含有鹽酸班布特羅和羅氟司特復方制劑及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種鹽酸班布特羅和羅氟司特復方制劑，包括鹽酸班布特羅快釋層和羅氟司特緩釋層復方雙層片劑和復方糖漿劑，其主藥為鹽酸班布特羅和羅氟司特，輔料包括玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素k4M、羥丙基甲基纖維素k15M、交聯聚乙烯吡咯烷酮、明膠、滑石粉、蒸餾水、硬脂酸鎂、液態葡萄糖、蔗糖、維生素C、焦亞硫酸鈉、依地酸二鈉、橙汁調味劑、食用調色劑、純化水。本發明對拌有慢性支氣管炎的嚴重慢性阻塞性肺病(COPD)疾患有良好的協同治療作用，并對簡化治療可提高患者的依從性。
【專利說明】含有鹽酸班布特羅和羅氟司特復方制劑及其制備方法
【技術領域】:
[0001]本發明涉及一種治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的口服藥物復方制劑及其制備方法，特別是涉及兩種主藥配方的復方制劑及其制備方法。
【背景技術】[0002]鹽酸班布特羅是一種長效β 2受體激動劑。該藥為瑞士 Astra公司于1989年研制開發的新一代支氣管擴張藥，用于治療支氣管哮喘，是治療哮喘、肺氣腫和支氣管炎的主要藥物之一。班布特羅是特布他林的雙氨基甲酸酯前體藥物，親酯性強，口服后可優先分布于肺組織，減少首劑效應，在肺組織中能緩慢水解產生特布他林，從而在血液中產生平穩持續的特布他林濃度，作用可達24小時，每晚服一次，使用方便，是目前作用時間最長的β 2受體激動劑。本品不良反應較輕，震顫程度和頻率都低于特布他林，對常易于在夜間或早晨發作或加重的哮喘病人有很大的醫療價值。
[0003]羅氟司特最先由德國安達公司研制，目前轉讓給瑞士奈科明公司開發的新一代治療伴有慢性支氣管炎的嚴重慢性阻塞性肺疾病(COPD)病癥藥物，作為首個磷酸二酯酶IV抑制劑。該藥在動物和人體研究中，顯示良好的試驗效果和臨床療效，具有嚴重COPD病人可接受的副作用。由于該藥不同于其他治療伴有慢性支氣管炎的嚴重CCffD病癥藥物，適用于治療有嚴重COPD伴有慢性支氣管炎和加重史的患者中以減輕COPD加重的風險，該藥不是一種支氣管擴張劑，而且不適用于為緩解急性支氣管擴張。COPD是一種會隨時間推移而逐漸加重的嚴重疾病。對于與慢性支氣管炎相關的COPD且有惡化史的患者而言，出現可供選擇的能夠降低疾病發作或惡化頻率的新治療方法具有十分重要的意義。歐洲于2010年7月6日批準該藥用于治療伴有慢性支氣管炎的嚴重COPD病癥。美國FDA于2011年2月28日批準該藥用于治療CCffD的惡化。羅氟司特正是這一新治療方法的首個上市藥品，具有相當可觀的市場前景。
[0004]磷酸二酯酶IV(PDEIV)是炎癥和免疫細胞中一種主要的cAMP代謝酶，選擇性磷酸二酯酶IV(PDEIV)抑制劑能增加細胞內CAMP的水平，可以減少肥大細胞、嗜酸粒細胞、中性粒細胞、單核細胞及淋巴細胞釋放炎癥介質，從而達到減輕氣道炎癥，抑制免疫和炎癥細胞活性的作用，其被認為是作用于細胞內靶點的新的抗炎藥物。β2受體激動劑是通過舒張氣道平滑肌起到支氣管擴張作用，在COPD的治療中占主導地位，長效β 2受體激動劑能持久改善COPD患者的肺功能和喘息癥狀，安全性和耐受性好。羅氟司特與長效β 2受體激動劑聯合用藥，可降低中至重度CCffD患者急性發作的頻率。由于鹽酸班布特羅和羅氟司特具有不同的作用機理，可產生治療COPD的協同作用。聯合用藥療效超過單藥所能達到的效果，安全性也在可接受的范圍內。對伴有慢性支氣管炎的嚴重慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者簡化治療可提高患者的依從性。
【發明內容】
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[0005]本發明的目的旨在根據鹽酸班布特羅和羅氟司特具有不同的作用機理特點，可產生治療COPD的協同作用。提供二種藥物的復方制劑及其制備方法。
[0006]本發明的技術方案如下:
[0007]鹽酸班布特羅和羅氟司特二種藥物的復方制劑，包括主藥和輔料，其特征在于按下述重量百分比配制而成:主藥:0.0512~5.25%，輔料:94.75~99.9488%。本發明所述的主藥為鹽酸班布特羅，其化學名為1-[二-(3'，5' -N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-特丁氨基乙醇鹽酸鹽，分子式=C18H29N3O5HCl,分子量:403.9，
[0008]結構式如下:
[0009]
【權利要求】
1.一種含有鹽酸班布特羅和羅氟司特復方制劑，鹽酸班布特羅化學名為1-[雙-(3'，5' -N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-特丁氨基乙醇鹽酸鹽和羅氟司特化學名為3-(環丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酰胺。
2.根據權利要求1所描述的一種含有鹽酸班布特羅和羅氟司特復方制劑，兩主藥重量百分比為鹽酸班布特羅95.24~97.66% -羅氟司特2.34~4.76%。
3.根據權利要求1所描述的一種含有鹽酸班布特羅和羅氟司特復方制劑，包括片劑、糖漿劑。
4.根據權利要求3所述的一種鹽酸班布特羅快釋層和羅氟司特緩釋層復方雙層片劑，包括主藥和輔料，其特征在于按下述重量百分比配制而成:主藥:2.63~5.25%，輔料:94.75 ~97.37% ； 其中主藥為鹽酸班布特羅和羅氟司特；輔料包括玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素k4M、羥丙基甲基纖維素kl5M、交聯聚乙烯吡咯烷酮、明膠、滑石粉、蒸餾水、硬脂酸鎂。
5.根據權利要求4所述的鹽酸班布特羅快釋層和羅氟司特緩釋層復方雙層片劑，其特征在于:所述的輔料按下述重量百分比配制而成: 快釋片劑輔料配方:
6.根據權利要求4所述的鹽酸班布特羅快釋層和羅氟司特緩釋層復方雙層片劑制備方法，包括原料粉碎、稱量、混合、干燥后直接雙層壓片工序，其特征在于:包括以下具體工藝步驟如下: 步驟1:將鹽酸班布特羅、羅氟司特以及各種輔料分別粉碎，然后過50~100目篩，分別保存備用； 步驟2:按主藥處方量稱取鹽酸班布特羅和羅氟司特，按輔料配方分別稱取各種輔料，并將其充分混合均勻，干燥備用； 步驟3:將上述混合均勻干燥備用組分分別送入雙層壓片機，進行雙層壓片。
7.根據權利要求3所述的一種鹽酸班布特羅和羅氟司特復方糖漿劑，包括主藥和輔料，其特征在于按下述重量百分比配制而成:主藥=0.0512~0.105%，輔料99.895~99.9488%;其中主藥為鹽酸班布特羅和羅氟司特；輔料包括液態葡萄糖、蔗糖、維生素C、焦亞硫酸鈉、依地酸二鈉、橙汁調味劑、食用調色劑、純化水。
8.根據權利要求7所描述的鹽酸班布特羅和羅氟司特復方糖漿劑，其特征在于:所述的輔料按下述重量百分比配制而成:
9.根據權利要求7所述的鹽酸班布特羅和羅氟司特復方糖漿劑制備方法，包括原料粉碎、稱量、混合、攪勻、過濾、滅菌工序，其特征在于:包括以下具體工藝步驟: 步驟1:將鹽酸班布特羅、羅氟司特以及各種輔料分別粉碎，然后過50~100目篩，分別保存備用； 步驟2:按主藥處方量稱取鹽酸班布特羅和羅氟司特，按輔料配方稱取甜味添加劑、抗氧化劑、防腐劑、絡合劑、食用調味劑和食用調色劑，加入純化水充分攪拌均勻； 步驟3:將上述均勻混合的糖漿液，過濾，除菌，進行分裝。
【文檔編號】A61K9/20GK103830236SQ201210473618
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月21日 優先權日:2012年11月21日
【發明者】郭凌云, 劉群奇, 張長利, 焦佩玉 申請人:岳陽新華達制藥有限公司