多潘立酮微粒、多潘立酮制劑及制備方法

多潘立酮微粒、多潘立酮制劑及制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種多潘立酮微粒的制備方法，其制備方法包括如下步驟：將多潘立酮與助分散劑分散于溶劑中，加酸至溶解，得溶液I；攪拌條件下在溶液I中加入堿液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；分離多潘立酮微粒即可。所得微粒的平均粒徑小于20μm，具有相當粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積，溶出度高。本發明還公開了一種含有該多潘立酮微粒的制劑的制備方法。發明的多潘立酮微粒的方法操作簡便，不需要苛刻的工藝條件和設備，成本低，易于工業化生產。
【專利說明】多潘立酮微粒、多潘立酮制劑及制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種多潘立酮微粒的制備方法，一種多潘立酮制劑的制備方法，以及一種多潘立酮微粒及含其的多潘立酮制劑。
【背景技術】
[0002]多潘立酮，是一種抗多巴胺類藥物，選擇性的阻滯外周多巴胺，直接作用于胃腸壁，可增加食道下部括約肌張力，增強胃蠕動，促進胃排空，協調胃與十二指腸運動。臨床上一般用以緩解由胃排空延緩、胃腸道反流、食管炎引起的消化不良癥狀，如:上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛、噯氣、腸胃脹氣、口中帶有或不帶有反流胃內容物的胃燒灼感，治療功能性、器質性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的惡心、嘔吐，有時也用于促進乳汁分泌。
[0003]多潘立酮化學名稱為5-氯-1 [1-[3-(2-氧-1-苯并咪唑啉基)丙基]_4_哌啶基]-2-苯并咪唑啉酮，是一種難溶藥物，將其做成口服制劑如片劑時，其溶出度對生物利用度有較大的影響。
[0004]根據Noyes-Whitney方程，提高藥物溶出度比較有效的方法是提高其比表面積。一般情況下，增加比表面積的方法是減小其粒徑。常用的減小藥物顆粒粒徑的方法主要有低溫氣流粉碎法、球磨法、固體分散體法等。氣流粉碎法是將藥物置于低溫氣流超微粉碎機中進行粉碎，球磨法是將藥物分別和一些親水性輔料混合，然后在球磨機中研磨一定時間，可得合適粒度的粉體。固體分散體法是將藥物與一定的載體材料，如聚維酮K30溶于適量的有機溶劑，減壓蒸發除去溶劑，得到共沉淀物，過篩后即得固體分散體。前兩種方法一般存在著能耗大、效率低、產品粒度分布寬、易使熱不穩定藥物的結構破壞與降解、粉碎過程中由于粉塵飛揚而污染環境等缺點。而固體分散法雖在一定程度上改善藥物的溶出效果，但操作過程較復雜,成本較高。
[0005]已經有專利公開了提高多潘立酮溶出度的方法。其中中國專利CN03119042.1 (《一種多潘立酮口崩片制劑及其制法》)采用在組方中直接添加崩解劑以達到迅速崩解的效果。該方法可以提高多潘立酮的溶出度和生物利用度，但是沒有在根本上解決多潘立酮生物利用度低的難題。中國專利CN102113997A(《一種多潘立酮混懸液及其制備方法》)采用過膠體磨的方式來降低藥物的粒徑，以達到提高溶解度的效果。該方法主要的缺陷是操作過程中由于轉定子和物料間高速摩擦，故易產生較大的熱量和噪音，另外一個缺陷是粉碎初期藥物表面較易磨損，而磨損后，粉碎效果會顯著下降使得藥物的溶出度提高有限。因此，需要一種操作更簡便、安全性高，且能保證產品各種性能優良的多潘立酮微粒及制劑的制備方法。

【發明內容】

[0006]本發明所要解決的技術問題是為了克服目前減小藥物粒徑方法的各種缺陷，而提供一種平均粒徑小于20微米的，污染和損耗小、安全性高、操作簡便的多潘立酮微粒的制備方法，以及含有多潘立酮微粒、溶出度好的藥物制劑的制備方法。
[0007]為了提高多潘立酮的溶出度。根據Noyes-Whitney方程，提高藥物溶出度比較有效的方法是提高其比表面積。一般情況下，增加比表面積的方法是減小其粒徑。為克服目前減小藥物顆粒粒徑的方法的缺點，提供一種平均粒徑小的多潘立酮微粒，以及安全性高、操作簡便、成本低的制備方法，本發明人另辟蹊徑，采用重結晶過程中直接控制藥物粒徑和分散的方法。重結晶法是減小藥物粒徑的一種非常重要的方法，其基本思路是:首先將藥物溶于一種溶解性好的良溶劑中，形成一定濃度的藥物溶液，然后在攪拌的條件下，向該藥物溶液中加入另一種藥物的不良溶劑，那么藥物就會從良溶劑與不良溶劑的混合溶液中結晶析出，通過控制結晶過程的條件，可以得到所需大小和分散程度的藥物微粒。這種方法簡便易行，能耗低，降低了生產成本低。既避免了氣流粉碎法和球磨法效率低，污染環境的缺點，又改善了固體分散體法操作過程復雜，成本高的缺點。
[0008]本發明人在進行制備多潘立酮微粒的相關研究中，驚奇地發現首先將多潘立酮溶于含酸的溶劑中，形成一定濃度的藥物溶液，然后在攪拌的條件下，加入堿液，可以分離得到多潘立酮微粒。進一步的研究又有新的驚奇發現:在加入堿液之前先加入助分散劑能更有利于微粒的分散，所制得的微粒不但粒徑小，同時由于晶體形態發生改變，比表面積顯著增加。所得微粒的比表面積為普通粉碎方法所得粒徑相當微粒的2倍以上，溶解性能也顯著提高。進一步的研究又發現:含有本發明制得的多潘立酮微粒或微粒混合物的制劑，具有很好的溶出性能；通過設計各種不同的工藝和配方，可以制得質量上乘的各類多潘立酮藥物制劑。
[0009]具體的，本發明涉及下述技術方案:
[0010]本發明涉及一種多潘立酮微粒，其特征在于:平均體積粒徑小于20 μ m，BET比表面積至少為4.0m2/g，具有相當粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積。其制備方法包括如下步驟:(I)將多潘立酮與助分散劑分散于溶劑中，加酸至溶解，得溶液I ; (2)攪拌條件下在溶液I中加入堿液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；(3)分離多潘立酮微粒，即可。
[0011]根據本領域常識，本發明中所述的酸應為藥學上可接受的，且與多潘立酮相配伍的試劑。本發明中，所述的配伍是指可共存，無不良影響。所述的酸可為單一的酸，也可為兩種以上成分組成的復合酸，所述的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫溴酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、水楊酸、苯甲酸、乙二酸中的一種或多種。較佳的酸是鹽酸、磷酸、醋酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸中的一種或多種。所述的酸化劑的用量為使多潘立酮完全溶解的最小量的I~1.2倍，較佳地為I~1.05倍。當為鹽酸時，鹽酸與多潘立酮的摩爾比值為0.9~1.3，較佳地為1.0~1.1。
[0012]本發明中所述的溶劑為有機溶劑、或水和有機溶劑的混合液，所述的有機溶劑根據其對多潘立酮的溶解性優于水的原則在藥劑領域可接受的溶劑中進行選擇，較佳地為能與水混溶的有機溶劑，如藥劑領域常用的水溶性醇類溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、異丙醇和苯甲醇中的一種或多種，優選乙醇。水與有機溶劑的混合液中，有機溶劑的用量可任意選擇，優選質量百分比40%以上的濃度，更優選70%以上的濃度。使用乙醇水溶液時，乙醇的濃度較佳地為質量百分比40%以上，更佳為70%以上。所述的溶劑的量以至少能使多潘立酮能完全溶解，一般為多潘立酮質量的2倍以上，較佳地為4~6倍。
[0013]為了能更 有利于微粒的分散，可以在加入堿之前先加入助分散劑，如表面活性劑、增溶劑和水溶性載體等中的一種或多種。助分散劑也可以在加入酸之前加入。本發明采用的助分散劑選自于聚維酮、泊洛沙姆、水溶性維生素E、聚乙二醇、吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種。所述的助分散劑為多潘立酮質量的0.01~5倍，較佳地為0.5~3倍。按上述操作加入助分散劑，可增加多潘立酮在溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利于后續步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入助分散劑中的一種或多種，尤其是水溶性載體可使所得多潘立酮制劑的溶出特性更佳。
[0014]較佳地，在制備含藥酸性溶液時，還可以通過加熱(如采用熱水浴的方式)，適當升高溫度，以利于多潘立酮的溶解，一般可升溫至30°C~85°C。當使用乙醇水溶液時，較佳地升溫至30°C~70°C，更佳地為40~60°C。
[0015]本發明中，所述的堿是指能使含藥溶液的酸性降低的試劑，例如無機強堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，弱酸強堿鹽(如無機弱酸強堿鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀和磷酸氫二鈉)，有機堿(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、賴氨酸)。所述的堿可為單一的堿，也可為兩種以上成分組成的復合堿，最優選氫氧化鈉或碳酸鈉。根據本領域常識，所述的堿化劑都應為藥學上可接受的，且與多潘立酮相配伍的試劑。所述的堿的量為至少能使含藥溶液的酸性降低的量。為了防止所述堿加入體系后導致體系的pH值局部劇烈提高，所述的堿如氫氧化鈉較佳地以溶液的形式加入，所述的堿如碳酸鈉以溶液的形式或將其均勻分布于其他輔料后加入。所述含堿的溶液中堿的濃度較佳地為I~20wt%。所述的溶液較佳地為水溶液。
[0016]本發明中，通過控制藥物沉淀析出的pH可以使藥物充分析出。所述的藥物析出時的PH值為6.0~12，優選的pH值為6.5~8.0。本發明中，等微粒形成沉淀后，還可以再在攪拌下加入水或10~60wt%乙醇水溶液。本發明中，所述加入水或10~60wt%乙醇水溶液的用量無特殊要求。在此步驟之后，在分離析出的多潘立酮微粒之前，可根據需要對該步驟的混合液用膠體磨或均質機進行分散處理，以進一步減小微粒的粒徑，增加微粒的比表面積。
[0017]本發明中，所述的分離析出的多潘立酮微粒的防范可按本領域常規方法進行分離，一般為抽濾、洗滌并抽濾、干燥。所述的洗滌可以用水或10~70wt%乙醇水溶液進行，每次水或10~70wt%乙醇水溶液的量較佳地為多潘立酮質量的I~5倍。洗滌并抽濾的次數一般為I~3次。所述的干燥可采用本領域常規的干燥方法進行，如靜態干燥或動態干燥。其中，所述的靜態干燥如在40~100°C下(優選50~70°C )減壓干燥2~8小時(優選5~6小時)，減壓時的真空條件較佳地為450mmHg~76mmHg,更佳地為150mmHg。所述的動態干燥如在50~80°C (優選60~70°C )，雙錐真空干燥混合機中干燥2~6小時(優選3~5小時)。
[0018]本發明中，所述的攪拌的速度以使體系混合均勻為準，較佳地為攪拌器線速度150~500米/分鐘。
[0019]本發明還涉及一種多潘立酮制劑組合物及其的制備方法，其包括如下步驟:(I)采用上述方法制備析出多潘立酮微粒；(2)將多潘立酮微粒分離或直接將微粒混合物與輔料混合，制備多潘立酮混懸劑、干混懸劑、散劑、顆粒劑、片劑或膠囊劑。
[0020]按本發明中所述的方法制備多潘立酮微粒或微粒混合物，以及藥學上可以接受的輔料，所述的多潘立酮微粒或微粒混合物的用量(以多潘立酮干物質計)為制劑質量的
0.01~10%，所述的藥學上可以接受的輔料包含助懸劑、絮凝劑、潤濕劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。
[0021]制備混懸劑、干混懸劑時，包括所述的藥學上可以接受的輔料包含助懸劑、絮凝劑、潤濕劑。所述的助懸劑較佳地為甘油、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠中的一種或多種；所述的潤濕劑較佳地為甘油、吐溫80、泊洛沙姆、蔗糖酯中的一種或多種；所述的絮凝劑較佳地為檸檬酸鈉、酒石酸鈉中的一種或多種。所述制劑的制備方法為可按本領域常規分散法進行，將多潘立酮微粒和輔料干法混合均勻制備干混懸劑或再進一步采用水分散制備混懸劑。
[0022]制備固體制劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑時，包括所述的藥學上可以接受的輔料包含填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。
[0023]制備方法為濕法制粒時，所述的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑以及潤滑劑；所述的填充劑較佳地為乳糖、無水乳糖、甘露醇、微粒纖維素、淀粉、木糖醇、預膠化淀粉和麥芽糖醇中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的粘合劑較佳地為淀粉漿、羥丙甲基纖維素的水溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水或乙醇溶液中的一種或多種；所述的潤滑劑較佳地為膠態二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述的填充劑與所述水溶性載體的用量之和為所述制劑內容物質量的70~95%，較佳地為80~90% ;所述的崩解劑的用量較佳地為所述膠囊劑內容物質量的2~8% ;所述的潤滑劑的用量較佳地為所述膠囊劑內容物質量的0.5~4%。[0024]采用直壓工藝進行多潘立酮片劑的制備時，所述的輔料包括直壓輔料、崩解劑和潤滑劑；所述的直壓輔料較佳地為直壓乳糖、直壓甘露醇、直壓微粒纖維素和直壓復合物中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑較佳地為膠態二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述的直壓輔料與所述水溶性載體的用量之和為片劑質量的80~98 %，較佳地為90~95 %;所述的崩解劑的用量為片劑質量的2~5 %，所述的潤滑劑的用量為片劑質量的0.5~3%。
[0025]本發明涉及一種多潘立酮微粒，粒徑小于20 μ m,比表面積至少為4.0m2/g,具有相當粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積，以及制備該多潘立酮微粒的制備方法。
[0026]還進一步涉及含有本發明的多潘立酮微粒的阿立哌唑固體制劑和液體制劑，固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑，液體制劑包括混懸劑、干混懸劑。
[0027]本發明中，上述各優選條件，可在符合本領域常識的基礎上任意組合，即可得本發明各較佳實例。
[0028]本發明中，所用試劑和原料均市售可得。
[0029]本發明的積極進步效果在于:
[0030]1、本發明制備多潘立酮微粒的方法操作簡便，不需要苛刻的工藝條件和設備，成本低，易于工業化生產，能制得平均粒徑Φ[4，3])達20微米以下的多潘立酮微粒，同時比表面積為普通粉碎所得粒徑相當微粒的2倍以上。
[0031]2、本發明固體制劑的制備方法制得的多潘立酮制劑溶出性能好。
[0032]3、在本發明一個較佳的實施方式中，提供了一種平均粒徑小于20微米，比表面積
5.07m2/g的多潘立酮微粒，而購買的微粒比表面積1.44m2/g。由于采用本專利技術制得的微粒比表面積顯著提高，相對現有的多潘立酮微粒具有更好的溶出性能和生物利用度。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0033]圖1市售微粒與實施例1微粒溶出度比較圖
[0034]圖2不同廠家的多潘立酮片與實施例11溶出度比較
[0035]圖3實施例1與市售微粒的X衍射比較圖
[0036]圖4實施例1與市售微粒的DSC比較圖
[0037]圖5實施例與市售微粒的SEM比較圖。(a)為市售微粒；(b)為實施例1所得微粒【具體實施方式】
[0038]下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
[0039]下述實施例中，劑型規格以多潘立酮含量計，如IOmg/片，是指每片中含多潘立酮IOmgo用量單位為克，百分比為質量百分比。
[0040]實施例1制備多潘立酮微粒
[0041](1) 10克多潘立酮粗晶和2克泊洛沙姆188加入70%乙醇水溶液60克中，攪拌分散，加入20%鹽酸4.7克攪拌至完全溶解，得溶液I。
[0042](2)在室溫攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鈉水溶液至pH值為7.3，繼續攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒,再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，60°C減壓干燥4小時后得到多潘立酮微粒9.31克，收率93.1%，含量 99.1%.
[0043]實施例2制備多潘立酮微粒
[0044](1) 10克多潘立酮粗晶和3克吐溫80加入80%乙醇水溶液50克中，攪拌分散，加入20%鹽酸4.7克攪拌至完全溶解，得溶液I。
[0045](2)在室溫攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約10.5克10%氫氧化鈉水溶液至pH值為6.8，繼續攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，60°C常壓干燥6小時后得到多潘立酮微粒9.06克，收率90.6%，含量 98.9%o
[0046]實施例3制備多潘立酮微粒
[0047](1)10克多潘立酮粗晶加入50%乙醇水溶液60克中，攪拌分散，加入20%鹽酸
4.7克攪拌，50°C溫熱至完全溶解，加入2克泊洛沙姆188溶解，得溶液I。
[0048](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鈉水溶液至PH值為7.0,繼續攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，置高速乳勻機10000轉打10分鐘后，抽濾析出的微粒，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，50°C常壓干燥7小時后得到多潘立酮微粒9.12克，收率91.2%，含量99.3%。
[0049]實施例4制備多潘立酮微粒
[0050](1) I克水溶性維生素E和I克枸櫞酸一水物溶解于50克60 %乙醇水溶液中，加入10克多潘立酮粗晶攪拌分散，加入20%鹽酸3.5克攪拌45°C溫熱至至完全溶解，得溶液1
[0051](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約21克5%氫氧化鈉水溶液至pH值為6.7，繼續攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，60°C減壓干燥4小時后得到多潘立酮微粒9.24克，收率92.4%，含量 98.8%。
[0052]實施例5制備多潘立酮微粒
[0053](1) 10克聚維酮K30、3.5克DL-蘋果酸和10克多潘立酮粗晶攪拌溶解于50克70 %乙醇水溶液中，得溶液I。
[0054](2)在攪拌(攪拌線速度80米/分)條件下加入約18克20%碳酸鉀水溶液，至pH值為7.2，繼續攪拌5分鐘，加入40克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的結晶，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，60°C減壓干燥4小時后得到多潘立酮微粒9.12克，收率91.2%，含量 99.4%o
[0055]實施例6制備多潘立酮微粒
[0056](1)10克多潘立酮粗晶加入70%乙醇水溶液60克中，攪拌分散，加入10%磷酸9克攪拌，50°C溫熱至完全溶解，加入2克聚乙二醇6000溶解，得溶液I。
[0057](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鈉水溶液至PH值為7.0,繼續攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，置高速乳勻機10000轉打10分鐘后，抽濾析出的微粒，再分別用10克水洗滌2次和分別抽濾，65°C常壓干燥6小時后得到多潘立酮微粒9.3克，收率93.0%，含量99.7 %。
[0058]實施例7制備多潘立酮微粒
[0059](1)10克多潘立酮粗晶加入65%乙醇水溶液60克中，攪拌分散，加入15%醋酸10.8克攪拌，50°C溫熱至完全溶解，加入30克聚維酮K30溶解，得溶液I。
[0060](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鉀水溶液至pH值為7.0，繼續攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用10克70%乙醇洗滌2次并分別抽濾，冷凍干燥后得到多潘立酮微粒9.14克，收率91.4%，含量 99.2%。
[0061]實施例8制備多潘立酮微粒
[0062](1)10克多潘立酮粗晶加入50%乙醇水溶液70克中，攪拌分散，加入5 %硫酸25.3克室溫攪拌，加入6克聚維酮K30溶解，得溶液I。
[0063](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約11克10%氫氧化鉀水溶液至pH值為7.0，繼續攪拌5分鐘，加入50克水再攪拌5分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用10克60 %乙醇洗滌2次并分別抽濾，常溫減壓干燥后得到多潘立酮微粒9.08克，收率90.8 %，含量 99.6%o
[0064]實施例9制備多潘立酮微粒
[0065](1)10克多潘立酮粗晶加入60%乙醇水溶液70克中，攪拌分散，加入7 %硝酸22.2克室溫攪拌，加入20克聚維酮K30溶解，得溶液I。
[0066](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約15.7克7%氫氧化鉀水溶液至pH值為6.8，繼續攪拌15分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用15克水洗滌2次并分別抽濾，常溫減壓干燥后得到多潘立酮微粒9.13，收率91.3含量98.7%。[0067]實施例10制備多潘立酮微粒
[0068](I) 10克多潘立酮粗晶加入60%乙醇水溶液70克中，攪拌分散，加入10%馬來酸14.9克室溫攪拌，加入5克泊洛沙姆188溶解，得溶液I。
[0069](2)在攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約103克I %氫氧化鉀水溶液至pH值為6.8，繼續攪拌30分鐘，抽濾析出的微粒，再分別用30克水洗滌2次并分別抽濾，常溫減壓干燥后得到多潘立酮微粒9.09，收率90.9%，含量99.0%。
[0070]實施例11制備多潘立酮片(IOmg/片)
[0071](I) I克泊洛沙姆188和I克枸櫞酸一水物溶解于60克70%乙醇水溶液中，加入10克多潘立酮粗晶攪拌分散，加入20%鹽酸3.5克攪拌至完全溶解。邊攪拌(攪拌線速度100米/分)邊加入約10.5克10%氫氧化鈉水溶液，至pH值為6.8，加入3克聚維酮K30攪拌均勻制得制粒液。
[0072](2)60克乳糖、60克微晶纖維素、4克羧甲淀粉鈉置流化噴霧制粒機中混合均勻，噴入上述制粒液進行制粒，顆粒整粒后加入I克硬脂酸鎂、2.5克羧甲淀粉鈉和0.3克微粉硅膠混合均勻后壓片。片劑的含量為99.7%。
[0073]實施例12制備多潘立酮片(IOmg/片)
[0074]10克多潘立酮微粒(實施例1方法制備的微粒)、40克甘露醇、30克淀粉、10克預膠化淀粉置快速攪拌制粒機中混合均勻，加入約15克5%聚維酮水溶液進行攪拌制粒，60°C干燥至水分小于3%，顆粒整粒后加入0.6克硬脂酸鎂和1.5克交聯聚維酮混合均勻后壓片。。片劑的含量為99.2%,45分鐘的溶出度為91.7%。
[0075]實施例13制備多潘立酮片(5mg/片)
[0076]5克多潘立酮微粒(實施例1方法制備的微粒)>30克乳糖、30克微晶纖維素、3克羧甲淀粉鈉混合均勻，加入約10克3%羥丙甲纖維素水溶液攪拌制成軟材，擠壓制粒，60°C干燥至水分小于3%，顆粒整粒后加入0.5克硬脂酸鎂、0.1克微粉硅膠和1.5克羧甲淀粉鈉混合均勻后壓片。片劑的含量為98.9%,45分鐘的溶出度為90.2%。
[0077]實施例14制備多潘立酮混懸劑(lmg/ml)
[0078](1)5克多潘立酮粗晶和I克泊洛沙姆188加入50%丙二醇水溶液50克中，50°C溫熱攪拌分散，加入20%鹽酸2.3克攪拌至完全溶解，得溶液I。
[0079](2)在室溫攪拌(攪拌線速度100米/分)條件下加入約5.5克10%氫氧化鈉水溶液至pH值為6.8，繼續攪拌5分鐘，加入25克羧甲基纖維素鈉溶于2500克水制成的膠漿中，分散均勻，加純水至5000ml分散均勻。
[0080]實施例15制備多潘立酮混懸劑(lmg/ml)
[0081]I克多潘立酮微粒(實施例3方法制得的微粒)，加IOg甘油分散，加入5克羧甲基纖維素鈉溶于500克水制成的膠漿中，分散均勻，加純水至1000ml分散均勻。
[0082]實施例16制備多潘立酮干混懸劑
[0083]I克多潘立酮微粒(實施例3方法制得的微粒)，加10克羧甲基纖維素鈉、10克甜菊素、2克日落黃、I克桔子香精、5克微粉硅膠、400克蔗糖充分混合，按規格分裝于鋁塑復合膜袋中。
[0084]實施例17制備多潘立酮膠囊(IOmg/粒)
[0085]10克多潘立酮微粒(實施例2方法制備的微粒)、10克羧甲基淀粉鈉、25克微晶纖維素混合均勻后過60目篩，加入50克乳糖、25克微晶纖維素、50克預膠化淀粉、0.5克膠態二氧化硅、I克硬脂酸鎂混合均勻，裝入硬膠囊。膠囊的含量為99.5%,45分鐘的溶出度為 92.4%。
[0086]實施例18制備多潘立酮散劑
[0087]I克多潘立酮微粒(實施例3方法制得的微粒)，加10克羧甲基淀粉鈉、10克甜菊素、5克微粉硅膠、200克糊精、200克蔗糖粉充分混合，按規格分裝于鋁塑復合膜袋中。
[0088]實施例19制備多潘立酮顆粒劑
[0089]I克多潘立酮微粒(實施例4方法制得的微粒)、30克糊精、200克蔗糖粉、5克羧甲基淀粉鈉置快速攪拌制粒機中混合均勻，加入約30克10%聚維酮水溶液進行攪拌制粒，60°C干燥至水分小于3%，顆粒整粒篩分，按規格分裝于鋁塑復合膜袋中。
[0090]樣品測定
[0091]溶出度測定:參照中國藥典2010年版相關規定，以pH = 6.0的磷酸鹽緩沖液(由枸櫞酸和氫氧化鈉溶液配制)1000ml作為溶出介質,槳法轉速為50r/min依法操作,在預定時間抽取樣溶出液濾過，取續濾液按紫外分光光度法測定并計算溶出度。
[0092]含量測 定:參照印度藥典2007年版中多潘立酮片劑含量的測定方法測定。
[0093]粒徑測定:采用馬爾文Mastersizer 3000，將樣品分散于0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液中測定粒徑分布。
[0094]粉末X衍射測定:采用D/MAX2550VB/PC (日本理學機電株式會社)，進行測量。工作條件為:銅靶Kal，電壓40kV;電壓25mA;2 0范圍:3°~50°。
[0095]差示掃描量熱分析:采用DIAMOND DSC (鉬金埃爾默儀器(上海)有限公司)，工作條件為:氣氛為N2，20mL/min ;掃描程序，從室溫以10°C /min升溫至300°C，記錄升溫曲線。
[0096]比表面積測定:米用 Micromeritics Tristar II 3020(MicromeriticsInstrument Corporation)進行測定。
[0097]掃描電鏡測定:采用JSM-6360LV(JE0L，日本)觀察并拍攝掃描圖。
【權利要求】
1.一種多潘立酮微粒，其特征在于:平均體積粒徑小于20 μ m，比表面積至少為4.0m2/g，具有相當粒徑普通多潘立酮微粒2倍以上的比表面積；其制備方法包括如下步驟:(I)將多潘立酮與助分散劑分散于溶劑中，加酸至溶解，得溶液I ; (2)攪拌條件下在溶液I中加入堿液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；(3)分離多潘立酮微粒，即可。
2.如權利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的酸是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氫溴酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、水楊酸、苯甲酸、乙二酸中的一種或多種；所述的酸的用量為使多潘立酮完全溶解的最小量的1~1.2倍，較佳地為I~1.05倍。
3.如權利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:當酸為鹽酸時，鹽酸與多潘立酮的摩爾比值為0.9~1.3，較佳地為1.0~1.1。
4.如權利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為有機溶劑、或水和有機溶劑的混合液，所述的有機溶劑為對多潘立酮的溶解性優于水并且在藥劑領域可接受的有機溶劑；所述水和有機溶劑的混合液中，有機溶劑的濃度較佳地為質量百分比40%以上，更佳地為70%以上；所述的溶劑的量為多潘立酮質量的2倍以上，較佳地為.4~6倍。
5.如權利要求4所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為水溶性醇溶劑，較佳地為乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、異丙醇和苯甲醇中的一種或多種；當所述的溶劑為乙醇水溶液時，乙醇水溶液中乙醇的濃度較佳地為質量百分比40%以上，更佳為70%以上。
6.如權利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的助分散劑選自于聚維酮、泊洛沙姆、水溶性維生素E、聚乙二醇、吐溫、聚氧乙烯蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烴氧40酯中的一種或多種。
7.如權利要求6所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的助分散劑為多潘立酮質量的0.01~5倍，較佳地為0.5~3倍。
8.如權利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:在制備含藥溶液時，升高溫度至30°C~85°C ;當使用乙醇水溶液為溶劑時，較佳地升溫至30°C~70°C，更佳地為.40 ~60。。。
9.如權利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的堿為無機強堿和/或弱酸強堿鹽和/或有機堿(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、賴氨酸)，所述的無機強堿較佳地為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，所述的弱酸強堿鹽較佳地為碳酸鈉、碳酸鉀和磷酸氫二鈉中的一種或多種，所述的有機堿較佳地為乙二胺、精氨酸、賴氨酸的一種或多種。
10.如權利要求9所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的堿以溶液的形式加入，所述含堿的濃度為I~20Wt%，所述的溶液較佳地為水溶液。
11.如權利要求9或10所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的藥物析出時的pH值為6.0~12，優選的pH值為6.5~8.0。
12.如權利要求1或10所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:在進行分離前可用膠體磨或均質機進行分散處理。
13.如權利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于: 所述的分離為抽濾、洗滌并抽濾、干燥；所述的洗滌為用水或10~70wt%乙醇水溶液進行，每次水或10~70wt%乙醇水溶液的量為投入的多潘立酮質量的I~5倍；洗滌并抽濾的次數為I~3次；所述的干燥為靜態干燥或動態干燥；所述的靜態干燥在40~100°C下，較佳地為50~70°C，減壓干燥2~8小時，較 佳地為5~6小時，減壓時的真空條件為450mmHg~76mmHg，較佳地為150mmHg ;所述的動態干燥在50~80°C，較佳地為60~70°C，雙錐真空干燥混合機中干燥2~6小時，較佳地為3~5小時。
14.如權利要求1所述的多潘立酮微粒的制備方法，其特征在于:所述的攪拌為攪拌器線速度150~500米/分鐘。
15.一種多潘立酮制劑組合物及其制備方法，其特征在于:采用權利要求1~14中任一項所述的方法制備多潘立酮微粒或微粒混合物，以及藥學上可以接受的輔料，所述的多潘立酮微粒或微粒混合物的用量(以多潘立酮干物質計)為制劑質量的0.01~10%，所述的藥學上可以接受的輔料包含助懸劑、絮凝劑、潤濕劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。
16.如權利要求15所述制劑組合物，其特征在于:所述的制劑為混懸劑或干混懸劑，所述的藥學上可以接受的輔料包含助懸劑、絮凝劑、潤濕劑；所述的助懸劑較佳地為甘油、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃原膠中的一種或多種；所述的潤濕劑較佳地為甘油、吐溫80、泊洛沙姆、蔗糖酯中的一種或多種；所述的絮凝劑較佳地為檸檬酸鈉、酒石酸鈉中的一種或多種；所述制劑的制備方法為分散法，將多潘立酮微粒和輔料干法混合均勻制備干混懸劑或再進一步采用水分散制備混懸劑。
17.如權利要求15所述的制劑組合物，其特征在于:所述的制劑為散劑、顆粒劑、片劑或膠囊劑；制備方法為濕法制粒時，所述的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑以及潤滑劑；所述的填充劑較佳地為乳糖、無水乳糖、甘露醇、微粒纖維素、淀粉、木糖醇、預膠化淀粉和麥芽糖醇中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的粘合劑較佳地為淀粉漿、羥丙甲基纖維素的水溶液、聚乙烯吡咯烷酮的水或乙醇溶液中的一種或多種；所述的潤滑劑較佳地為膠態二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述的填充劑與所述水溶性載體的用量之和為所述制劑內容物質量的70~95%，較佳地為80~90% ;所述的崩解劑的用量較佳地為所述制劑內容物質量的2~8% ;所述的潤滑劑的用量較佳地為所述制劑內容物質量的0.5~4% ;采用直壓工藝進行多潘立酮片劑的制備時，所述的輔料包括直壓輔料、崩解劑和潤滑劑；所述的直壓輔料較佳地為直壓乳糖、直壓甘露醇、直壓微粒纖維素和直壓復合物中的一種或多種；所述的崩解劑較佳地為羧甲基淀粉鈉、羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種；所述的潤滑劑較佳地為膠態二氧化硅、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種；所述的直壓輔料與所述水溶性載體的用量之和為片劑質量的80~98%，較佳地為90~95% ;所述的崩解劑的用量為片劑質量的2~5%，所述的潤滑劑的用量為片劑質量的0.5~3%。
18.如權利要求1~17任一項所述的方法制得的多潘立酮的固體制劑和液體制劑，所述的固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑，所述的液體制劑包括混懸劑、干混懸劑。
【文檔編號】A61K9/16GK103893130SQ201210589736
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月28日 優先權日:2012年12月28日
【發明者】任福正, 鄭斯驥, 景秋芳, 于艷, 劉瀟怡 申請人:華東理工大學, 上海中西制藥有限公司