專利名稱：一種積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種局部外用半固體藥物制劑，具體而言是涉及以積雪草有效提取物為原料藥，以聚乙二醇(PEG)為基質的局部外用軟膏劑及其制備方法。
背景技術：
積雪草[Centella asiatica (L. ) Urban.]為傘形科積雪草屬植物,是傳統的促進傷口愈合藥。2010版《中國藥典》中收載了積雪草和積雪草總苷兩個品種。目前已經證實積雪草的有效提取物包括積雪草苷、羥基積雪草苷、積雪草酸和羥基積雪草酸等五環三萜類成分[趙宇新，李曼玲，馮偉紅等.積雪草的研究進展 .中國中醫藥信息雜志，2002，
8(9) 81-84]。大量現有文獻表明，積雪草有效提取物能激活上皮細胞，促進正常肉芽組織形成，使創面迅速愈合；能夠抑制成纖維細胞的增殖，對無序的瘢痕增生具有抑制及緩和作用，可防止粘連形成[A. Shukla, A. M. Rasik, G. K. Jain, et al.1n vitro and invivo wound healing activity of asiaticoside isolated from Cen tel la asiatica.Journal of Ethnopharmacology 65 (1999) 1-11];積雪草有效提取物濃度低至 10 8 ICT12 (W/W)時，仍可加速燒傷創面的愈合[Yoshiyuki Kimura, Maho Sumiyoshi, et al.Facilitating action of asiaticoside at low doses on burn wound repair and itsmechanism. Eur. J. Pharma. 584 (2008) 415-423]。臨床上用于皮膚外傷、潰瘍、燒燙傷、手術傷口、瘢痕疙瘩或硬皮病等皮膚病癥的治療。作為積雪草最大藥理活性成分的積雪草苷是一種難電離的弱酸性化合物，分子量較大(C48H78O19, #r: 959. 15Da)，水溶性和脂溶性均較差[Soon-Sun Hong, Jong-Ho Kim,Hong Li, et al. Advanced Formulation and Pharmacological Activity of Hydrogelof the Titrated Extract of C. Asiatica. Arch. Pharm. Res. 28 (2005) 502-508]。25°C時在水中的平衡溶解度為282. 7μ g · mL—1，在正辛醇-水中的油水分配系數P為
O.461 [翁駿.積雪草苷及其類似物的吸收和代謝性質研究.碩士論文]。積雪草苷在水中極微溶解，溶解性能限制了其透皮吸收。研究表明藥物透皮吸收的最佳油水分配吸收為2 3，積雪草苷的油水分配系數為O. 461，這也在一定程度上反映其脂溶性較差，不易透皮吸收。積雪草苷在空氣中或水溶液中不穩定，容易氧化和降解，極大影響制劑的穩定性。因此，尋找一種合適的基質，以提高其皮膚滲透性，提高主要藥理活性成分積雪草苷的化學穩定性，便于藥物制劑的配制，顯得尤為重要。檢索到專利CN100515426C、CN1833649A、CN1857291A、CN101069692A、CN101897741A、CN1788730B、CN1682744A、US20040151789、US20040121027 中涉及利用以積雪草提取物或主要成分積雪草苷制備的外用制劑，這些專利中使用的基質主要為親水性的凝膠基質，如卡波姆、纖維素類、PVA, PVP、西黃蓍膠、明膠和海藻酸鹽等，其中有些加入極少量的聚乙二醇，未檢索到只以聚乙二醇為基質的積雪草提取物軟膏劑的專利。專利CN100588403C和CN100586438C中涉及積雪草苷或積雪草總苷的滴丸劑，其基質為僅為固態的PEG4000、PEG6000或者兩者組成的混合物。滴丸劑為口服固體制劑，與本發明所述的外用的半固態的積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑有本質的區別。聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)是環氧乙燒與水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚，分子式為H-(OCH2-CH2)n-OH,藥劑 中常用的平均分子量在200 6000。PEG700以下為液體，PEG2000以上為固體，介于之間為半固體。液態PEG與固體PEG以適當的比例混合可得到半固體的軟膏基質，可調整兩者的比例來調節稠度。此類基質易溶于水，能與傷口滲出液混合且易于洗除，能耐高溫不易霉敗。PEG軟膏基質用于糜爛性病變、急性濕疹和皮炎病癥，能使滲出緩解，病灶干燥；對潰瘍性病變可保護肉芽組織，加快上皮新生，對燒燙傷、皮膚創傷或手術傷口均適合[鄭俊民主編.經皮給藥新劑型.北京人民衛生出版社，2006. 392]。本實驗室在對積雪草苷的溶解性研究時發現，以PEG400為例，1. Og PEG400能夠溶解127. 3mg積雪草苷，即積雪草苷在PEG400中易溶。通過實驗研究發現采用聚乙二醇為軟膏劑基質可以起到以下幾方面的作用①作為溶解積雪草苷的溶劑，可將積雪草苷在制劑中的含量提高至10%(市售積雪苷霜軟膏中，積雪草總苷的含量為2. 5%);②作為積雪草苷透皮吸收的滲透促進劑，PEG能使皮膚角蛋白溶劑化，占據蛋白質的氫鍵結合部位，減少積雪草苷與組織間結合，增加滲透促進劑在角質層的分配，促進積雪草苷的經皮滲透；③聚乙二醇基質吸濕能力較強，可吸收傷口產生的滲出液，對創面具有收斂作用，在一定程度上可防止傷口感染，消除創面水腫；④聚乙二醇基質能耐高溫不易霉敗，無需添加抑菌劑；⑤積雪草苷在無水的PEG基質的軟膏中，化學穩定性得以提高；⑥聚乙二醇基質能與作為透皮促進劑的十六醇、氮酮、薄荷醇、1，2-丙二醇混溶；⑦不同分子量的聚乙二醇適量混合可形成半固態的軟膏劑基質，對皮膚有潤濕、軟化和潤滑效果。基于上述研究發現，本發明選擇PEG作為軟膏基質，主要藥理活性成分積雪草苷以溶解的狀態分散在基質中，無水的基質可極大地提高積雪草苷的化學穩定性，適當滲透促進劑的加入，使積雪草苷的透皮吸收效果好，更利于藥效學的發揮。
發明內容
本發明提供了一種積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑。本發明提供了一種積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑的制備方法。本發明的目的是促進積雪草有效提取物的透皮吸收，提高其化學穩定性，提高局部藥物濃度，進一步增強其療效。為臨床提供一種質量穩定，療效可靠，使用方便的制劑。本發明是這樣實現的，一種積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑，其特征在于，軟膏劑由重量百分比0. 1% 10%的積雪草有效提取物，0% 10%的滲透促進劑，80% 99. 9%的聚乙二醇軟膏基質配比制成。本發明所述的積雪草有效提取物，可選用有效提取物為積雪草苷(C48H78O19X羥基積雪草苷(C48H78O20)、積雪草酸(C30H48O5)和輕基積雪草酸(C30H48O6)中的一種或有效提取物組成的總苷。選用一種積雪草有效提取物，則含量以積雪草苷或羥基積雪草苷計，不得少于90. 0% ;選用積雪草總苷，則含量以積雪草苷和羥基積雪草苷總量計，不得少于55. 0%。所述的積雪草有效提取物為市售的或通過常規方法制備得到的，積雪草有效提取物在軟膏劑中所占的重量百分比為O. 1% 10%。本發明所述的滲透促進劑，是指能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質。包括十六醇、1，2-丙二醇、薄荷醇和氮酮中的一種或幾種混合物。優選1，2_丙二醇、薄荷醇和氮酮中的一種或幾種混合物，最優選氮酮。滲透促進劑在軟膏劑中所占的重量百分比為O % 10%。實驗過程中證實，上述滲透促進劑處方量時都能與聚乙二醇混溶。本發明只以聚乙二醇(PEG)作為軟膏劑基質，所述的聚乙二醇(PEG)軟膏基質，其特征在于基質由低分子量的聚乙二醇(PEG)和高分子量的聚乙二醇(PEG)按一定的比例混合而成或者由一種半固態的聚乙二醇(PEG)組成。聚乙二醇(PEG)分子式為=H-(OCH2CH2)n-0H，其中η為4 136。藥劑中常用的聚乙二醇(PEG)型號有PEG200，PEG300, PEG400，PEG600,PEG700,PEG1000,PEG1500,PEG1540,PEG2000,PEG3350,PEG4000,PEG6000 等。所述低分子量的聚乙二醇(PEG)優選PEG200，PEG300, PEG400, PEG600, PEG700中的一種或多種組成的混合物，所述的高分子量的聚乙二醇(PEG)優選PEG3350，PEG4000, PEG6000中的一種或多種組成的混合物，所述的半固態的聚乙二醇(PEG)優選PEG1000，PEG1500, PEG1540的一種。基質在軟膏劑中所占的重量百分比為80 % 99.9%。本發明提供的積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑只以聚乙二醇為軟膏劑基質，該·軟膏劑為無水軟膏劑。由于積雪草苷在空氣中或水溶液中不穩定，容易氧化和降解，故在無水的聚乙二醇軟膏劑中積雪草苷的穩定性得以提高。本發明提供的制備方法將處方量積雪草有效提取物、滲透促進劑、PEG基質加入到一定的容器中，60 80°C加熱溶解至澄明混合均勻并攪拌至冷凝，脫氣灌裝即可。本發明的軟膏劑易溶于水，能與傷口滲出液混合且易于洗除，能耐高溫不易霉敗，用于糜爛性病變、急性濕疹和皮炎病癥，使滲出緩解，病灶干燥；對潰瘍性病變可保護肉芽組織加快上皮新生，對燒燙傷、皮膚創傷或手術傷口均適合。本發明的積雪草有效提取物PEG軟膏劑處方和制備工藝簡單，容易放大，適合工業化生產。臨床上可用于皮膚外傷、手術創傷、潰瘍、燒燙傷、瘢痕疙瘩及硬皮病等皮膚病癥的治療。
圖1為不同滲透促進劑的積雪草苷聚乙二醇軟膏劑8h積雪草苷的滲透量。
具體實施例方式下面結合實施例和相關實驗對本發明作進一步說明，但本發明不限于實施例。實施例1
處方積雪草總苷的含量以積雪草苷(C48H78O19)和輕基積雪草苷(C48H78O2tl)總量計,不得少于55. 0%。軟膏以IOg計
積雪草總苷O. Olg
PEG4005.99g
PEG33504. OOg
制備方法將O. Olg積雪草總苷、5. 99g PEG400和4. OOg PEG3350，在60°C的水浴中加熱使積雪草總苷溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得積雪草總苷聚乙二醇軟膏。實施例2
處方積雪草總苷的含量以積雪草苷(C48H78O19)和輕基積雪草苷(C48H78O2tl)總量計,不得少于55. 0%。軟膏以IOg計
積雪草總苷O. 25g
PEG4005.45g
PEG33504. OOg
十六醇O. 30g
制備方法將O. 25g積雪草總苷、O. 30g十六醇、5. 45g PEG400和4. OOg PEG3350，在65°C的水浴中加熱使積雪草總苷溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得積雪草總苷聚乙二醇軟
膏。 實施例3
處方積雪草單一有效提取物的含量以積雪草苷(C48H78O19)計不得少于90. 0%。軟膏以IOg計
積雪草苷O. 50g
PEG4005. 30g
PEG40004. OOg
薄荷醇O. 20g
制備方法:將O. 50g積雪草苷、O. 20g薄荷醇、5. 30g PEG400和4. OOg PEG4000，在70°C的水浴中加熱使積雪草苷溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得積雪草苷聚乙二醇軟膏。實施例4
處方積雪草單一有效提取物的含量以羥基積雪草苷(C48H78O2tl)計，不得少于90. 0%。軟膏以IOg計
羥基積雪草苷1. OOg PEG4005. 20g
PEG40003. 50g
氮酮O. 30g
制備方法將1. OOg羥基積雪草苷、O. 30g氮酮、5. 20g PEG400和3. 50g PEG4000,在75°C的水浴中加熱使羥基積雪草苷溶解，攪拌混合均勻至冷凝，即得羥基積雪草苷聚乙二醇軟膏。實施例5
處方積雪草單一有效提取物的含量以積雪草苷(C48H78O2tl)計，不得少于90. 0%。軟膏以IOg計
積雪草苷O. 25g
PEG15409. 25g
I,2-丙二醇 O. 50g
制備方法將 O. 25g 積雪草苷、O. 50g I, 2-丙二醇、4. OOg PEG300 和 5. 25g PEG1540,在80°C的水浴中加熱使積雪草苷溶解，攪拌混勻至冷凝，即得積雪草苷聚乙二醇軟膏。試驗例積雪草有效提取物聚乙二醇軟膏劑體外透皮擴散試驗
試驗步驟如下實驗在RYJ-12B型Franz藥物透皮擴散儀上進行，將預先處理好的KM小鼠皮[KM小鼠，雌雄不限，體重在30 50g，6 8周，購于廣東省實驗動物中心，許可證號為SCXK (粵)2008-0002]固定在Franz擴散池的給藥池與接收池之間，角質層面向給藥池。以PEG400、PEG3350為積雪草苷聚乙二醇軟膏基質，制備含不同滲透促進劑的制劑樣品進行體外透皮擴散試驗。軟膏樣品I (未加促透劑)，軟膏樣品2 (十六醇為促透劑)，軟膏樣品3 (薄荷醇為促透劑)，軟膏樣品3 (氮酮為促透劑)，軟膏樣品4 (1，2-丙二醇為促透劑)。供給池中加入Ig受試藥(積雪草苷含量O. 025g · g4)，涂抹均勻。接收液為40%乙醇-生理鹽水溶液(該接收液能完全溶解積雪草苷，滿足漏槽條件)加入到接收池中，使真皮一側與接收液之間完全接觸,注意除去接觸真皮面的氣泡。接收池的體積為6. 5mL，預實驗證實6. 5mL 40%乙醇-生理鹽水溶液能夠完全溶解O. 025g積雪草苷。擴散池有效擴散面積為2. 54cm2,實驗溫度37± I°C,磁力攪拌的速度為800rpm。于第8小時取樣1. OmL,注意密封取樣口，防止接收液的揮發。采用高效液相法測定積雪草苷的含量，色譜條件如下色譜柱XbridgeTM BEH300C18, (250 mmX4. 6mm, 3. 5 μ m);流動相乙腈-水(25:75);檢測波長204nm ;流速O. 8mL ^mirT1 ;柱溫30°C;進樣量20 μ L。標準曲線的繪制對照品儲備液的配制，精密量取積雪草苷對照品(積雪草苷含量在98%以上)IOmg于IOmL的容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，得濃度為1. Omg -mr1的儲備液。精密量取上述儲備液，用甲醇配制成濃度為O. 25mg ·πιΓ\ O.1mg · mL \θ. 05mg · mL \θ. 025mg · mL \0. OlOmg · mL 1 系列標準溶液。分別進樣，記錄色譜圖。以進樣量m為橫坐標，峰面積A為縱坐標，進行線性回歸，得標準曲線方程A=4457. 2m+156.93，r2=l。在O. 2 5 μ g的范圍內線性關系良好。根據含量測定結果計算積雪草苷滲透量(見圖1)。體外透皮擴散實驗結果表明積雪草苷聚乙二醇軟膏劑中未加入透皮促進劑時，積雪草苷經皮滲透量較小。氮酮、薄荷醇、1，2-丙二醇和十六醇為透皮促進劑的加入，能不同程度促進積雪草苷透皮吸收，其中氮酮和1，2-丙二醇的促透作用較強，薄荷醇促透作用次之，十六醇透皮促進作用較弱。
權利要求
1.一種積雪草有效提取物聚乙二醇(polyethyleneglycol, PEG)軟膏劑,其特征在于軟膏劑由重量百分比0. 1% 10%的積雪草有效提取物，0% 10%的滲透促進劑，80% 99. 9%的聚乙二醇(PEG)軟膏基質配比制成。
2.根據權利要求1所述的積雪草有效提取物，其特征在于積雪草有效提取物包括積雪草苷、羥基積雪草苷、積雪草酸、羥基積雪草酸和有效提取物組成的總苷；可選用其中的一種或多種組成的混合物，或者積雪草總苷；若選用積雪草單一有效提取物，則含量以積雪草苷或羥基積雪草苷計，不得少于90. 0% ;若選用積雪草總苷，則含量以積雪草苷和羥基積雪草苷總量計，不得少于55. 0% ;積雪草有效提取物在軟膏劑中所占的重量百分比為O. 1% 10%。
3.根據權利要求1所述的滲透促進劑，其特征在于滲透促進劑可選用十六醇、薄荷醇、1，2-丙二醇和氮酮中的一種或幾種混合物，優選1，2-丙二醇或氮酮，最優選氮酮；滲透促進劑在軟膏劑中所占的重量百分比為O % 10%。
4.根據權利要求1所述的聚乙二醇(PEG)軟膏基質，其特征在于該基質為半固態，由低分子量的聚乙二醇(PEG)和高分子量的聚乙二醇(PEG)按一定的比例混合而成或者由一種半固態的聚乙二醇(PEG)組成；基質在軟膏劑中所占的重量百分比為80 % 99. 9%。
5.根據權利要求4所述的聚乙二醇(PEG)，其特征在于聚乙二醇(PEG)的分子式為H-(OCH2CH2)n-OH,其中η為4 136 ;藥劑中常用的聚乙二醇(PEG)型號有PEG200，PEG300，PEG400, PEG600, PEG700,PEG1000,PEG1500,PEG1540,PEG2000,PEG3350,PEG4000,PEG6000等；所述低分子量的聚乙二醇(PEG)優選PEG200，PEG300，PEG400，PEG600，PEG700中的一種或多種組成的混合物，所述的高分子量的聚乙二醇(PEG)優選PEG3350，PEG4000，PEG6000中的一種或多種組成的混合物，所述的半固態的聚乙二醇(PEG)優選PEG1000，PEG1500，PEG1540 的一種。
6.根據權利要求1所述積雪草有效提取物聚乙二醇(PEG)軟膏劑制備方法為將積雪草有效提取物、滲透促進劑和PEG軟膏基質混合，60 80°C加熱溶解至澄明后混合均勻，停止加熱并攪拌至冷凝即得。
全文摘要
本發明涉及一種積雪草有效提取物聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)軟膏劑及其制備方法。該軟膏劑含有以下重量百分比的組分0.1%～10%的積雪草有效提取物，0%～10%的滲透促進劑，80%～99.9%的聚乙二醇(PEG)軟膏基質；該軟膏劑的制備方法是將積雪草有效提取物、滲透促進劑和聚乙二醇(PEG)軟膏基質混合，60～80℃加熱溶解至澄明后停止加熱，攪拌均勻至冷凝即得；本發明的積雪草有效提取物聚乙二醇(PEG)軟膏劑透皮效果好，順應性強，處方和制備工藝簡單，容易放大，適合工業化生產；臨床上用于皮膚外傷、手術創傷、潰瘍、燒燙傷、瘢痕疙瘩及硬皮病等皮膚病癥的治療。
文檔編號A61P17/02GK102988434SQ20121049242
公開日2013年3月27日 申請日期2012年11月28日 優先權日2012年11月28日
發明者劉敏敏, 馬小來, 李鋰 申請人:深圳市海普瑞藥業股份有限公司