物、殼聚糖和改性殼聚糖組成的組中的一種或多種。
15.根據權利要求13所述的骨盆底修補片，其中所述不可降解材料選自聚氟類材料、聚烯烴、聚氨酯中的一種或多種。
16.根據權利要求13所述的骨盆底修補片，其中所述不可降解材料為聚偏二氟乙烯。
17.根據權利要求1-7任一項所述的骨盆底修補片，其中所述骨盆底修補片中含有抗感染類藥物、止血類藥物和/或微納米顆粒。
18.根據權利要求17所述的骨盆底修補片，其中所述抗感染類藥物包括氨芐西林類、螺旋霉素類、磺胺類、喹諾酮類、和/或頭孢類抗生素。
19.根據權利要求17所述的骨盆底修補片，其中所述止血類藥物包括6-氨基己酸、對羧基芐胺、止血環酸、三七、和/或云南白藥。
20.根據權利要求17所述的骨盆底修補片，其中所述微納米顆粒包括Si02、Ti02、Zn0、Ag、N1、季銨鹽、殼聚糖、海藻酸鈣、聚乙烯醇、和/或天然大分子的納米粒子。
21.一種無張力懸吊帶，其特征在于，所述無張力懸吊帶使用權利要求1-20所述的骨盆底修補片制備。
22.根據權利要求21所 述的無張力懸吊帶，其用以治療壓力性尿失禁。
【文檔編號】A61L27/40GK103800942SQ201210457576
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月14日 優先權日:2012年11月14日
【發明者】賴奎霖, 徐弢, 袁玉宇 申請人:深圳邁普再生醫學科技有限公司