卡比沙明緩釋口腔崩解片及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及卡比沙明緩釋口腔崩解片及其制備方法，其重量百分比為卡比沙明及其活性成分10?60%，起緩釋作用的輔料10?40%，及其他輔料30?80%。其特征在于（1）口腔崩解片由含藥緩釋小丸外加輔料壓制而成；（2）含藥小丸由內至外依次為含卡比沙明及其活性成分的丸芯及緩釋包衣層；（3）通過緩釋衣層控制藥物的釋放；（4）制成口腔崩解片，方便服用，提高患者用藥順應性。主要采用擠出滾圓法制備丸芯，流化床進行包衣，然后外加輔料，壓制成口腔崩解片。本發明利用緩釋包衣材料將含藥丸芯包裹均勻，使其緩慢均勻釋藥，推遲達峰時間，維持血藥濃度穩定，降低給藥頻率，有助于提高患者順應性。另外，制成口腔崩解片，能提高兒童、老人等吞咽困難患者的順應性，具有顯著的劑型優勢。
【專利說明】
卡比沙明緩釋口腔崩解片及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物緩釋制劑的的技術領域，具體涉及一種含活性成分卡比沙明或其 可藥用鹽的緩釋口腔崩解片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 卡比沙明是一類乙醇胺類抗組織胺藥物，具有溫和的鎮靜作用，過去數年內被證 明安全和有效，一直被世界各國廣泛使用，有很多包含卡比沙明的復合制劑，包括固體緩釋 藥物。
[0003] 卡比沙明用于治療兒童過敏癥非常有效，常用于緩解過敏反應癥狀、感冒和咳嗽。 馬來酸卡比沙明普通片規格為4mg，患者需每天服藥3-4次，以提供足夠的血藥濃度，保證良 好的治療效果。此外，以固體形式給予的藥物組合物通常需要完整吞服，而對于兒童、老人 及吞咽困難的患者，普通片劑及膠囊劑給藥順應性差，對這類患者而言，新型的口腔崩解片 制劑是更好的選擇，這種劑型無需水送服，放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，通過唾 液即可輕易吞咽，特別適用于兒科及老年醫學領域。
[0004] 緩釋制劑可提供均恒的血藥濃度，不僅提高了用藥安全性、有效性及患者的順應 性，而且能保證血藥濃度平穩，降低給藥次數。2013年4月3日，美國FDA批準了馬來酸卡比沙 明緩釋劑(Karbinal ER, Tris PH)，用于2歲及以上兒童的季節性和常年性過敏性鼻炎的 治療。
[0005] 目前卡比沙明國內無產品上市，而且申請號為CN10 3860464A發明專利申請公開了 一種抗過敏藥物緩釋混懸制劑及其制備方法，該制劑主要通過離子交換樹脂、堿溶性聚合 物以及緩釋包衣控制藥物在胃腸道中的釋放，達到穩定血藥濃度的目的，但因開發劑型為 液體制劑，儲存運輸及攜帶不方便，且易出現穩定性問題。因此，本發明開發了卡比沙明緩 釋口腔崩解片，一方面能較好的控制藥物平穩釋放，另一方面，作為口腔崩解片，無需水送 月艮，顯著提高兒童、老人及吞咽困難患者的順應性，而且攜帶方面，便于運輸儲存。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一種長效緩釋卡比沙明緩釋口腔崩解片及其制備方法。
[0007] 本發明所采取的技術方案是：首先采用緩釋骨架材料制備含藥微丸，然后用緩釋 包衣膜對含藥微丸進行包衣，實現骨架及膜控雙向控制藥物釋放速度，以持續釋藥，同時， 緩釋包衣層中含有胃粘附材料，能有效提高制劑的胃滯留時間，從而提高藥物的生物利用 度，最終，外加稀釋劑、崩解劑、調味矯味劑及助流潤滑劑等輔助成分，壓制成口腔崩解片， 此劑型無需水送服，可直接在口內崩解分散，有效解決了兒童及中老年患者吞咽困難的問 題，具有服用方便、吸收快、生物利用度高的特點，能夠提高患者用藥依從性。
[0008] 本發明提供一種卡比沙明的緩釋口腔崩解片，其特征在于:該口腔崩解片含丸徑 為200-2000μπι的緩釋微丸，微丸結構由里至外包括含卡比沙明及其活性成分的丸芯及緩釋 包衣層，該制劑按重量百分比包括下列組分： 卡比沙明及其活性成分 10%_60% 起緩釋作用的輔料 10%_40% 其他輔料 30%-80%。
[0009] 然后，將含藥緩釋微丸外加稀釋劑、崩解劑、調味矯味劑及助流潤滑劑等輔助成 分，壓制成口腔崩解片，其中，緩釋微丸在口腔崩解片中的重量比為30%-95%，優選50%-80%。
[0010] 所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于含藥丸芯包括卡比沙明及其活性成分、稀釋 劑、緩釋骨架材料、粘合劑及潤濕劑。
[0011] 所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于稀釋劑選自乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、微晶纖 維素中的一種，或至少兩種的混合物;所述緩釋骨架材料為羥丙甲纖維素;所述粘合劑或潤 濕劑選自水、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿及50-90%的乙醇溶液中的一種或幾 種； 所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于緩釋包衣層包括阻滯劑、增塑劑、抗粘劑、胃腸道 粘附劑，其特征在于起緩釋作用的阻滯劑為乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素中的一種 或幾種;所述增塑劑為甘油、甘油三酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯中的一種或幾種;所述抗粘 劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠的一種或幾種;所述 胃腸道粘附劑選自卡波姆、聚羧基乙烯季戊四醇酯、羥丙基甲基纖維素、高分子量聚環氧乙 烷、高分子量羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、明膠、果膠中的一種或幾種。
[0012] 所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于含藥丸芯制備方法選自擠出滾圓法。擠出滾 圓法是將卡比沙明及其活性成分、稀釋劑、緩釋骨架材料混合均勻，加入粘合劑或僅用潤濕 劑制軟材，調節合適的擠出轉速、滾圓轉速及滾圓時間，制備卡比沙明緩釋微丸，然后干燥； 所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于包衣方法選自流化床法，流化床包衣法是將包衣 材料稀釋勻化后，對含藥丸芯進行包衣，制得卡比沙明緩釋微丸。
[0013] 所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于制劑內含有長效卡比沙明緩釋微丸，并外加 稀釋劑、崩解劑、調味矯味劑及助流潤滑劑等輔助成分，壓制成口腔崩解片。
[0014] 所述的緩釋口腔崩解片，其特征在于外加稀釋劑為乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、微晶 纖維素中的一種，或至少兩種的混合物;崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素 鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基淀粉中的一種或幾種;所述調味矯味劑為阿斯巴甜、 薄荷腦、安賽蜜、蘋果酸，優選安賽蜜、薄荷腦、蘋果酸的組合物;助流潤滑劑為硬脂酸鎂、硬 脂酸、硬脂富馬酸鈉、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0015] 本發明方法制得的緩釋微丸不僅大小均勻，真球度高，質量穩定性好及包衣過程 的重現性好，而且制備工藝簡單、可靠，生產設備簡單、極易操作，生產成本低廉。
[0016]
【具體實施方式】： 提供以下實施例是為了更好的理解本發明，并不局限于所述最佳實施方式，不對本發 明的內容和保護范圍構成限制。
[0017] 實施例！ 處方組成： 緩釋微丸組成： 卡比沙明 100g 乳糖 40g 羥丙甲纖維素 40g 丙稀酸樹脂 IOg 聚乙二醇 4g 滑石粉 2g 甲基纖維素 4g 合計 200g。
[0018] 緩釋口腔崩解片組成： 卡比沙明緩釋微丸 150g 交聯羧甲基纖維素鈉 IOg 甘露醇 30g 阿斯巴甜 4g 滑石粉 3g 薄荷腦 Ig 硬脂酸鎂 2g 合計 200g。
[0019] 制備工藝： 含藥小丸制備:稱取卡比沙明原料藥，加入乳糖、羥丙甲纖維素，充分混合均勻;將混勻 的物料加入適量的水制成軟材;將軟材投入擠出滾圓制粒機中制備含藥微丸;將制得的微 丸于50°C烘3-6h，即得干燥微丸。
[0020] 緩釋小丸制備：將丙烯酸樹脂與水混勻，加入聚乙二醇、甲基纖維素及滑石粉，高 速攪拌勻化即得包衣液。采用低噴式微型流化床設備，將18-24目的未包衣卡比沙明微丸加 入流化室中，使用噴嘴直徑Imm的噴槍，調節風機變頻器使鼓風流量約為125L · min-1，包衣 溫度為35-40 °C，包衣增重9-11%。
[0021] 包衣結束后置40°C條件下干燥6h，取處方量緩釋微丸外加稀釋劑、崩解劑、調味矯 味劑及助流潤滑劑，混合均勻，壓制成緩釋口腔崩解片，測定樣品的口感，崩解時限及釋放 度。
[0022] 實施例2 處方組成： 緩釋微丸組成： 卡比沙明 100g 微晶纖維素 35g 羥丙甲纖維素 45g 乙基纖維素 IOg 聚乙二醇 4g 滑石粉 2g 甲基纖維素 4g 合計 200g。
[0023]緩釋口腔崩解片組成： 卡比沙明緩釋微丸 150g 交聯羧甲基纖維素鈉 5g 微晶纖維素 35g 阿斯巴甜 5g 滑石粉 3g 硬脂酸鎂 2g 合計 200g。
[0024] 制備工藝： 含藥小丸制備:稱取卡比沙明原料藥，加入微晶纖維素、羥丙甲纖維素，充分混合均勻； 將混勻的物料加入適量的水制成軟材;將軟材投入擠出滾圓制粒機中制備含藥微丸;將制 得的微丸于50°C烘3-6h，即得干燥微丸。
[0025]緩釋小丸制備：將乙基纖維素與水混勻，加入聚乙二醇、甲基纖維素及滑石粉，高 速攪拌勻化即得包衣液。采用低噴式微型流化床設備，將18-24目的未包衣卡比沙明微丸加 入流化室中，使用噴嘴直徑Imm的噴槍，調節風機變頻器使鼓風流量約為125L · min-1，包衣 溫度為35-40 °C，包衣增重9-11%。
[0026]包衣結束后置40°C條件下干燥6h，取處方量緩釋微丸外加稀釋劑、崩解劑、調味矯 味劑及助流潤滑劑，混合均勻，壓制成緩釋口腔崩解片，測定樣品的口感，崩解時限及釋放 度。
[0027] 實施例3 處方組成： 緩釋微丸組成： 卡比沙明 100g 甘露醇 35g 羥丙甲纖維素 45g 丙稀酸樹脂 IOg 檸檬酸三乙酯 4g 滑石粉 2g 明膠 4g 合計 200g。
[0028] 緩釋口腔崩解片組成： 卡比沙明緩釋微丸 150g 交聯聚乙烯吡咯烷酮 IOg 甘露醇 30g 阿斯巴甜 5g 滑石粉 3g 硬脂酸鎂 2g 合計 200g。
[0029] 制備工藝： 含藥小丸制備:稱取卡比沙明原料藥，加入甘露醇、羥丙甲纖維素，充分混合均勻;將混 勻的物料加入適量的水制成軟材;將軟材投入擠出滾圓制粒機中制備含藥微丸;將制得的 微丸于50°C烘3-6h，即得干燥微丸。
[0030] 緩釋小丸制備：將丙烯酸樹脂與水混勻，加入檸檬酸三乙酯、明膠及滑石粉，高速 攪拌勻化即得包衣液。采用低噴式微型流化床設備，將18-24目的未包衣卡比沙明微丸加入 流化室中，使用噴嘴直徑Imm的噴槍，調節風機變頻器使鼓風流量約為125L · min-1，包衣溫 度為35-40 °C，包衣增重9-11%。
[0031] 包衣結束后置40°C條件下干燥6h，取處方量緩釋微丸外加稀釋劑、崩解劑、調味矯 味劑及助流潤滑劑，混合均勻，壓制成緩釋口腔崩解片，測定樣品的口感，崩解時限及釋放 度。
[0032] 實施例4 處方組成： 緩釋微丸組成： 卡比沙明 100g 甘露醇 35g 羥丙甲纖維素 45g 丙烯酸樹脂 5g 乙基纖維素 5g 檸檬酸三乙酯 4g 硬脂酸鎂 2g 明膠 4g 合計 200g。
[0033] 緩釋口腔崩解片組成： 卡比沙明緩釋微丸 150g 低取代羥丙基纖維素 IOg 甘露醇 30g 阿斯巴甜 4g 蘋果酸 Ig 滑石粉 3g 硬脂富馬酸鈉 2g 合計 200g。
[0034] 制備工藝： 含藥小丸制備:稱取卡比沙明原料藥，加入甘露醇、羥丙甲纖維素，充分混合均勻;將混 勻的物料加入適量的水制成軟材;將軟材投入擠出滾圓制粒機中制備含藥微丸;將制得的 微丸于50°C烘3-6h，即得干燥微丸。
[0035]緩釋小丸制備：將丙烯酸樹脂、乙基纖維素與水混勻，加入檸檬酸三乙酯、明膠及 硬脂酸鎂，高速攪拌勻化即得包衣液。采用低噴式微型流化床設備，將18-24目的未包衣卡 比沙明微丸加入流化室中，使用噴嘴直徑Imm的噴槍，調節風機變頻器使鼓風流量約為 125L · min-1，包衣溫度為35-40 °C，包衣增重9-11%。
[0036]包衣結束后置40°C條件下干燥6h，取處方量緩釋微丸外加稀釋劑、崩解劑、調味矯 味劑及助流潤滑劑，混合均勻，壓制成緩釋口腔崩解片，測定樣品的口感，崩解時限及釋放 度。
[0037] 實施例5 處方組成： 緩釋微丸組成： 卡比沙明 100g 甘露醇 20g 微晶纖維素 15g 羥丙甲纖維素 45g 醋酸纖維素 IOg 檸檬酸三乙酯 4g 硬脂酸鎂 2g 明膠 4g 合計 200g。
[0038] 緩釋口腔崩解片組成： 卡比沙明緩釋微丸 150g 交聯羧甲基淀粉 IOg 微晶纖維素 30g 安賽蜜 5g 滑石粉 3g 硬脂酸鎂 2g 合計 200g。
[0039] 制備工藝： 含藥小丸制備:稱取卡比沙明原料藥，加入甘露醇、微晶纖維素、羥丙甲纖維素，充分混 合均勻;將混勻的物料加入適量的水制成軟材;將軟材投入擠出滾圓制粒機中制備含藥微 丸;將制得的微丸于50°C烘3-6h，即得干燥微丸。
[0040] 緩釋小丸制備:將醋酸纖維素與水混勻，加入檸檬酸三乙酯、明膠及硬脂酸鎂，高 速攪拌勻化即得包衣液。采用低噴式微型流化床設備，將18-24目的未包衣卡比沙明微丸加 入流化室中，使用噴嘴直徑Imm的噴槍，調節風機變頻器使鼓風流量約為125L · min-1，包衣 溫度為35-40 °C，包衣增重9-11%。
[0041] 包衣結束后置40°C條件下干燥6h，取處方量緩釋微丸外加稀釋劑、崩解劑、調味矯 味劑及助流潤滑劑，混合均勻，壓制成緩釋口腔崩解片，測定樣品的口感，崩解時限及釋放 度。
[0042]取實施例1 -5樣品，考察樣品口感、崩解時限及釋放度曲線，結果見表1 -2。
[0043]表1實施例1-5樣品口感及崩解時限
結采表明，買施例1-5樣品，口感均較奸，且朋觶時I很短（低tlmin)，因此，符合口腔朋 解片的制劑要求。
[0044]表2實施例1-5樣品在0.1 M鹽酸溶液中的釋放曲線
結果表明，實施例1-5樣品，在0.1 M鹽酸溶液中，均具有較好的緩釋趨勢，在12h內均能 持續釋藥，因此，本發明的卡比沙明緩釋口腔崩解片具有較好的緩釋特性，從而降低給藥頻 率，提高患者的順應性，同時，本發明工藝簡單、可行，重現性好，生產成本低廉。
【主權項】
1. 一種卡比沙明的緩釋口腔崩解片，其特征在于：該口腔崩解片含丸徑為200-2000μπι 的緩釋微丸，微丸結構由里至外包括含卡比沙明或其鹽的丸芯及緩釋包衣層，該制劑按重 量百分比包括下列組分： 卡比沙明及其活性成分 10%_60% 起緩釋作用的輔料 10%_40% 其他輔料 30%-80%。2. 然后，將含藥緩釋微丸外加稀釋劑、崩解劑、調味矯味劑及助流潤滑劑等輔助成分， 壓制成口腔崩解片，其中，緩釋微丸在口腔崩解片中的重量比為30%_95%，優選50-80%。3. 根據權利要求1所述，含藥丸芯包括卡比沙明及其活性成分、稀釋劑、緩釋骨架材料、 粘合劑及潤濕劑。4. 根據權利要求2所述，稀釋劑選自乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種，或 至少兩種的混合物;所述緩釋骨架材料為羥丙甲纖維素;所述粘合劑或潤濕劑選自水、羥丙 甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿及50-90%的乙醇溶液中的一種或幾種。5. 根據權利要求1所述，緩釋包衣層包括阻滯劑、增塑劑、抗粘劑、胃腸道粘附劑，其特 征在于起緩釋作用的阻滯劑為乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素中的一種或幾種;所述 增塑劑為甘油、甘油三酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯中的一種或幾種;所述抗粘劑為硬脂酸 鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉硅膠的一種或幾種;所述胃腸道粘附 劑選自卡波姆、聚羧基乙烯季戊四醇酯、羥丙基甲基纖維素、高分子量聚環氧乙烷、高分子 量羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、明膠、果膠中的一種或幾種。6. 根據權利要求1所述，含藥丸芯制備方法選自擠出滾圓法。7. 擠出滾圓法是將卡比沙明及其活性成分、稀釋劑、緩釋骨架材料混合均勻，加入粘合 劑或僅用潤濕劑制軟材，調節合適的擠出轉速、滾圓轉速及滾圓時間，制備卡比沙明緩釋丸 芯，然后干燥。8. 根據權利要求1所述，包衣方法選自流化床法，流化床包衣法是將包衣材料稀釋勻化 后，對含藥丸芯進行包衣，制得卡比沙明緩釋微丸。9. 根據權利要求1所述，一種長效卡比沙明緩釋口服制劑，所述制劑為口腔崩解片，其 特征在于，制劑內含有權利要求1-6任意一項所述的長效卡比沙明緩釋微丸，并外加稀釋 劑、崩解劑、調味矯味劑及助流潤滑劑等輔助成分，壓制成口腔崩解片。10. 根據權利要求7所述，稀釋劑為乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種，或 至少兩種的混合物;崩解劑為低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯 烷酮、交聯羧甲基淀粉中的一種或幾種;所述調味矯味劑為阿斯巴甜、薄荷腦、安賽蜜、蘋果 酸，優選安賽蜜、薄荷腦、蘋果酸的組合物;助流潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、 微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
【文檔編號】A61P37/08GK106074419SQ201610604088
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月28日 公開號201610604088.7, CN 106074419 A, CN 106074419A, CN 201610604088, CN-A-106074419, CN106074419 A, CN106074419A, CN201610604088, CN201610604088.7
【發明人】張庭, 馬莉
【申請人】北京萬全德眾醫藥生物技術有限公司