專利名稱：磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統及其制備方法
技術領域：
本發明涉及無機非金屬材料和醫用材料技術領域，具體為一種磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的制備。
背景技術：
生物玻璃作為骨修復與支架材料的一種，已被成功應用于多種臨床手術后的組織修復材料，其中最重要的原因是它的化學組成與人體骨骼非常相似，具有優越的生物相容性和自降解性能，在植入人體后能與骨形成緊密的結合，迅速有效地促進骨修復，從而具有很好的成骨性能。而現如今，針對骨腫瘤等疾病引起的骨缺損要求生物材料不僅能夠有效進行骨修復，而且還應當具備治療相關引發疾病的功能。新型高效生物玻璃的研發與拓展成為生物醫藥領域骨修復材料的一個重要方向，也引來了越來越多的研究人員專注其中。其中，蔡舒等(專利號CN102249728A)將生物玻璃制成了摻Sr鈣磷生物玻璃復合a_磷酸三鈣生物多孔骨水泥，通過引入Sr提高了骨水泥的抗壓強度，并使之形成孔隙率較高的多孔結構；陳傳忠等(專利號CN101549172A)以羥基磷灰石或生物玻璃或兩者的混合物為靶體材料，沉積制備得到了一種無細胞毒性、生物相容性好的羥基磷灰石-生物玻璃薄膜；張長青等人(專利號CN102247599A)提供了一種硼酸鹽生物玻璃載抗生素緩釋系統及其制備方法，使其制備操作簡便。甚至目前也已有產品應用于臨床。但這種傳統的生物玻璃基的功能材料普遍存在結構過于密實、接觸面局限、與機體結合不充分而導致的生物相容性差等問題。隨著近幾年介孔材料研究領域的逐漸擴展，介孔結構對性能的影響也逐漸被眾人關注，尤其它的高比表面積和有序介孔孔道，促進了生物介孔材料的藥物負載性能和緩釋性能，同時還大大提高了其生物相容性及抑菌效果。朱敏等(專利號CN 102188749A)運用冷凍萃取技術，通過浸潰法制備出一種具有介孔生物玻璃涂層的三維多孔支架。常江等(專利號CN101623513A)發明了一步法制備介孔生物玻璃材料，使得介孔生物玻璃的制備方法變得簡便可行。但是，他們的發明及制備并未完全解決骨修復移植之后造成的相關引發疾病問題，這使得我們不得不深入構建新型的功能材料體系以期達到減少細胞毒性和增加生物相容性的目的。與此同時，磁性納米材料在生物醫藥領域也已經表現出了獨特的優勢和一定時期內潛在的應用前景，尤其以磁性四氧化三鐵為首的經典磁性納米顆粒為主。不僅四氧化三鐵本身對生物細胞表現無毒，在外加磁場作用下還具有靶向性，能在材料表面吸附大量DNA，可作為較好的基因載體并促進材料表面細胞的帖附和增殖。介于此，為了使介孔生物玻璃的實際生物應用問題針對性的得到解決，本發明制備出了具有磁性介孔結構的納米生物玻璃藥物傳遞系統。也即是，將磁性粒子用作鐵磁熱籽，介孔結構材料用作藥物載體，顯著提高材料生物相容性的同時，賦予了該生物材料選擇性熱輻射殺死病變部位癌變細胞等的功能。采用有機模板法無污染制備磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，并通過負載抗生素等藥物以及相應的緩釋性能測試，驗證了介孔結構和磁性粒子對生物相容性、生物活性和藥物緩釋性能的作用。
發明內容
本發明的目的在于提供一種磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統及其制備方法，以便得到一種具有優良生物活性、生物相容性、藥物負載和釋放性能的新型生物玻璃藥物傳遞系統。
本發明的技術方案如下以表面活性劑為軟模板，通過溶膠-凝膠法，把一定比例的磁源與硅源、磷源、鈣源進行混合催化水解，待水解完全后向分散均勻的無機物前驅體中加入表面活性劑溶液，進行自組裝形成溶膠凝膠體，燒結去除模版后便得到了磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，具體步驟如下(I)將表面活性劑分散在乙醇溶液中，得到均勻混合溶液；(2)按設定的比例將鈣源、硅源、磷源和磁性納米粒子順序加入水中，用稀酸催化水解；(3)將步驟(I)所得混合溶液與步驟(2)所得溶液充分混合，進行軟模版密封自組裝，得到溶膠凝膠；(4)將溶膠凝膠烘干并老化后，在550-70(TC溫度下煅燒4_6h，得到磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統。所述的表面活性劑為離子型表面活性劑CnH2n+1N(R)3X, n=10-20, R=CH3, C2H5,X=cr，Br—，或聚環氧乙烯作為親水嵌段、長鏈烷烴作為疏水基的非離子型表面活性劑，或聚環氧乙烯作為親水嵌段、環氧丙烯或環氧丁烯作為疏水嵌段的嵌段高分子表面活性劑，其分子式為 EOnPO111EOn, n=10-140, m=5_100，或分子式 EOnBO111EOn, n=10_200，m=10_100，這里 PO是環氧丙烯，EO為環氧乙烯，BO為環氧丁烯；具體包括P123、F127、CTAB、P105、P104、P103、P85、P84、P75、P65、P38。所述的磁性納米粒子按晶格類型分類包括尖晶石鐵氧體、磁鉛石型鐵氧體、石榴石型鐵氧體、鈣鈦礦型鐵氧體，硅源為無機硅源；其磷源為磷酸酯類，其鈣源為可溶性鈣鹽；優選地，磁性納米粒子為尖晶石鐵氧體Fe3O4,硅源為正硅酸四乙酯，磷源為磷酸三乙酯，鈣源為四水硝酸鈣或氯化鈣。上述方法制得的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，其組成為(CaO)x-(Si02)Y-(P205)z-Mw，其中 M 為磁性成分，CaO :Si02 :P205 :M 的質量比為(5-30) : (50-90) : (0-20) : (2-20)，優選(5-20) : (70-85) : 5: (5-10);其材料比表面積在300-1000cm2/g,介孔孔徑在2_50nm，介孔結構可調。本發明提供的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統具有優良的藥物負載和緩釋性能、生物相容性和生物活性，在藥物載體和骨修復材料等生物醫藥領域具有廣闊的應用前景；本發明具有如下優點原材料易得，合成方法和所需設備簡便，合成過程綠色環保，幾乎無工業三廢；以介孔結構比表面積大及特殊的孔道結構，增加了材料表面藥物附載量，促進了載藥系統在生物體內的緩釋性能；利用磁性材料輻射放熱，賦予材料本身在植入生物體內后，通過磁場效應，殺死缺損骨部位病變細胞等。
圖I實施例I制備的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的小角X射線衍射圖譜。圖2實施例I制備的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的磁滯回線。圖3實施例I制備的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的透射電鏡照片。圖4實施例8制備的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統負載慶大霉素后的藥物釋放曲線。
具體實施例方式實施例1-6先將4gP123置于50mL乙醇中劇烈攪拌，得到均勻的表面活性劑乙醇分散溶液；再制備無機物前驅體，為得到按表I中所示SiO2:CaO:P2O5 = Fe3O4的質量比的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，分別按次序加入無機物，其中第一組實施方案具體為1. 25g四水硝酸鈣、8.6mL(8g)正硅酸四乙酯(TEOS)、0· 35mL (O. 37g)磷酸三乙酯(TEP)、O. 142g 納米 Fe3O4粒子，然后加入l_3mL的稀HNO3 (lmol/L)溶液在40°C反應溫度下催化水解；待無機物前驅體水解分散均勻后，加入表面活性劑乙醇分散溶液，充分混合反應進行軟模版密封自組裝成溶膠凝膠，產物于60°C烘箱內干燥1-3天，將老化后得到的凝膠在550-700°C溫度下煅燒5-6h，便得到有序的具有二維六方介孔結構的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，其相應小角X射線衍射圖譜、飽和磁化強度磁滯回線和透射電鏡圖分別如圖1-3所示。表I實施例1-6中所制備MMBG各組分SiO2: CaO :P205 = Fe3O4的質量比
質量組分
SiO2 0d0 P2O5 Fe3O4 編號__
1801055
2805510
37055
47015510
585555
6_ 85_O_5_10實施例7按實施例I中的步驟，不加入磁性納米顆粒，其它工藝過程和條件與實施例I相同，最后得到沒有磁性的介孔生物玻璃藥物傳遞系統，即為空白對照組。實施例8選用實施例I制得的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，進行藥物負載和緩釋實驗。
(I)藥物負載手套箱中惰性氣體保護下稱取30mg粉體硫酸慶大霉素，溶于50mL去離子水中配置成600 μ g/mL的硫酸慶大霉素溶液；取O. 5g樣品置于溶液中，在37°C條件下恒溫劇烈攪拌24h。8000r/min離心分離，將下層沉淀置于37°C真空干燥箱內烘干，上層清夜留做藥物負載量測試。(2)藥物釋放稱取載藥后的樣品O. 2g，用壓片機壓成直徑為2-3cm的薄片，將樣片放入IOOmL的去離子水中浸泡，分別在不同時間點，采用紫外-可見分光光度計檢測溶液中的藥物濃度。其藥物釋放曲線如圖4所示。實施例9按實施例8中的步驟，將所負載藥物用萬古霉素、阿霉素等抗生素替換，其它工藝過程和條件與實施例I相同，最后得到的藥物負載效率與釋放曲線與實施例8中相近，說明該磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統受所負載抗生素種類的影響不大，均表現出了良好的載藥效率和緩釋性能。上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。·
權利要求
1.一種磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，其特征在于，其組成為(CaO)x-(SiO2)Y-(P2O5)z-Mw,其中 M 為磁性成分，CaO :Si02 :P205 :M 的質量比為(5-30) : (50-90) : (0-20) : (2-20);其材料比表面積在 300-1000cm2/g，介孔孔徑在 2_50nm，介孔結構可調。
2.權利要求I所述的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，其特征在于，M為Fe3O4磁性納米粒子。
3.權利要求I或2所述的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，具體步驟如下 (1)將表面活性劑分散在乙醇溶液中，得到均勻混合溶液； (2)按設定的比例將鈣源、硅源、磷源和磁性納米粒子順序加入水中，用稀酸催化水解； (3)將步驟(I)所得混合溶液與步驟(2)所得溶液充分混合，進行軟模版密封自組裝，得到溶膠凝膠； (4)將溶膠凝膠烘干并老化后，在550-70(TC溫度下煅燒4-6h，得到磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統。
4.權利要求3所述的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，所述的表面活性劑為離子型表面活性劑CnH2n+1N(R)3X, n=10-20, R=CH3, C2H5, X=Cl-, Br-，或聚環氧乙烯作為親水嵌段、長鏈烷烴作為疏水基的非離子型表面活性劑，或聚環氧乙烯作為親水嵌段、環氧丙烯或環氧丁烯作為疏水嵌段的嵌段高分子表面活性劑，其分子式為EOnPOmEOn, n=10-140, m=5_100，或分子式 EOnBO111EOn, n=10_200，m=10_100，這里 PO 是環氧丙烯，EO為環氧乙烯，BO為環氧丁烯。
5.權利要求4所述的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，所述的表面活性劑具體包括 P123、F127、CTAB, P105、P104、P103、P85、P84、P75、P65、P38。
6.權利要求3所述的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，所用的磁性納米粒子按晶格類型分類包括尖晶石鐵氧體、磁鉛石型鐵氧體、石榴石型鐵氧體、鈣鈦礦型鐵氧體，硅源為無機硅源；其磷源為磷酸酯類，其鈣源為可溶性鈣鹽。
7.按照權利要求6所述的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統的制備方法，其特征在于，所述的磁性納米粒子為尖晶石鐵氧體Fe3O4，硅源為正硅酸四乙酯，磷源為磷酸三乙酯，鈣源為四水硝酸鈣或氯化鈣。
全文摘要
本發明公開了一種磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統及其制備方法，制備過程以表面活性劑為軟模板，通過溶膠-凝膠法進行。所制備的磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統，其材料比表面積在300-1000cm2/g，介孔孔徑在2-50nm，介孔結構可調。通過在材料表面負載硫酸慶大霉素等抗生素并進行藥物緩釋，結果表明該磁性介孔生物玻璃藥物傳遞系統具有良好的藥物負載效率和緩釋性能，且不受所負載抗生素種類等的影響。
文檔編號A61L27/56GK102921010SQ201210480060
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月22日 優先權日2012年11月22日
發明者郭亞平, 余錫賓, 劉怡卓, 陽俊 申請人:上海師范大學