用于使用可吞服藥物遞送裝置遞送到腸道內腔中的治療藥劑制劑的制作方法

用于使用可吞服藥物遞送裝置遞送到腸道內腔中的治療藥劑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明的實施例提供用于在胃腸道內遞送藥物和其他治療藥劑的可吞服裝置、制劑和方法。許多實施例提供用于遞送藥劑的可吞服裝置。特定的實施例提供用于將藥物遞送到腸壁或其他胃腸內腔中的可吞服裝置，諸如膠囊。實施例還提供各種藥物制劑，所述藥物制劑被配置成容納在膠囊內、從膠囊被推進到腸壁中并降解以將藥物釋放到血流中從而產生治療效果。所述制劑能夠可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，其中在所述第一配置下制劑被容納在膠囊內，而在所述第二配置下制劑被推出膠囊并進入到腸壁中。本發明的實施例對于在胃腸道內吸收不良、耐受不良和/或降解的藥物的遞送特別有用。
【專利說明】用于使用可吞服藥物遞送裝置遞送到腸道內腔中的治療藥劑制劑
相關串請的交叉引用
[0001]本申請要求以下申請的優先權:臨時美國專利申請序號61/571,679，題為“Therapeutic Agent Preparation for Delivery Into a Lumen of The Intestinal TractUsing a Swallowable Drug Delivery Device”,提交于 2011 年 6 月 29 日；臨時美國專利申請序號 61/571，634,題為 “Therapeutic Agent Preparation for Delivery Into aLumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device”，提交于2011年6月29日；以及臨時美國專利申請序號61/571，633，題為“Therapeutic AgentPreparation for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a SwallowableDrug Delivery Device”，提交于2011年6月29日；以及臨時美國專利申請序號61/571, 642,題為“Therapeutic Agent Preparation for Delivery Into a Lumen of TheIntestinal Tract Using a Swallowable Drug Delivery Device”,提交于 2011 年 6 月 29日；以及美國臨時申請號 61/571，641,題為 “Device, System and Method for the Oral ofTherapeutic Compounds”,提交于2011年6月29日，上述申請全都出于所有目的而通過引用并入于此；并且本申請還是以下美國專利申請的部分繼續申請:美國專利申請序號12/978, 233,題為 “Swallowable Drug Delivery Device and Methods of Drug Delivery，，，提交于2010年12月23日；美國專利申請序號12/978，164，題為“Therapeutic AgentPreparation for Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a SwallowableDrug Delivery Device”，提交于2010年12月23日；以及美國專利申請序號12/978，301，題為“Swallowable Drug Delivery Device and Methods of Drug Delivery”，提交于 2010 年12月23日。
[0002]本申請還是以下美國專利申請的部分繼續申請:美國專利申請序號12/978,233，題為 “Swallowable Drug Delivery Device and Methods of Drug Delivery”，提交于 2010年 12 月 23 日；美國專利申請序號 12/978，164,題為 “Therapeutic Agent Preparationfor Delivery Into a Lumen of The Intestinal Tract Using a Swallowable Drug DeliveryDevice”，提交于2010年12月23日;美國專利申請序號12/978，301，題為“SwallowableDrug Delivery Device and Methods of Drug Delivery”，提交于 2010 年 12 月 23 日；以及美國臨時申請序號 61/571，641,題為 “Device, System and Method for the Oral ofTherapeutic Compounds”，提交于2011年6月29日，所有上述申請的內容出于所有目的而通過引用并入于此。
[0003]本申請還涉及與本申請同時提交并出于所有目的而通過引用并入于此的律師案卷號(插入來自61/571,641申請的實用新型申請的案卷號)。
發明背景
[0004]發明領域。本發明的實施例涉及可吞服藥物遞送裝置。更具體地，本發明的實施例涉及用于將藥物遞送到小腸的可吞服藥物遞送裝置。
[0005]雖然近年來已經越來越多地研發了用于治療各種疾病的新藥，但是許多藥物因為不能口服而在應用上受到限制。這是由于許多原因，包括:伴有包括胃刺激和出血等并發癥的不良口服耐受性；藥物化合物在胃里的分解/降解；以及藥物的不良、緩慢或不穩定的吸收。常規的諸如靜脈內遞送和肌肉內遞送等替代的藥物遞送方法具有許多缺點，包括:來自針刺的疼痛和感染風險；對使用無菌技術的需求；以及對將靜脈導管長時期保持在患者體內的需求和相關風險。雖然已采用了諸如植入式藥物遞送泵等其他藥物遞送方法，但這些方法需要裝置半永久性地植入，并且可能仍然具有靜脈注射遞送的許多限制。因此，需要一種用于遞送藥物和其他治療藥劑的改進方法。

【發明內容】

[0006]本發明的實施例提供用于將藥物和其他治療藥劑遞送到身體中各個位置的裝置、系統、套件和方法。許多實施例提供一種用于在胃腸(GI)道內遞送藥物和其他治療藥劑的可吞服裝置。特定的實施例提供一種可吞服裝置，諸如用于將藥物和其他治療藥劑遞送到小腸壁或其他胃腸器官壁中的膠囊。本發明的實施例對于在GI道內吸收不良、耐受不良和/或降解的藥物和其他治療藥劑的遞送尤其有用。此外，本發明的實施例可用于遞送先前僅能夠或者優選地通過靜脈內或者包括諸如肌肉內注射或皮下注射等各種非血管注射給藥形式在內的其他腸胃外給藥形式遞送的藥物。
[0007]在本發明的一個方面，本發明提供一種用于遞送到腸道壁中的治療藥劑制劑，該制劑包含治療有效劑量的至少一種治療藥劑。該制劑具有要容納在可吞服膠囊或其他裝置中以及從膠囊遞送到腸壁中以從腸壁內釋放治療藥劑劑量所需的形狀和材料一致性。
[0008]在另一實施例中，本發明提供一種用于遞送到諸如小腸壁等腸道壁中的治療藥劑制劑，該制劑包含治療有效劑量的至少一種治療藥劑。該制劑被配置成容納在可吞服膠囊中，并且可操作地耦合 到具有第一配置和第二配置的致動器、可擴張球囊或其他裝置。該制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁以將治療藥劑遞送到腸壁中。
[0009]在其他實施例中，本發明提供一種用于將治療藥劑遞送到小腸壁中的方法，該方法包括吞服包含膠囊、致動器和治療藥劑制劑的實施例的藥物遞送裝置。致動器響應于小腸中的諸如PH等條件，以便致動治療藥劑制劑向小腸壁中的遞送。在具體實施例中，致動器可包含位于膠囊上的釋放元件或包衣，該釋放元件或包衣由小腸中的選定pH所降解。一旦所述元件或包衣被降解，其即引發通過一種或多種遞送手段——諸如通過一個或多個球囊的擴張一對治療藥劑制劑的遞送，所述一個或多個球囊可操作地耦合至組織穿透構件，所述組織穿透構件含有所述治療藥劑制劑并配置用于在球囊擴張時穿透并推進到腸壁中。一旦組織穿透構件處于腸壁中，它們即降解以將治療藥劑釋放到血流中。由于治療藥劑制劑直接遞送到小腸壁中，因此用于實現治療藥劑在血流或身體其他位置中的最高濃度(本文描述為Cmax)的時間段短于用于在治療藥劑非血管地注射到體內(諸如通過肌肉內注射或皮下注射)時實現這樣的最高濃度的對應時間段。在各個實施例中，用于通過使用本發明的一個或多個實施例將治療制劑插入到腸壁中而實現Cmax的時間段可以是用于通過使用治療藥劑的非血管注射而實現Cmax的時間段的80%、50%、30%、20%或者甚至10%。在其他實施例中，通過使用本發明的一個或多個實施例(諸如可吞服裝置的實施例)將治療制劑插入腸壁中所達到的Cmax可大于通過采取在其中不將治療藥劑插入腸壁的常規治療藥劑口服形式(例如，丸劑)所達到的Cmax。在各個實施例中，通過使用本發明的一個或多個實施例(諸如可吞服裝置的實施例)將治療制劑插入腸壁中所達到的Cmax可比當以丸劑或其他口服形式遞送治療藥劑時大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在其他相關實施例中，可以配置組合物以產生具有可選的tl/2的治療藥劑長期釋放，所述tl/2是使治療藥劑在血流或體內其他位置中的濃度在已達Cmax之后達到其初始Cmax值的一半所需的時間段。例如，所述可選tl/2可為6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0010]在另一方面，本發明提供一種用于將藥物或其他治療藥劑制劑遞送到小腸或大腸或者胃腸道器官的其他器官的壁中的可吞服裝置。所述裝置包括:膠囊，其尺寸設定為被吞服并通過胃腸道；可展開對準器，其定位在膠囊內，用于將膠囊的縱軸線與小腸的縱軸線對準；遞送機構，其用于將治療藥劑遞送到腸壁中；以及展開構件，其用于使對準器或遞送機構中的至少一個展開。膠囊壁可通過與GI道中的液體接觸而降解，但亦可包括外包衣或外層，該外包衣或外層僅在見于小腸內的更高PH中降解，并用來防止下面的膠囊壁在膠囊到達小腸之前就在胃內降解，在其到達小腸時藥物遞送通過包衣的降解而開始。在使用中，此類材料允許治療藥劑在諸如小腸等腸道的選定部分中的靶向遞送。合適的外包衣可以包括各種腸溶包衣，諸如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的各種共聚物。
[0011]膠囊的另一實施例包括至少一個導管、位于所述至少一個導管中的一個或多個組織穿透構件、遞送構件和致動機構。組織穿透構件通常將會包含空心針或其他類似的結構，并且將會具有內腔和用于穿透到腸壁中的可選深度的組織穿透端。在各個實施例中，所述裝置可包括第二組織穿透構件和第三組織穿透構件，并且還設想到額外數目的組織穿透構件。每個組織穿透構件可包括相同或不同的藥物。在具有多個組織穿透構件的優選實施例中，組織穿透構件可對稱地分布在膠囊的周邊周圍，以便在藥物遞送期間將膠囊錨固到腸壁上。在一些實施例中，整個組織穿透構件或其一部分(例如，組織穿透端)可由藥物制劑本身制成。在這些實施例及相關實施例中，藥物制劑可具有針或飛鏢狀結構(具有或不具有倒鉤)，配置用于穿透腸壁并被保留在腸壁中。
[0012]組織穿透構件可由各種可生物降解材料(例如，PGLA、麥芽糖或其他的糖)制成，以便在小腸內降解并從而提供在該組件被保留在腸壁中的情況下使組織穿透構件從腸壁脫離的故障安全機制。另外，在這些實施例及相關實施例中，膠囊的可選部分可由此類可生物降解材料制成，以便允許整個裝置可控地降解成較小的片塊。此類實施例有助于裝置通過GI道和排泄。在特定實施例中，膠囊可以包括由可生物降解材料制成的可控地降解的接縫，以便產生可選尺寸和形狀的膠囊片塊以幫助穿過GI道。接縫可以是預加應力的、穿孔的或者得到其他方式的處理以加速降解。使用可生物降解接縫在GI道中產生可吞服裝置的受控降解的概念還可應用于其他可吞服裝置，諸如可吞服攝像機，以幫助穿過GI道并減小裝置卡在GI道中的可能性。
[0013]遞送構件被配置用于將藥物從膠囊經組織穿透構件內腔推進到腸壁中。通常，遞送構件的至少一部分可在組織穿透構件內腔中推進。遞送構件可具有尺寸設定為裝配在遞送構件內腔中的活塞結構或類似的結構。遞送構件的遠端(推進到組織中的端部)可具有柱塞元件，該柱塞元件推進組織穿透構件內腔中的藥物并且還與內腔形成密封。柱塞元件可與遞送構件成為一體或附接至遞送構件。優選地，遞送構件被配置成在針內腔中行進固定的距離，以便將固定劑量或計量劑量的藥物遞送到腸壁中。這可以通過對遞送構件直徑(例如，該直徑可在遠端漸縮)的選擇、組織穿透構件直徑(可在其遠端部縮窄)的選擇、使用擋塊和/或致動機構中的一個或多個來實現。對于具有由藥物制成的組織穿透構件(例如，藥鏢(drug dart))的裝置的實施例，遞送構件適于將鏢推出膠囊并推入組織。
[0014]遞送構件和組織穿透構件可以配置用于遞送液體、半液體或固體形式或者全部三種形式的藥物。固體形式的藥物可以包括粉劑或丸粒。半液體可以包括漿劑或糊劑。藥物可以包含在膠囊的空腔內，或者在液體或半液體的情況下，被包含在封閉的儲器內。在一些實施例中，膠囊可以包括第一藥物、第二藥物或第三藥物(或者更多的藥物)。此類藥物可以包含在組織穿透構件內腔中(在固體或粉劑的情況下)或者包含在膠囊主體內單獨的儲器中。
[0015]致動機構可以耦合到組織穿透構件或者遞送構件中的至少一個。該致動機構被配置用于將組織穿透構件向腸壁中推進可選距離以及推進遞送構件以便遞送藥物，并繼而將組織穿透構件從腸壁撤回。在各實施例中，致動機構可以包括預載彈簧機構，該預載彈簧機構配置成通過釋放元件來釋放。合適的彈簧可以包括盤簧(包括錐形彈簧)和板簧，還設想到其他彈簧結構。在特定實施例中，彈簧可以是錐形，以便減小彈簧在壓縮狀態下的長度——甚至使彈簧的壓縮長度達到大約若干個線圈(例如，兩個或三個線圈)或者僅一個線圈厚度的程度。
[0016]在特定實施例中，致動機構包含彈簧、第一運動轉換器和第二運動轉換器以及軌道構件。釋放元件耦合至彈簧以保持彈簧處于壓縮狀態，以致釋放元件的降解將彈簧釋放。第一運動轉換器被配置用于轉換彈簧的運動，以便將組織穿透元件推入組織或撤出組織。第二運動轉換器被配置用于轉換彈簧的運動，以便將遞送構件推入組織穿透構件內腔。運動轉換器由彈簧推動并沿著桿或者其他用于引導轉換器路徑的軌道構件而游走。它們(直接地或間接地)接合組織穿透構件和/或遞送構件，以產生期望的運動。它們期望地配置用于將彈簧沿著其縱軸線的運動轉換成組織穿透構件和/或遞送構件的正交運動，但還設想到在其他方向上的轉換。運動轉換器可以具有楔形、梯形或者彎曲的形狀，且還設想到其他的形狀。在特定實施例中，第一運動轉換器可具有梯形的形狀并且包括槽溝，該槽溝接合游走于槽溝中的組織穿透構件上的銷釘。該槽溝可具有這樣的梯形形狀:其映射或者以其他方式對應于轉換器的整體形狀，并且起到在梯形的上坡部分期間里推動組織穿透構件并繼而在下坡部分期間里將其拉回的作用。在一種變化形式中，運動轉換器之一或全部兩個運動轉換器可以包含凸輪或凸輪狀器件，該凸輪或凸輪狀器件由彈簧來轉動，并且接合組織穿透構件和/或遞送構件。
[0017]在其他變化形式中，致動機構還可以包含諸如螺線管或壓電器件之類的機電器件/機構。在一個實施例中，壓電器件可以包括具有非展開狀態和展開狀態的成形壓電元件。該元件可被配置成在施加電壓時進入展開狀態，并繼而在移除電壓時返回到非展開狀態。這個實施例和相關的實施例允許致動機構往復運動以便推進組織穿透構件并繼而將其撤回。
[0018] 釋放元件耦合到致動機構或與致動機構相耦合的彈簧之中的至少一個。在特定實施例中，釋放元件耦合到位于膠囊內的彈簧，以便保持彈簧處于壓縮狀態。釋放元件的降解將彈簧釋放，以促動致動機構。在許多實施例中，釋放元件包含被配置成在暴露于小腸或大腸中的化學條件(諸如PH)時會降解的材料。通常，將釋放元件配置成在暴露于小腸內的例如7.0,7.1,7.2,7.3,7.4,8.0或更高的選定pH時降解。然而，還可以將其配置成響應于小腸內的其他條件而降解。在特定實施例中，可以將釋放元件配置成響應于小腸中的流體內的特定化學條件——諸如在攝食(例如，高脂肪或高蛋白膳食)之后出現的化學條件——而發生降解。
[0019]通過選擇用于釋放元件的材料、這些材料的交聯量以及釋放元件的厚度和其他尺度，可以實現由小腸(或胃腸道內的其他位置)中的一種或多種條件而引起釋放元件的生物降解。較少的交聯量和/或較薄的尺度可以增加降解速率，并且反之亦然。對于釋放元件來說，合適的材料可以包括可生物降解材料，諸如被配置成在暴露于小腸內較高PH或其他條件時降解的各種腸溶材料。該腸溶材料可以與一種或多種聚合物共聚合或者以其他方式與之相混合，以獲得除生物降解之外的許多特定的材料性質。此類性質可包括但不限于剛度、強度、柔性和硬度。
[0020]在特定實施例中，釋放元件可以包括薄膜或栓塞，該薄膜或栓塞適配在導管之上或者以其他方式阻塞導管并將組織穿透構件保持在導管內。在這些實施例及相關實施例中，組織穿透構件耦合到彈簧加載式致動機構，使得當釋放元件充分降解時，其釋放出組織穿透構件，而組織穿透構件繼而彈出導管之外以穿透到腸壁中。在其他實施例中，釋放元件可以成形用于發揮將組織穿透構件保持在適當位置的閂鎖的功能。在這些實施例及相關實施例中，釋放元件可以位于膠囊的外部或內部上。在內部實施例中，膠囊和導管被配置成允許腸液進入膠囊內部以允許釋放元件的降解。
[0021]在一些實施例中，可以借助于傳感器來促動致動機構，所述傳感器諸如為pH傳感器或其他化學傳感器，這些傳感器檢測膠囊在小腸中的存在并且向致動機構發送信號(或者向耦合到致動機構的 電子控制器發送信號以促動該機構)。pH傳感器的實施例可以包括基于電極的傳感器，或者它可以是基于機械的傳感器，諸如在暴露于小腸內的PH或其他化學條件時會收縮或擴張的聚合物。在相關實施例中，可擴張/可收縮式傳感器還可以通過使用源于傳感器擴張或收縮的機械運動而構成致動機構本身。
[0022]根據用于檢測裝置處于小腸(或胃腸道內其他位置)之中的另一實施例，傳感器可以包括應變計或其他壓力/力傳感器，用來檢測膠囊在腸道內特定位置所經歷的蠕動收縮的數目。在這些實施例中，膠囊的尺寸期望地設定為在蠕動收縮期間被小腸緊握。胃腸道內的不同位置具有不同數目的蠕動收縮。小腸具有介于每分鐘12次至9次之間的收縮，該頻率沿腸的長度下行而逐漸降低。因此，根據一個或多個實施例，對蠕動收縮的數目的檢測不僅可以用來確定膠囊是否處于小腸內，而且還可以確定膠囊在腸內的相對位置。
[0023]在一些實施例中，作為內部激活的藥物遞送的替代或補充，使用者可以借助于RF裝置、磁裝置或者本領域中公知的其他無線信令裝置而外部地激活致動機構以遞送藥物。在這些實施例及相關實施例中，使用者可以使用手持裝置(例如，手持式RF裝置)，該手持裝置不僅包括信令裝置，而且還包括用于當所述裝置處于小腸內或胃腸道中其他位置時通知使用者的裝置。通過在可吞服裝置上包含RF發射器以在裝置處于小腸中或其他位置時向使用者發出信號(例如，通過用信號發送來自傳感器的輸入)，可以實現后一種實施例。相同的手持裝置還可被配置成當已經激活致動機構并且已經遞送一種或多種選定的藥物時提醒使用者。以這種方式，向使用者提供藥物已經得到遞送的確認。這樣允許使用者采用其他適當的藥物/治療藥劑，以及做出其他相關決定(例如，糖尿病患者是否進食和應當食用什么食物)。手持裝置還可以配置用于向可吞服裝置發送信號以超控致動機構并以此來阻止、延遲或加速藥物遞送。在使用中，此類實施例允許使用者基于其他癥狀和/或患者的行為(例如，進食、決定去睡覺、鍛煉等)而進行干預以阻止、延遲或加速藥物遞送。
[0024]使用者還可以在吞服膠囊后的選定時間段外部地激活致動機構。該時間段可以與讓食物移動經過使用者的胃腸道抵達胃腸道內諸如小腸等特定位置的典型通行時間或通行時間范圍相關。 [0025]本發明的另一方面提供了用于使用本文所描述的可吞服裝置的實施例遞送到小腸壁(或腸道內的其他的壁)中的治療藥劑制劑。該制劑包含治療有效劑量的至少一種治療藥劑。其可以包含固體、液體或兩者的組合，并且可以包括一種或多種藥用輔料。該制劑具有形狀和材料一致性，以便包含在可吞服膠囊的實施例中，從膠囊遞送到腸壁中并在該壁內降解以釋放治療藥劑劑量。該制劑還可以具有可選的表面積與體積比，以增強或者除此之外控制該制劑在小腸壁或其他體腔壁內的降解速率。在各實施例中，制劑可被配置成耦合到諸如釋放元件或致動機構之類的致動器，該致動器具有第一配置，其中制劑被包含在膠囊中；以及第二配置，其中制劑被推出膠囊并進入小腸壁中。制劑中的藥物或其他治療藥劑的劑量可以從常規口服遞送方法所需的劑量向下滴定，從而可以降低來自藥物的潛在副作用。
[0026]通常——但不一定必須如此——制劑將被成形或以其他方式配置成包含在組織穿透構件的諸如空心針之類的內腔中，該空心針被配置用于被推出膠囊并進入小腸壁中。制劑本身可以構成配置用于推進至小腸壁或腸道中其他內腔壁中的組織穿透構件。
[0027]本發明的又一方面提供了用于使用可吞服藥物遞送裝置的實施例將藥物和治療藥劑遞送到胃腸道壁內的方法。此類方法可以用來遞送治療有效量的各種藥物和其他治療藥劑。這些藥物和其他治療藥劑包括由于在胃內的化學分解而原本需要注射的許多大分子肽和蛋白質，例如生長激素、甲狀旁腺素、胰島素、干擾素以及其他類似化合物。可通過本發明實施例遞送的適當藥物和其他治療藥劑包括各種化療劑(例如，干擾素)、抗生素、抗病毒藥、胰島素及相關化合物、胰高血糖素樣肽(例如，GLP-1，艾塞那肽)、甲狀旁腺素、生長激素(例如，IFG和其他生長因子)、抗癲癇劑、免疫抑制劑以及諸如各種抗瘧疾劑之類的抗寄生蟲劑。可以針對患者的體重、年齡、狀況和其他參數來滴定特定藥物的劑量。
[0028]在各個方法實施例中，可以使用可吞服藥物遞送裝置的實施例來遞送用以治療多種狀況或治療特定狀況的多種藥物(例如，用于治療HIV AIDS的蛋白酶抑制劑混合物)。在使用中，此類實施例允許患者摒棄必須針對特定狀況或多種狀況采用多種藥物的必要性。此外，它們還提供了幫助使一個方案的兩種或更多種藥物被遞送和吸收到小腸中并從而大約在同一時間吸收到血流中的手段。由于化學組成、分子量等的差異，藥物可能以不同的速率經腸壁吸收，從而導致不同的藥代動力學分布曲線。本發明的實施例通過在大約同一時間注入期望的藥物混合物而解決了這個問題。這轉而改善了選定的藥物混合物的藥代動力學并因此改善了其療效。
[0029]本發明的這些實施例和方面以及其他實施例和方面的進一步細節將參考附圖在下面更加充分地描述。【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]圖1a是示出可吞服藥物遞送裝置的一個實施例的側視圖。
[0031]圖1b是示出包括可吞服藥物遞送裝置的系統的一個實施例的側視圖。
[0032]圖1c是示出包括可吞服藥物遞送裝置和一套使用說明的套件的一個實施例的側視圖。
[0033]圖1d是示出包括藥物儲器的可吞服藥物遞送裝置的一個實施例的側視圖。
[0034]圖2是圖示可吞服藥物遞送裝置的一個實施例的側視圖，該可吞服藥物遞送裝置具有用于將組織穿透構件推入組織的彈簧加載式致動機構。
[0035]圖3是圖示可吞服藥物遞送裝置的一個實施例的側視圖，該可吞服藥物遞送裝置具有彈簧加載式致動機構，該致動機構具有第一運動轉換器。
[0036]圖4是圖示可吞服藥物遞送裝置的一個實施例的側視圖，該可吞服藥物遞送裝置具有彈簧加載式致動機構，該致動機構具有第一運動轉換器和第二運動轉換器。
[0037]圖5是圖示第一和第二運動轉換器與組織穿透構件和遞送構件的接合的透視圖。
[0038]圖6是圖示可吞服藥物遞送裝置的一個實施例的橫截面圖，該可吞服藥物遞送裝置具有單一組織穿透構件和用于推進該組織穿透構件的致動機構。
[0039]圖7a是圖示可吞服 藥物遞送裝置的一個實施例的橫截面圖，該可吞服藥物遞送裝置具有多個組織穿透構件和用于推進所述組織穿透構件的致動機構。
[0040]圖7b是圖示圖7a的實施例的組織穿透構件的展開的橫截面圖，該展開用于將藥物遞送到遞送部位以及在遞送期間將該裝置錨固在腸壁內。
[0041]圖8a-圖Sc是圖示藥物遞送裝置在小腸中的定位和組織穿透構件的用以遞送藥物的展開的側視圖；圖8a示出了在組織穿透構件展開之前處于小腸中的裝置，其中釋放元件完好無缺；圖8b示出了在釋放元件已降解并且組織穿透元件已展開時處于小腸中的裝置；并且圖8c示出了在組織穿透元件已縮回并且藥物已得到遞送時處于小腸中的裝置。
[0042]圖9a示出了包括膠囊的可吞服藥物遞送裝置的一個實施例，該膠囊具有可生物降解的接縫，該接縫被定位用于產生膠囊在胃腸道中的可控降解。
[0043]圖9b示出了已經在胃腸道中降解成更小片塊后的圖9a的實施例。
[0044]圖10示出了具有包括用于加速膠囊生物降解的孔隙和/或孔眼的可生物降解接縫的膠囊的一個實施例。
[0045]圖11是圖示對可吞服藥物遞送裝置的實施例的使用的側視圖，包括裝置在胃腸道中的通行和該裝置用以遞送藥物的操作。
[0046]圖12a和圖12b是圖示用于可吞服藥物遞送裝置的膠囊的一個實施例的側視圖，該膠囊包括帽和涂有PH敏感性可生物降解包衣的主體，圖12a示出處于未組裝狀態的膠囊，而圖2b示出處于已組裝狀態的膠囊。
[0047]圖13a和圖13b圖示未折疊的多球囊組裝件的實施例，該多球囊組裝件包括展開球囊、對準球囊、遞送球囊和各種連接管；圖13a示出單拱頂配置的展開球囊的組裝件的一個實施例；并且圖13b示出雙拱頂配置的展開球囊的組裝件的一個實施例；并且。
[0048]圖13c是圖示可用于包括對準器球囊在內的本文所述球囊的一個或多個實施例的嵌套球囊配置的實施例的透視圖；
[0049]圖14a-圖14c是圖示多隔室展開球囊的實施例的側視圖；圖14a示出在分離閥關閉情況下處于未膨脹狀態的球囊；圖14b示出在閥打開情況下的球囊和化學反應物的混合；并且圖14c示出處于膨脹狀態的球囊。
[0050]圖15a-圖15g是圖示用于折疊多球囊組裝件的方法的側視圖，每幅圖中的折疊配置都適用于單拱頂配置和雙拱頂配置的展開球囊，不同之處在于:圖15c涉及為雙拱頂配置所特有的折疊步驟；而圖15d涉及為雙拱頂配置所特有的最終折疊步驟；圖15e涉及為單拱頂配置所特有的折疊步驟；而圖15f和圖15g是涉及為單拱頂配置所特有的最終折疊步驟的正交視圖。
[0051]圖16a和圖16b是圖示具有附接的遞送組裝件的最終折疊的多球囊組裝件的實施例的正交視圖。
[0052]圖17a和圖17b是圖示插入膠囊中的最終折疊的多球囊組裝件的實施例的正交透明視圖。
[0053]圖18a是組織穿透構件的一個實施例的側視圖。
[0054]圖18b是圖示組織保持特征的放置的組織穿透構件的一個實施例的底視圖。
[0055]圖18c是具有套管針尖端和倒錐形軸的組織穿透構件的一個實施例的側視圖。
[0056]圖18d是具有單獨的含有藥物的區段的組織穿透構件的一個實施例的側視圖。
[0057]圖18e和圖18f是 示出具有成形的含有藥物的區段的組織穿透構件的一個實施例的組裝的側視圖。圖18e示出組裝之前的組織穿透構件和成形藥物區段；而圖18f示出組裝之后的組織穿透構件和成形藥物區段。
[0058]圖19提供了用于組裝遞送組裝件的一個實施例的組件和步驟的各種視圖。
[0059]圖20a-圖20i提供了圖示用于將藥物遞送到腸壁的可吞服裝置的操作方法的各種視圖。
【具體實施方式】
[0060]本發明的實施例提供用于將藥物遞送到體內各個位置的裝置、系統和方法。在此使用的術語“藥物”是指任何形式的藥用制劑，其可包括藥物或其他治療藥物以及一種或多種藥用輔料。許多實施例提供用于在胃腸(GI)道內遞送藥物的可吞服裝置。特定的實施例提供諸如膠囊等可吞服裝置，用于將藥物遞送到小腸或其他胃腸器官的壁。本文所使用的“GI道”是指食管、胃、小腸、大腸和肛門，而“腸道”是指小腸和大腸。本發明的各個實施例可被配置和布置用于藥物向腸道以及整個GI道中的遞送。
[0061]現參照圖1-圖11，用于將藥物100遞送到諸如小腸壁等腸道內的遞送部位DS的裝置10的實施例包括膠囊20，膠囊20包括至少一個導管30、位于所述至少一個導管內或能夠以其他方式在所述至少一個導管內推進的一個或多個組織穿透構件40、遞送構件50、致動機構60和釋放元件70。藥物100在此也稱為制劑100，典型地包含至少一種藥物或治療藥劑101，并且可包括一種或多種本領域已知的藥用輔料。遞送構件50和機構60中的一個或多個可共同構成用于將藥物100遞送到腸道壁中的裝置。本文設想到的其他遞送裝置包括一個或多個可擴張球囊(例如，遞送球囊172)或本文所述的其他可擴張裝置/構件。
[0062]裝置10可配置用于液體、半液體或固體形式的藥物100或所有三種形式的藥物100的遞送。固體形式的藥物/制劑100可包括粉劑或丸粒。半液體形式可包括漿劑或糊劑。無論何種形式，制劑loo都期望地具有形狀和材料的一致性，從而允許藥物被推出該裝置，進入腸壁(或胃腸道內的其它內腔壁)，并繼而在腸壁內降解以釋放藥物或其它治療藥劑101。材料一致性可包括制劑(在體液中)的硬度、孔隙度和溶解度中的一項或多項。材料一致性可通過以下的一項或多項來實現:i)用于制作該制劑的壓實力；ii)本領域已知的一種或多種藥用崩解劑的使用；iii)其它藥用輔料的使用；iV)制劑的粒徑和分布(例如，微粉化顆粒)；以及V)微粉化和本領域已知的其它顆粒成型方法的使用。制劑100的合適形狀可包括圓柱形、立方形、矩形、錐形、球形、半球形及其組合。另外，還可以選擇形狀以便限定制劑100的特定表面積和體積，并從而限定這兩者之間的比例。表面積與體積的比例轉而可用于實現在GI道內的腸壁或其它內腔壁中的選定降解速率。更大的比例(例如，每單位體積更大的表面積量)可用于實現更快的降解速率，而反之亦然。在特定的實施例中，表面積與體積比率可在約1:1至100:1的范圍之內，具體實施例中為2:1、5:1、20:1、25:1、50:1和75:1。制劑/藥物100通常將會預先裝進組織穿透構件40的內腔44中，但也可包含在膠囊20的內部24之中的另一位置處，或者在液體或半液體的情況下包含在封閉的儲器27中。該藥物可以預成形以便適合內腔或者例如以粉劑形式進行包裝。通常，裝置10將被配置用于遞送作為藥物100的一部分的單一藥物101。然而在一些實施例中，裝置10可以配置用于多種藥物101的遞送，所述多種藥物101包括第一藥物、第二藥物或第三藥物，它們可混合成單一的或多種藥物100。對具有多種藥物/藥劑的實施例來說，藥物可包含于單獨的組織穿透構件40之中或者包含在膠囊20內的單獨隔室或儲器27內。在另一實施例中，包含第一藥物101的第一劑量102的藥物100可裝入一個或多個穿透構件40中，并且第二劑量103的藥物100 (包含相同的或不同的藥物101)可如圖1b的實施例中所示那樣涂覆在膠囊的表面25上。兩種藥物劑量102和103中的藥物101可以是相同的或不同的。以這種方式，可以實現相同或不同藥物的雙峰藥代動力學釋放。第二劑量103的藥物100可具有腸溶包衣104，以便確保其在小腸中釋放并且還實現藥物100的延時釋放。腸溶包衣104可包括在此所述的或本領域中已知的一種或多種腸溶包衣。 [0063]用于將藥物100遞送至小腸壁中或胃腸道內其它位置的系統11可包括裝置10，所述裝置10包含一種或多種藥物100,用于一種或多種選定狀況的治療。在一些實施例中，該系統可包括手持裝置13，所述裝置13在此被描述為用于如圖1b的實施例中所示那樣與裝置10進行通信。系統11還可配置成套件14，該套件14如圖1c的實施例中所示，包括封裝在包裝12中的系統11和一套使用說明15。這些說明可向患者指出相對于諸如攝食或者對諸如血糖、膽固醇等的生理測量之類的一個或多個事件，應于何時采用該裝置10。在此類實施例中，套件14可包括多個裝置10，它們包含用于選定的給藥期(例如，根據所要治療的狀況為一天、一周或多周)的一個方案的藥物100。
[0064]膠囊20的尺寸設定為被吞服并通過腸道。還可以根據所要遞送的藥物的量和患者體重以及成人與小兒應用來調整所述尺寸。膠囊20包括內部容積24和外表面25，外表面25具有一個或多個孔徑26，孔徑26的尺寸適合于導管30。除裝置10的其他組件(例如，致動機構等)之外，內部容積可包括一個或多個隔室或儲器27。膠囊20的一個或多個部分可由本領域已知的各種生物相容性聚合物來制造，所述生物相容性聚合物包括各種可生物降解聚合物，其在優選實施例中可包括PGLA (聚乳酸-共-羥基乙酸)。其它合適的可生物降解材料包括在此所述的各種腸溶材料以及丙交酯、乙交酯、乳酸、羥基乙酸、對二噁烷酮、己內酯、三亞甲基碳酸酯、己內酯，及其摻合物和共聚物。如本文進一步詳述，在各實施例中，膠囊20可以包括可生物降解材料的接縫22，以便可控地降解成更容易穿過腸道的更小片塊23。此外，在各實施例中，膠囊可包含各種不透射線材料或回聲材料，用于使用熒光透視、超聲波或其它醫學成像方式來進行對裝置的定位。在特定實施例中，整個膠囊或者其一部分可如圖1a和圖1b的實施例中所示包含不透射線/回聲標記20m。在使用中，此類材料不僅允許裝置10在GI道中的定位，而且還允許對該裝置穿過GI道的通行時間的確定。
[0065]在優選實施例中，組織穿透構件40安放在導管30內，導管30有助于引導和支持構件40向諸如小腸壁或GI道的其它部分等組織中的推進。組織穿透構件40通常將會包括空心針或其它類似結構，并且將會具有內腔44以及用于穿透到腸壁IW中選定深度的組織穿透末端45。構件40還可以包括銷釘41，用于與本文所述的運動轉換器90相接合。穿透深度可由構件40的長度、本文所述運動轉換器90的配置以及擋塊或法蘭40s在構件40上的放置來控制，擋塊或法蘭40s在一個實施例中可對應于本文所述的銷釘41。藥物100通常將會通過內腔44遞送到組織中。在許多實施例中，內腔44預先裝有期望的藥物100，藥物100使用遞送構件50或其它推進手段(例如，借助于向構件40的可坍縮實施例施加的力)而被推出內腔。作為備選，藥物100可從膠囊20內的另一位置/隔室推入內腔44中。在一些實施例中，整個組織穿透構件40或其一部分可由藥物100本身制成。在這些實施例及相關實施例中，該藥物可具有針狀或飛鏢狀結構(有倒鉤或無倒鉤)，其被配置用于穿透諸如小腸壁之類的腸壁并保持在腸壁之中。鏢的尺寸和形狀可以依據藥物、劑量和向腸壁中的期望穿透深度而定。藥物100可使用制藥領域中已知的各種模壓成型法形成鏢狀、丸粒狀或其它形狀。
[0066]在各個實施例中，如圖7a和圖7b的實施例中所示，裝置10可包括第二 42和第三43組織穿透構件40，且設想到額外的數目。每個組織穿透構件40可用于遞送相同的或不同的藥物100。在優選實施例中，組織穿透構件40可以基本上對稱地圍繞膠囊20的周邊21分布，以便在藥物100的遞送期間將膠囊錨固到腸壁IW上。以這種方式錨固膠囊20減小了膠囊被藥物遞送期間發生的蠕動收縮所移位或移動的可能性。在特定實施例中，可將錨固力的量調節成在小腸的蠕動收縮期間所施加的典型的力。通過將一些或所有組織穿透構件40配置成具有彎曲的形狀或者弓形的形狀，可進一步促進錨固。
[0067]遞送構件50被配置用于推進藥物100通過組織穿透構件內腔44并進入腸壁IW中。因此，遞送構件50的至少一部分可在組織穿透構件內腔44中推進，因此構件50具有配置成適合在遞送構件內腔44中的尺寸和形狀(例如，活塞狀的形狀)。
[0068]在一些實施例中，遞送構件的遠端50d(推進到組織中的一端)可具有柱塞元件51，所述柱塞元件51在組織穿透構件內腔44內推進藥物并且還與內腔形成密封。柱塞元件51可以與遞送構件50成為一體或附接到遞送構件50。優選地，遞送構件50被配置用于在針管腔44內行進固定的距離，以便將固定劑量或計量劑量的藥物遞送到腸壁IW中。這可以通過選擇遞送構件的直徑(例如，直徑可以在遠端漸縮)、選擇組織穿透構件的直徑(可在其遠端縮窄)、使用擋塊和/或致動機構之中的一項或多項來實現。然而在一些實施例中，構件50的行程或行進距離可響應于諸如GI道內的一種或多種感測到的條件等各種因素而原位做出調整。原位調整可通過使用與致動機構60的機電實施例相耦合的邏輯資源29 (包括控制器29c)來實現。這樣允許將可變劑量的藥物注入腸壁以及/或者改變藥物注入腸壁中的距離。[0069]致動機構60可以耦合到組織穿透構件40或遞送構件50中的至少一個。致動機構被配置用于將組織穿透構件40向腸壁IW中推入選定的距離，以及推進遞送構件以遞送藥物100，并繼而從腸壁撤出組織穿透構件。在各個實施例中，致動機構60可包括彈簧加載式機構，所述彈簧加載式機構被配置成通過釋放元件70來釋放。合適的彈簧80可以包括盤簧(包括錐形彈簧)和板簧，且還設想到其他彈簧結構。在特定實施例中，彈簧80可以基本上是錐形，以便減小彈簧在壓縮狀態下的長度——甚至使彈簧的壓縮長度達到大約若干個線圈(例如，兩個或三個線圈)或者僅一個線圈厚度的程度。
[0070]在特定實施例中，如圖2、圖4和圖8a_圖8c的實施例中所示，致動機構60可包括彈簧80、第一運動轉換器90、以及第二運動轉換器94和軌道構件98。釋放元件70耦合到彈簧80以將彈簧保持在壓縮狀態，使得釋放元件的降解將彈簧釋放。彈簧80可以通過閂鎖或其他連接元件81耦合到釋放元件70。第一運動轉換器90被配置用于轉換彈簧80的運動，以便將組織穿透構件40推入和撤出腸壁或其他組織。第二運動轉換器94被配置用于轉換彈簧80的運動，以便將遞送構件50推入組織穿透構件內腔44中。運動轉換器90和94由彈簧推動，并且沿著適合進入轉換器90的軌道構件內腔99的桿或其他軌道構件98游走。軌道構件98起到引導轉換器90的路徑的作用。轉換器90和94 (直接地或間接地)接合組織穿透構件40和/或遞送構件50，以便產生期望的運動。它們具有如下的形狀和其它特性:該形狀和其他特性被配置用于將彈簧80沿其縱軸線的運動轉換成組織穿透構件40和/或遞送構件50的正交運動，但是還設想到在其它方向上的轉換。運動轉換器可具有楔形、梯形或彎曲的形狀，且還設想到其他形狀。在特定實施例中，如圖2、圖3和圖4的實施例中所示，第一運動轉換器90可具有梯形形狀90t且包括槽溝93，所述槽溝93接合游走于該槽溝中的組織穿透構件上的銷釘41。槽溝93還可具有映射或以其他方式對應于轉換器90的整體形狀的梯形形狀93t。槽溝93起到在梯形的上坡部分91中推動組織穿透構件40并繼而在下坡部分92中將其拉回的作用。在一種變化形式中，運動轉換器90和94中的一個或全部二者可包含凸輪或凸輪狀器件(未示出)。凸輪可由彈簧80來轉動，以便接合組織穿透構件40和/或遞送構件50。包括運動轉換器90和94在內的機構60的一個或多個組件(以及裝置10的其他組件)可使用本領域已知的各種基于MEMS的方法來制造，以便允許選定量的微型化從而適配在膠囊10內。此外，如本文所述，它們還可由本領域已知的各種可生物降解材料形成。
[0071]在其他變化形式中，致動機構60還可包括諸如螺線管或壓電器件之類的機電器件/機構。在一個實施例中，在機構60中使用的壓電器件可包括具有非展開狀態和展開狀態的成形的壓電元件。該元件可被配置用于在施加電壓時進入展開狀態，并繼而在移除電壓或電壓發生其他變化時返回到非展開狀態。這個實施例和相關的實施例允許致動機構60的往復運動，以便推進組織穿透構件并繼而將其撤回。用于壓電元件的電壓可使用電池或基于壓電的能量轉換器來生成獲得，所述能量轉換器通過諸如由膠囊周圍的小腸的蠕動收縮引起的膠囊20的壓縮而發生的機械變形來生成電壓。關于基于壓電的能量轉換器的進一步描述可見于美國專利申請序號12/556，524，該申請出于所有目的而通過引用整體并入本文。在一個實施例中，組織穿透構件40的展開實際上可由小腸的蠕動收縮而引發，所述的小腸蠕動收縮提供了用于生成壓電元件的電壓的機械能。
[0072]釋放元件70通常將會耦合到致動機構60和/或與致動機構相耦合的彈簧；然而，還設想到其他配置。在優選實施例中，如圖2的實施例中所示，釋放元件70耦合到安放在膠囊20內的彈簧80，以便將彈簧保持在壓縮狀態85。釋放元件70的降解將彈簧80釋放，以便促動致動機構60。相應地，釋放元件70可因此發揮致動器70a的作用(致動器70還可包括彈簧80和機構60的其他元件)。如以下進一步說明，釋放元件70/致動器70a具有第一配置，其中治療藥劑制劑100包含在膠囊20中；以及第二配置，其中治療藥劑制劑從膠囊被推進到小腸壁或腸道內的其他內腔壁中。
[0073]在許多實施例中，釋放元件70包含被配置成在暴露于小腸中或大腸中的諸如pH等化學條件時會降解的材料。通常，釋放元件70被配置成在暴露于小腸中選定的pH (例如，7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、8.0或更大)時降解。釋放元件還可被配置成在特定的PH范圍內降解，舉例而言，該范圍例如為7.0至7.5。在特定實施例中，可以針對所要遞送的特定藥物來選擇使釋放元件70降解的pH (本文定義為降解pH)，以便在小腸中對應于選定PH的位置處釋放藥物。此外，對具有多種藥物100的裝置10的實施例來說，所述裝置可包括被配置成在第一 PH下降解的第一釋放元件70 (耦合到致動機構用于遞送第一藥物)和被配置成在第二 PH下降解的第二釋放元件70 (耦合到致動機構用于遞送第二藥物)(還設想到額外數目的釋放元件用于不同數目的藥物)。
[0074]還可以將釋放元件70配置成響應于小腸(或其他GI位置)中的其他條件而降解。在特定實施例中，釋放元件70可被配置成響應于小腸內的流體中的特定化學條件——諸如攝食(例如，含有脂肪、淀粉或蛋白質的一餐)后出現的化學條件——而降解。通過這種方式，藥物100的釋放可以基本上與一餐的消化同步或者除此之外依其而定時。
[0075]設想到多種方法用于釋放元件70的生物降解。在特定實施例中，由小腸(或GI道中的其他位置)中的一種或多種條件引起的釋放元件70的生物降解可通過以下途徑中的一項或多項來實現:i)用于釋放元件的材料選擇；ii)這些材料的交聯量；以及iii)釋放元件的厚度和其他尺寸。更少的交聯量和/或更薄的尺寸可增加降解的速率，且反之亦然。用于釋放元件的合適材料可包括諸如各種腸溶材料之類的可生物降解材料，此類材料被配置成在暴露于腸中的較高PH時降解。合適的腸溶材料包括但不限于以下材料:醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯以及本領域已知的其他腸溶材料。選定的腸溶材料可與一種或多種其他聚合物共聚合或以其他方式組合，以獲得除生物降解之外的許多其他特定材料性質。此類性質可包括但不限于剛度、強度、柔性和硬度。
[0076]在備選實施例中，釋放元件70可包括薄膜或栓塞70p，該薄膜或栓塞70p適配在導管30之上或者以其他方式阻塞導管30，并將組織穿透構件40保持在導管之內。在這些實施例和相關實施例中，組織穿透構件40耦合到彈簧加載式致動機構，以便當釋放元件充分降解時，其釋放出組織穿透構件，而組織穿透構件繼而彈出導管以穿透到腸壁中。在其他實施例中，釋放元件70可成形用于發揮將組織穿透構件40保持在適當位置的閂鎖的功能。在這些實施例和相關實施例中，釋放元件可位于膠囊20的外部或內部上。在后一種情況下，膠囊20和/或導管30可被配置成允許腸液進入膠囊內部，從而允許釋放元件的降解。
[0077] 在一些實施例中，可借助于傳感器67，諸如pH傳感器68或檢測膠囊在小腸中的存在的其他化學傳感器，來促動致動機構60。傳感器67繼而可以向致動機構60或與致動機構60相稱合的電子控制器29c發送信號,從而促動該機構。pH傳感器68的實施例可包括基于電極的傳感器，或者其可以是基于機械的傳感器，諸如在暴露于小腸中選定的PH或其他化學條件時會收縮或擴張的聚合物。在相關實施例中，可擴張/可收縮式傳感器67還可以通過使用由傳感器的擴張或收縮產生的機械運動而構成致動機構60本身。
[0078]根據用于檢測裝置位于小腸中(或GI道中的其他位置)的另一實施例，傳感器67可包含用于檢測膠囊20在腸道中的特定位置內所經歷的蠕動收縮的數目的壓力/力傳感器，諸如應變計(在此類實施例中，膠囊20的尺寸期望地適于由小腸在蠕動收縮期間緊握)。GI道內的不同位置具有不同數目的蠕動收縮。小腸具有介于每分鐘12次至9次的收縮，而該頻率沿著腸的長度下行而逐漸降低。因此，根據一個或多個實施例，對蠕動收縮的數目的檢測不僅可以用于確定膠囊20是否處于小腸之中，而且還可確定其在腸內的相對位置。在使用中，這些實施例和相關的實施例允許藥物100在小腸中特定位置處的釋放。
[0079]作為對內部激活的藥物遞送(例如，使用釋放元件和/或傳感器)的替代或補充，在一些實施例中，使用者可以借助于RF裝置、磁性裝置或本領域已知的其他無線信令裝置而外部地激活致動機構60來遞送藥物100。在這些實施例和相關實施例中，使用者可使用如圖1b的實施例中所示的手持通信裝置13 (例如，諸如手機等手持RF裝置)來從裝置10發送接收信號17。在此類實施例中，可吞服裝置可以包括諸如RF收發器芯片或其他類似的通信器件/電路之類的發射器28。手持裝置13不僅可以包括信號發送裝置，而且還可以包括用于在裝置10處于小腸中或GI道中的其他位置時通知使用者的裝置。后一實施例可通過使用邏輯資源29 (例如，處理器29)來實現，所述邏輯資源29耦合到發射器28，以便發送檢測信號并且在裝置位于小腸中或其他位置時發信號給使用者(例如，通過用信號發送來自傳感器的輸入)。邏輯資源29可包括控制器29c (在硬件或在軟件中)以控制該過程的一個或多個方面。相同的手持裝置還可被配置用于在致動機構60已經激活并且選定的藥物100已得到遞送時提醒使 用者(例如，使用處理器29和發射器28)。通過這種方式，向使用者提供了藥物100已被遞送的確認。這樣允許使用者采用其他合適的藥物/治療藥劑以及做出其他的相關決定(例如，糖尿病患者是否進食和應當食用什么食物)。該手持裝置還可被配置用于向可吞服裝置10發送信號以便超控致動機構60，從而阻止、延遲或加速藥物100的遞送。在使用中，此類實施例允許使用者基于其他癥狀和/或患者的行為(例如，進食、決定去睡覺、鍛煉等)而進行干預以阻止、延遲或加速藥物的遞送。使用者還可以在吞服膠囊后的選定時間段外部地激活致動機構60。該時間段可以與讓食物移動穿過使用者的GI道到達胃腸道內諸如小腸等特定位置的典型通行時間或通行時間范圍相關。
[0080]在特定實施例中，如圖1Oa和圖1Ob的實施例中所示，膠囊20可以包括由可生物降解材料制成的接縫22，其可控地降解以產生可選尺寸和形狀的膠囊片塊23，從而有助于穿過GI道。如圖10的實施例中所示，接縫22還可包括用于讓流體進入接縫從而加速生物降解的孔隙或其他開口 22p。還如圖10的實施例中所示，用于加速接縫22的生物降解的其他手段可以包括對接縫預加應力和/或在接縫中包括孔眼22f。在其他實施例中，接縫22可由易于通過吸收超聲波(例如，高頻率超聲波(HIFU))能量而降解的材料構建而成以及/或者具有易于通過吸收超聲波能量而降解的結構，從而允許使用通過外部或內鏡(或其他微創方法)施用的超聲波使膠囊降解為更小的片塊。
[0081]用于接縫22的合適材料可包括本文所述的一種或多種可生物降解材料，諸如PGLA和羥基乙酸等。可以使用諸如模塑、熱熔接合等聚合物領域公知的各種連結方法將接縫22附接到膠囊主體20。除了也由可生物降解材料制成的膠囊20的實施例之外，可以通過以下一種或多種手段來實現接縫22的更快速的生物降解:i)由更快生物降解的材料制造接縫，ii)對接縫預加應力，或iii)對接縫穿孔。使用可生物降解接縫22來產生可吞服裝置在GI道中的受控降解的概念還可適用于諸如可吞服相機(或其他可吞服成像裝置)等其他可吞服裝置，以幫助其穿過GI道并降低此類裝置卡在GI道中的可能性。因此，可生物降解接縫22的實施例可以適合于可吞服成像裝置和其他可吞服裝置。
[0082]本發明的另一方面提供了用于使用可吞服藥物遞送裝置10的一個或多個實施例將藥物和其他治療藥劑(以藥物100的形式)遞送到胃腸道壁中的方法。現將對這樣的方法的示例性實施例進行描述。所描述的藥物遞送實施例發生在小腸SI中。然而應當理解，這只是示例性的，并且本發明的實施例可用于在包括胃和大腸在內的GI道中的許多位置上遞送藥物。為便于討論，本文中有時會將可吞服藥物遞送裝置10稱為膠囊。如上所述，在各個實施例中，裝置10可包裝成處于密封包裝12內的套件11，該套件11包括裝置10和一套使用說明15。如果患者正在使用手持裝置13，則患者可被指示要人工地或經由位于說明15或包裝12上的條形碼18 (或其他識別標記18)向裝置13中輸入數據。如果使用條形碼，則患者將會使用裝置13上的條形碼讀取器19來掃描該條形碼。在打開包裝12、閱讀說明15并輸入任何所需的數據后，患者吞下可吞服藥物遞送裝置10的實施例。根據藥物，患者可隨膳食(例如，餐前、用餐期間或餐后)或者生理測量一起服用裝置10。如圖11的實施例中所示，膠囊20的尺寸設定為穿過GI道并行進經過患者的胃S，并通過蠕動作用而進入小腸SI。根據本發明的一個或多個實施例，一旦釋放元件70處于小腸中，其就被小腸中的堿性PH (或小腸所獨有的其他化學或物理條件)所降解，以便促動致動機構60，以及將藥物100遞送到小腸SI的壁中。對于包括空心針或其他中空組織穿透構件40的實施例，通過使用致動機構60將針40向腸壁IS的粘膜中推入選定的距離，并繼而通過遞送構件50的推進而經由針內腔40將藥物注入，來實現藥物遞送。遞送構件50撤回，繼而針40撤回到從腸壁脫離的膠囊主體內( 例如，通過彈簧的彈回)。對于具有多個針的裝置10的實施例，還可以使用第二針42或第三針43來遞送額外劑量的相同藥物或單獨的藥物101。針的推進可以基本上同時地進行或依次進行。在使用多個針的優選實施例中，針的推進可以基本上同時地進行，以便在藥物遞送期間將裝置10錨固在小腸中。
[0083]在藥物遞送后，裝置10繼而穿過包括大腸LI在內的腸道，并最終排出體外。對于具有可生物降解接縫22或其他可生物降解部分的膠囊20的實施例，如圖9a和圖9b的實施例中所示，膠囊在腸道中降解成更小的片塊，從而有助于穿過腸道并從腸道排出。在具有可生物降解的組織穿透針/構件40的特定實施例中，如果針卡在了腸壁中，則該針就會生物降解，從而將膠囊20從該壁上釋放下來。
[0084]對于包括傳感器67的裝置10的實施例而言，可以通過由傳感器向致動機構60和/或與致動機構相耦合的處理器29/控制器29c發送信號來實現機構60的致動。對于包括外部致動能力的裝置10的實施例，使用者可在吞服膠囊后的選定時間段外部地激活致動機構60。該時期段可以與讓食物移動通過使用者的GI道到達胃腸道內諸如小腸等特定位置的典型通行時間或通行時間范圍相關。
[0085]以上方法的一個或多個實施例可用于遞送包含治療有效量的多種藥物和其他治療藥劑101的制劑100來治療多種疾病和狀況。這些藥物和治療藥劑101包括由于在胃內的化學分解而原本需要注射的許多大分子肽和蛋白質。特定藥物的劑量可針對患者的體重、年齡或其他參數來滴定。另外，用于在通過本發明的一個或多個實施例遞送時實現期望的效果或治療效果的藥物101 (例如，用于血糖調節的胰島素)的劑量可低于該藥物在通過常規口服(例如，在胃中消化并通過小腸壁吸收的可吞服丸劑)遞送的情況下所需的量。這是由于藥物不被胃中的酸和其他消化液所降解，并且全部的而非僅一部分的藥物得以遞送到小腸(或腸道中的其他內腔，例如，大腸、胃等)的壁內。根據藥物101，為了實現期望的治療效果(例如，血糖調節、癲癇調節等)，在制劑100中遞送的劑量102的范圍可以是通過常規口服遞送(例如，丸齊?)而遞送的劑量的100%至5%，且還設想到甚至更低的量。特定的劑量減少可基于特定藥物、所要治療的狀況以及患者的體重、年齡和狀況來滴定。對于一些藥物(在腸道中的降解程度已知)，可以采用標準的劑量減少(例如，10%-20%)。更大量的劑量減少可用于更易于降解且吸收性差的藥物。通過這種方式，由于攝入的劑量得到減少，因此可以降低由裝置10遞送的一種或多種特定藥物的潛在毒性和其他副作用(例如，胃痙攣、腸易激、出血等)。這轉而由于患者在副作用的嚴重性和發生率上均得到降低而提高了患者依從性。采用對藥物101的劑量減少的實施例的額外益處包括減小了患者產生耐藥性(需要更高劑量)的可能性，以及在抗生素的情況下，減小了患者產生細菌的耐藥菌株的可能性。另外，對于經受胃旁路手術以及其中部分小腸已被移除或其工作(例如消化)長度實際縮短的其他手術的患者，可以實現其他程度的劑量減少。
[0086]除了遞送單一藥物之外，還可以使用可吞服藥物遞送裝置10的實施例及其使用方法來遞送用于多種狀況的治療或用于特定狀況的治療(例如，蛋白酶抑制劑，用于治療HIV AIDS)的多種藥物。在使用中，此類實施例允許患者摒棄必須針對一種或多種特定狀況采用多種藥物的必要性。另外，它們提供幫助使一個方案的兩種或更多種藥物被遞送和吸收到小腸中并從而在大約同一時間吸收到血流中的手段。由于化學組成和分子量等的差異，藥物可能以不同的速率經腸壁吸收，從而導致不同的藥代動力學分布曲線。本發明的實施例通過基本上同時 地注入期望的藥物混合物而解決了這個問題。這轉而改善了選定的藥物混合物的藥代動力學并因此改善了其療效。此外，消除服用多種藥物的需要對患有一種或多種長期慢性狀況的患者(包括認知能力或行動能力受損的患者)特別有益。
[0087]在各種應用中，上述方法的實施例可用于遞送包含藥物和治療藥劑101的制劑100，以提供對許多醫學狀況和疾病的治療。可利用本發明的實施例予以治療的醫學狀況和疾病可以包括但不限于:癌癥、激素病癥(例如，甲狀腺機能減退/甲狀腺機能亢進、生長激素病癥)、骨質疏松、高血壓、膽固醇及甘油三酯升高、糖尿病和其他血糖調節障礙、感染(局部感染或敗血癥)、癲癇和其他癲癇發作、骨質疏松、(房性和室性)冠心病心律不齊、冠狀動脈缺血性貧血或其他類似的狀況。還設想到其他狀況和疾病。
[0088]在許多實施例中，特定疾病或狀況的治療可以在不需要注射藥物或其他治療藥劑(或者諸如栓劑等其他非口服形式)，而是僅僅依靠遞送到小腸壁或者GI道的其他部分中的一種或多種治療藥劑的情況下來執行。類似地，患者不需要服用常規口服形式的藥物或者其他治療藥劑，而是再次僅僅依靠使用可吞服膠囊的實施例向小腸壁中的遞送。在其他實施例中，遞送到小腸壁中的一種或多種治療藥劑可以協同一種或多種注射劑量的藥劑一起遞送。例如，患者可以使用可吞服膠囊的實施例來服用每日劑量的治療藥劑，但僅需每隔幾天或者當患者的狀況需要時(例如，高血糖癥)服用注射劑量。對于傳統上以口服形式遞送的治療藥劑同樣也是如此(例如，患者可以服用可吞服膠囊并根據需要而服用常規口服形式的藥劑)。此類實施例中遞送的劑量(例如，吞服劑量和注射劑量)可根據需要來滴定(例如，使用標準劑量響應曲線，并且可以使用其他藥代動力學方法來確定適當的劑量)。另外，對于使用可通過常規口服手段來遞送的治療藥劑的實施例，可以將使用可吞服膠囊的實施例遞送的劑量滴定為低于一般針對藥劑的口服遞送而提供的劑量，這是因為藥劑在胃或腸道的其他部分中存在很少的降解或者不存在降解(在此再次可以應用標準劑量響應曲線和其他藥代動力學方法)。
[0089]現將關于劑量來描述包含用于治療各種疾病和狀況的一種或多種藥物或其他治療藥劑101的制劑100的各組實施例。應當認識到，這些實施例——包括特定的治療藥劑和相應劑量——都是示例性的，并且制劑100可以包含本文所述的(以及本領域所公知的)配置用于使用裝置10的各個實施例向腸道中的內腔壁(例如，小腸壁)中遞送的多種其他治療藥劑。劑量可以 大于或小于所描述的劑量，并且可以使用本文所述或者本領域所公知的一種或多種方法來調整。在一組實施例中，治療藥劑制劑100可包含治療有效劑量的胰島素用于治療糖尿病和其他血糖調節紊亂。如本領域所公知，胰島素可以是人源性的或合成得到的。在一個實施例中，制劑100可含有范圍在約1-10單位的治療有效量的胰島素(一個單位是約45.5 μ g純結晶胰島素的生物等效)，并且特定范圍為2-4、3-9、4-9、5-8或6-7。制劑中胰島素的量可基于以下因素(在此稱為“血糖控制滴定因素”)中的一個或多個來滴定:i)患者的狀況(例如，I型和II型糖尿病);ii)患者先前的總體血糖控制水平；iii)患者的體重；iv)患者的年齡；v)劑量頻率(例如，每天一次和多次);vi)當日時間(例如，早晨和晚上)；vii)特定的進餐(早餐和晚餐);vii)特定一餐的內容/血糖指數(例如，高脂肪/脂質及糖含量(例如，造成血糖快速上升的食物)與低脂肪及糖含量)；和viii)患者的總體飲食內容(例如，每天消耗的糖和其他碳水化合物、脂質及蛋白質的量)。
[0090]在另一組實施例中，治療藥劑制劑100可包含治療有效劑量的一種或多種腸降血糖素用于治療糖尿病和其他血糖調節紊亂。此類腸降血糖素可包括胰高血糖素樣肽I(GLP-1)及其類似物、以及抑胃肽(GIP)。合適的GLP-1類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽和他司魯泰及其類似物、衍生物和其他功能等同物。在一個實施例中，制劑100可含有范圍在約1-10 μ g的治療有效量的艾塞那肽，并且特定范圍分別為2-4μ g、4-6l.! g、4-Syg和8-lOyg。在另一實施例中，制劑100可含有范圍在約l_2mg (毫克)的治療有效量的利拉魯肽，并且特定范圍分別為1.0至1.4mg、l.2至1.6mg和1.2至1.8mg。血糖控制滴定因素中的一個或多個可應用于滴定艾塞那肽、利拉魯肽或者其他GLP-1類似物或腸降血糖素的劑量范圍。
[0091 ] 在又一組實施例中，治療藥劑制劑100可以包含用于治療糖尿病和其他血糖調節障礙的治療藥劑的組合。此類組合的實施例可以包括治療有效劑量的腸降血糖素和雙胍化合物。腸降血糖素可以包含本文所述的一種或多種GLP-1類似物，諸如艾塞那肽，并且雙胍可以包含二甲雙胍(例如，可購得的由Merck SanteS.A.S.以GLUCOPHAGt/商標生產的二甲雙胍)及其類似物、衍生物和其他功能等同物。在一個實施例中，制劑100可以包含范圍在大約1-10 μ g的治療有效量的艾塞那肽和范圍在大約l_3mg的治療有效量的二甲雙胍的組合。利用用以滴定艾塞那肽(或其他腸降血糖素)和二甲雙胍或其他雙胍的相應劑量的一個或多個血糖控制滴定因素，還設想到更小的范圍和更大的范圍。此外，可以匹配艾塞那肽或其他腸降血糖素與二甲雙胍或其他雙胍的劑量，以便在范圍從幾小時(例如，12小時)到一天至數天(還設想到更長的時間段)的長時間內改善患者的血糖控制水平(例如，將血糖保持在正常生理水平內和/或降低高血糖癥和/或低血糖癥的情況的發生率和嚴重性)。劑量的匹配還可通過對血糖控制調節因子的使用以及使用糖化血紅蛋白(被稱為血紅蛋白Alc、HbAlc、AlC或Hblc)和關聯于長期平均血糖水平的其他分析物及測量對患者血糖水平的長期監控來實現。
[0092]可以采用和/或修改已知的藥物遞送系統的藥物遞送組合物或組分，以便用于本文所述發明的的一些實施例。例如，可以修改用于利用藥物貼片通過皮膚表面來遞送藥物的微針及其他微結構并將其包括在本文所述的膠囊內，并且替代地將其用于將藥物制劑遞送到諸如小腸壁等胃腸道內腔壁中。合適的聚合物微針結構可從美國加利福尼亞州的Corium購得,諸如MicroCor?微遞送系統技術。MicroCor?貼片遞送系統的其他組分,包括藥物配方或組分在內，也可并入到本文所述的膠囊中。或者，可從市場獲得多個提供商來配制出聚合物或其他藥物遞送基質與選定藥物及其他藥物制劑組分的組合，以便產生具有期望的藥物釋放特性的期望形狀(諸如本文所述的可釋放式組織穿透形狀)。此類提供商可例如包括Corium、美國明尼蘇達州的SurModics、新加坡的BioSensors International等。
[0093]本文所述治療性組合物的各個實施例的一個優點和特征在于，生物(治療性肽或蛋白質)藥物凈荷得到保護，免受胃腸(GI)道中肽酶及蛋白酶作用的降解和水解。這些酶普遍存在于生命系統之中。GI道特別富含蛋白酶，其功能在于將人的飲食中的復雜的蛋白質和肽分解成較小的片段并釋放出繼而從腸中被吸收的氨基酸。本文所述組合物被設計用于保護治療性肽或蛋白質免受這些GI蛋白酶的作用，以及用于將肽或蛋白質凈荷直接遞送到腸壁中。在本文所述組合物的各個實施例中存在兩個特征用于保護蛋白質或肽凈荷免受GI蛋白酶的作用。第一，在某些實施例中，由于膠囊外表面上的防止其在胃里的低pH下溶解的PH敏感性包衣，容納展開引擎和機件的膠囊殼直到抵達十二指腸段或下十二指腸段時才溶解。第二，在某些實施例中，中空的麥芽糖(或其他適當的聚合物)微矛狀體包含實際的治療性肽或蛋白質；麥芽糖(或其他聚合物)微矛狀體被設計用于當外膠囊殼一溶解就穿透腸肌；并且所述微矛狀體本身在腸肌壁中緩慢溶解以釋放藥物凈荷。因此，肽或蛋白質凈荷不暴露于GI蛋白酶的作用，并因而不遭受經GI道中蛋白水解的降解。該特征進而有助于治療性肽或蛋白質的高％生物利用度。
[0094]在另一組實施例中，治療藥劑制劑100可以包含治療有效劑量的生長激素，用于治療一種或多種生長障礙以及創傷愈合。在一個實施例中，制劑100可以包含范圍在大約0.l-4mg的治療有效量的生長激素，特定范圍為0.1-1、1-4、1-2和2_4mg，且還設想到更大的范圍。特定劑量可以基于下列因素中的一項或多項來滴定:i)所要治療的具體狀況及其嚴重性(例如，生長遲緩與創傷愈合)；?)患者的體重；iii)患者的年齡；以及iv)劑量頻率(例如，每日一次與每日兩次)。
[0095]如以上所討論，本文所述實施例包括包含用于治療各種病癥的治療藥劑的治療性組合物。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的治療藥劑遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cmax之后達到其Cmax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(即，Cfflax)的一半之處的時間對應于t1/2,該值亦稱為藥物的消除半衰期(eIimination half-life)。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0096]因此，各個實施例提供包含治療藥劑的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將治療藥劑從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的治療藥劑更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的治療藥劑劑量更短的時間段(例如，更小的tmax沖達到插入形式的治療藥劑的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送 到腸壁中的組合物內的治療藥劑的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是治療藥劑的血管外注射劑量的tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的治療藥劑tmax (例如，通過將治療藥劑從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。治療藥劑的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送治療藥劑而獲得的Cmax遠大于當口服遞送治療藥劑而不將其插入腸壁(例如，通過治療藥劑或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，治療性胰島素組合物被配置用于產生胰島素長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的胰島素長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0097]在一些實施例中，治療藥劑組合物還可包括用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。可以使用的腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-KGLP-1)、GLP_1類似物或抑胃肽(GIP)。示例性GLP-1類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽和他司魯泰。可以使用任何適當劑量的腸降血糖素；例如，可以在從約I至10微克的劑量范圍內使用艾塞那肽；或者可以在從約I至2mg的范圍內使用利拉魯肽。
[0098]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的治療藥劑組合物，其中在插入時，該組合物將治療藥劑從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服劑量的治療藥劑的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0099]治療藥劑可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。治療藥劑組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0100]治療性組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，治療性胰島素組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0101]在一些實施例中，治療性組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者治療性組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
胰島素
[0102]本文所述實施例包括包含用于治療各種病癥的治療藥劑的治療性組合物。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的胰島素遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括cmax，藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cmax之后達到其Cmax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(B卩，Cfflax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中 ，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。[0103]本文所述實施例包括包含用于治療糖尿病或其他血糖調節紊亂的胰島素的治療性組合物。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的胰島素遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度達到其初始值的一半所需的時間。
[0104]因此，一個實施例提供包含胰島素的治療性組合物，所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將胰島素從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的胰島素更快地達到Cmax。在各個實施例中，治療性胰島素組合物具有是胰島素的血管外注射劑量的t_的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的t_。胰島素的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送治療性胰島素組合物而獲得的Cmax遠大于當口服遞送組合物而不將其插入腸壁時所獲得的Cmax，諸如大100倍、或50倍、或10倍、或5倍。在一些實施例中，治療性胰島素組合物被配置用于產生胰島素長期釋放，諸如具有可選t1/2的胰島素長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0105]本文所述各個實施例提供包含胰島素的治療藥劑組合物(本文中亦稱制劑或組合物)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將胰島素從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的治療藥劑更快地達到Cmax,也就是說，在比血管外注射的治療藥劑劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的治療藥劑的cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的治療藥劑的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是胰島素的血管外注射劑量的的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的胰島素(例如,通過將胰島素從腸壁(例如,小腸的腸壁)釋放到血流中)。胰島素的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送治療藥劑而獲得的Cma x遠大于當口服遞送治療藥劑而不將其插入腸壁(例如，通過治療藥劑或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，治療性胰島素組合物被配置用于產生胰島素長期釋放。另外，該組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的胰島素長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0106]在一些實施例中，治療藥劑組合物還可包括用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。可以使用的腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-KGLP-1)、GLP-1類似物或抑胃肽(GIP)。示例性GLP-1類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽和他司魯泰。可以使用任何適當劑量的腸降血糖素；例如，可以在從約I至10微克的劑量范圍內使用艾塞那肽；或者可以在從約I至2mg的范圍內使用利拉魯肽。
[0107]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的治療性胰島素組合物，其中在插入時，該組合物將治療藥劑從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的治療藥劑的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0108]治療性胰島素可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。治療性胰島素組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0109]治療性胰島素組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，治療性胰島素組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0110]在一些實施例中，治療性胰島素組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者胰島素組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0111]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0112]1.一種包含胰島素的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將胰島素從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的胰島素的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0113]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的胰島素的tmax是所述血管外注射劑量的胰島素的t max的約80%。
[0114]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的胰島素的tmax是所述血管外注射劑量的胰島素的tmax的約50%。
[0115]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的胰島素的tmax是所述血管外注射劑量的胰島素的tmax的約30%。
[0116]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述制劑釋放的胰島素的tmax是所述血管外注射劑量的胰島素的tmax的約10%。
[0117]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0118]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0119]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0120]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0121]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0122]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0123]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將胰島素釋放到血流中。
[0124]13.根據第12項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。[0125]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0126]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0127]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0128]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑形成為組織穿透構件，該組織穿透構件具有適合于當被推進到腸壁中時穿透組織的區域或特征。
[0129]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將胰島素釋放到血流中。
[0130]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0131]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中胰島素的重量百分比包括介于約2%至15%之間。
[0132]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0133]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0134]23.根據第17項所述的制劑，其中胰島素在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0135]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0136]25.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0137]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0138]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0139]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生胰島素長期釋放。
[0140]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生胰島素長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0141]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約12小時。
[0142]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中胰島素的劑量是在從約I單位至50單位的胰島素的范圍內。
[0143]32.根據第31項所述的制劑，其中胰島素的劑量是在從約4單位至9單位的胰島素的范圍內。
[0144]33.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑還包含用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。
[0145]34.根據第33項所述的制劑，其中腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、GLP-1類似物、艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、他司魯泰或抑胃多肽(GIP)。
[0146]35.根據第33項所述的制劑，其中腸降血糖素包括艾塞那肽，并且劑量是在從約I μ g至10 μ g的范圍內。
[0147]36.根據第33項所述的制劑，其中腸降血糖素包括利拉魯肽，并且劑量是在從約0.1mg至Img的范圍內。
[0148]37.一種包含胰島素的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將胰島素從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的胰島素的tl/2更大的tl/2。
[0149]38.根據第37項所述的制劑，其中插入到腸壁中的胰島素的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的胰島素的tl/2大至少約10倍。用于在對糖尿病或其他血糖調節紊亂的治療中使用的根據前述任一項或多項所述的制劑。
艾寒那肽
[0150]本文所述實施例包括包含用于治療糖尿病或其他血糖調節紊亂的艾塞那肽的治療性組合物。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的艾塞那肽遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cmax之后達到其Cmax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(即，Cfflax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0151]因此，各個實施例提供包含艾塞那肽的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將艾塞那肽從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的艾塞那肽更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的治療藥劑劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的治療藥劑的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的艾塞那肽的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是治療藥劑的血管外注射劑量的tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的艾塞那肽tmax (例如，通過將治療藥劑從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。艾塞那肽的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送治療藥劑而獲得的Cmax遠大于當口服遞送治療藥劑而不將其插入腸壁(例如，通過治療藥劑或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，艾塞那肽組合物被配置用于產生艾塞那肽長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的艾塞那肽長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0152]在一些實施例中，治療藥劑組合物還可包括用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。可以使用的腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-KGLP-1)、GLP-1類似物或抑胃肽(GIP)。示例性GLP-1類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽和他司魯泰。可以使用任何適當劑量的腸降血糖素；例如，可以在從約I至10微克的劑量范圍內使用艾塞那肽；或者可以在從約I至2mg的范圍內使用利拉魯肽。
[0153]根據諸如體重、年齡和膳食狀況等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的艾塞那肽。例如，施用的艾塞那肽劑量的范圍可從約1-10 μ g，特定范圍分別為2-4、4-6、4-8和8-10 μ g。當皮 下給藥時，艾塞那肽通常在血流中具有約2小時的tmax。因此，當以如本文所述的艾塞那肽組合物給藥時，艾塞那肽的tmax將會例如縮短到當皮下注射艾塞那肽時其tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%。當口服給藥時，包含10 μ g艾塞那肽的治療性組合物預計提供約200至400pg/mL的Cmax。
[0154]另一實施例提供包含艾塞那肽的治療性組合物，該組合物適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將艾塞那肽從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的艾塞那肽的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0155]艾塞那肽組合物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。艾塞那肽組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0156]艾塞那肽組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，艾塞那肽組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0157]在一些實施例中，艾塞那肽組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者艾塞那肽組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0158]1.一種包含艾塞那肽的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將艾塞那肽從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的艾塞那肽的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0159]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的艾塞那肽的tmax是所述血管外注射劑量的艾塞那肽的tmax的約80%。
[0160]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的艾塞那肽的tmax是所述血管外注射劑量的艾塞那肽的tmax的約50%。
[0161]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的艾塞那肽的tmax是所述血管外注射劑量的艾塞那肽的tmax的約30%。
[0162]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的艾塞那肽的tmax是所述血管外注射劑量的艾塞那肽的tmax的約10%。
[0163]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0164]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0165]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0166]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0167]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。 [0168]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0169]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將艾塞那肽釋放到血流中。
[0170]13.根據第12項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0171]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0172]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0173]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0174]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑形成為組織穿透構件，該組織穿透構件具有適合于當被推進到腸壁中時穿透組織的區域或特征。
[0175]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將胰島素釋放到血流中。
[0176]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0177]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中艾塞那肽的重量百分比包括介于約0.1%至1%之間。
[0178]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0179]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0180]23.根據第21項所述的制劑，其中艾塞那肽在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0181]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。[0182]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0183]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0184]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0185]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生艾塞那肽長期釋放。
[0186]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生艾塞那肽長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0187]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約12小時。
[0188]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中艾塞那肽的劑量是在從約I μ g至10μ g的范圍內。
[0189]32.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑還包含用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。
[0190]33.根據第32項所述的制劑，其中腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、GLP-1類似物、利拉魯肽、阿必魯肽、他司魯泰或抑胃多肽(GIP)。
[0191]34.根據第32項所述的制劑，其中腸降血糖素包括利拉魯肽，并且劑量是在從約0.1mg至Img的范圍內。
[0192]35.一種包含艾塞那肽的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將艾塞那肽從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的艾塞那肽的tl/2更大的tl/2。
[0193]36.根據第35項所述的制劑，其中插入到腸壁中的艾塞那肽的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的艾塞那肽的tl/2大至少約10倍。
[0194]37.用于在對糖尿病或其他血糖調節紊亂的治療中使用的根據前述任一項或多項所述的制劑。
利拉魯月太
[0195]本文所述實施例包括包含用于治療糖尿病或其他血糖調節紊亂的利拉魯肽的治療性組合物。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的利拉魯肽遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cmax之后達到其Cmax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(即，Cfflax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0196]因此，各個實施例提供包含利拉魯肽的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將利拉魯肽從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的治療藥劑更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的利拉魯肽劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的利拉魯肽的cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的治療藥劑的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是利拉魯肽的血管外注射劑量的的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的利拉魯肽(例如，通過將利拉魯肽從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。利拉魯肽的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送利拉魯肽而獲得的Cmax遠大于當口服遞送利拉魯肽而不將其插入腸壁(例如，通過治療藥劑或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，利拉魯肽組合物被配置用于產生利拉魯肽長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的利拉魯肽長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0197]在一些實施例中，利拉魯肽組合物還可包括用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。可以使用的腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-KGLP-1)、GLP-1類似物或抑胃肽(GIP)。示例性GLP-1類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽和他司魯泰。可以使用任何適當劑量的腸降血糖素；例如，可以在從約I至10微克的劑量范圍內使用艾塞那肽；或者可以在從約I至2mg的范圍內使用利拉魯肽。
[0198]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的利拉魯肽組合物，其中在插入時，該組合物將利拉魯肽從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的利拉魯肽的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0199]利拉魯肽可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。該組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0200] 利拉魯肽組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，利拉魯肽組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0201]在一些實施例中，利拉魯肽組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者利拉魯肽組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0202]1.一種包含利拉魯肽的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將利拉魯肽從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的利拉魯肽的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0203]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的利拉魯肽的tmax是所述血管外注射劑量的利拉魯肽的tmax的約80%。
[0204]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的利拉魯肽的tmax是所述血管外注射劑量的利拉魯肽的tmax的約50%。
[0205]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的利拉魯肽的tmax是所述血管外注射劑量的利拉魯 肽的tmax的約30%。
[0206]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的利拉魯肽的tmax是所述血管外注射劑量的利拉魯肽的tmax的約10%。
[0207]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0208]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0209]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0210]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0211]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0212]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0213]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將利拉魯肽釋放到血流中。
[0214]13.根據第12項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0215]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0216]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0217]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0218]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入到腸壁中并且包括所述制劑。[0219]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將利拉魯肽釋放到血流中。
[0220]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0221]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中利拉魯肽的重量百分比包括介于約3%至6%之間。
[0222]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0223]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0224]23.根據第17項所述的制劑，其中利拉魯肽在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0225]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0226]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0227]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0228]27.根據第26項 所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0229]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生利拉魯肽長期釋放。
[0230]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生利拉魯肽長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0231]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約12小時。
[0232]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中利拉魯肽的劑量是在從約
0.1mg至Img的范圍內。
[0233]32.根據第31項所述的制劑，其中利拉魯肽的劑量為約0.6mg。
[0234]33.根據前述任一項所述的制劑，其中所述治療制劑還包含用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。
[0235]34.根據第33項所述的制劑，其中腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、GLP-1類似物、艾塞那肽、阿必魯肽、他司魯泰或抑胃多肽(GIP)。
[0236]35.根據第33項所述的制劑，其中腸降血糖素包括艾塞那肽，并且劑量是在從約I μ g至10 μ g的范圍內。
[0237]36.一種包含利拉魯肽的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將利拉魯肽從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的利拉魯肽的tl/2更大的tl/2。
[0238]37.根據第36項所述的制劑，其中插入到腸壁中的利拉魯肽的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的利拉魯肽的tl/2大至少約10倍。
[0239]38.用于在對糖尿病或其他血糖調節紊亂的治療中使用的根據前述任一項或多項所述的制劑。
普蘭林肽[0240]本文所述實施例包括包含治療藥劑的治療性組合物，該治療藥劑包含用于治療糖尿病或其他血糖調節紊亂的普蘭林肽。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的普蘭林肽遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax，藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax,達到Cniax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cniax之后達到其Cniax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的普蘭林肽治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(B卩，Cmax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0241]因此，各個實施例提供包含普蘭林肽的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將普蘭林肽從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的普蘭林肽更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的普蘭林肽劑量更短 的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的普蘭林肽的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的普蘭林肽的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是普蘭林肽的血管外注射劑量的tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的普蘭林肽tmax (例如，通過將普蘭林肽從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。普蘭林肽的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送普蘭林肽而獲得的Cmax遠大于當口服遞送治療藥劑而不將其插入腸壁(例如，通過治療藥劑或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，普蘭林肽組合物被配置用于產生普蘭林肽長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的普蘭林肽長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0242]在一些實施例中，治療藥劑組合物還可包括用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。可以使用的腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-KGLP-1)、GLP-1類似物或抑胃肽(GIP)。
[0243]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的普蘭林肽組合物，其中在插入時，該組合物將普蘭林肽從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的治療藥劑的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0244]上述普蘭林肽組合物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。該普蘭林肽組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0245]普蘭林肽組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，普蘭林肽組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0246]在一些實施例中，普蘭林肽組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者普蘭林肽組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0247]在以下編號的 項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0248]1.一種包含普蘭林肽的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將普蘭林肽從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的普蘭林肽的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0249]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的普蘭林肽的tmax是所述血管外注射劑量的普蘭林肽的tmax的約80%。
[0250]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的普蘭林肽的tmax是所述血管外注射劑量的普蘭林肽的tmax的約50%。
[0251]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的普蘭林肽的tmax是所述血管外注射劑量的普蘭林肽的tmax的約30%。
[0252]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的普蘭林肽的tmax是所述血管外注射劑量的普蘭林肽的tmax的約10%。
[0253]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0254]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0255]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0256]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0257]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。[0258]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0259]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將普蘭林肽釋放到血流中。
[0260]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0261]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0262]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0263]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0264]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0265]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將普蘭林肽釋放到血流中。
[0266]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0267]20.根據第17項 所述的制劑，其中所述組織穿透構件中普蘭林肽的重量百分比包括介于約0.1%至1%之間。
[0268]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0269]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0270]23.根據第17項所述的制劑，其中普蘭林肽在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0271]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0272]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0273]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0274]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0275]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生普蘭林肽長期釋放。
[0276]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生普蘭林肽長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0277]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約10小時。
[0278]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中普蘭林肽的劑量是在從約15 μ g至120 μ g的范圍內。
[0279]32.根據前述任一項所述的制劑，其中所述治療制劑還包含用于治療糖尿病或血糖調節紊亂的治療有效劑量的腸降血糖素。
[0280]33.根據第32項所述的制劑，其中腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、GLP-1類似物、艾塞那肽、阿必魯肽、他司魯泰或抑胃多肽(GIP)。
[0281]34.根據第32項所述的制劑，其中腸降血糖素包括艾塞那肽，并且劑量是在從約I μ g至10 μ g的范圍內。
[0282]35.一種包含普蘭林肽的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將普蘭林肽從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的普蘭林肽的tl/2更大的tl/2。
[0283]36.根據第35項所述的制劑，其中插入到腸壁中的普蘭林肽的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的普蘭林肽的tl/2大至少約10倍。
[0284]37.用于在對糖尿病或其他血糖調節紊亂的治療中使用的根據前述任一項或多項所述的制劑。
生長激素
[0285]如上文所討論,本文所述實施例包括包含治療藥劑的治療性組合物,該治療藥劑包含用于治療生長激素缺乏癥或相關病癥的生長激素。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的生長激素遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax，藥物在給藥后的血漿峰濃度；t_，達到Cniax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cniax之后達到其Cniax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax,而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(即，Cmax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0286] 因此，各個實施例提供包含生長激素的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將生長激素從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的生長激素更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的生長激素劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的生長激素的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的生長激素的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是生長激素的血管外注射劑量的t_的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的生長激素t_ (例如，通過將生長激素從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。生長激素的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送生長激素而獲得的Cmax遠大于當口服遞送生長激素而不將其插入腸壁(例如，通過生長激素或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，生長激素組合物被配置用于產生生長激素長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的生長激素長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。可以使用任何類型的可接受的生長激素，包括促生長激素(重組人生長激素)。適合于用生長激素治療的狀況包括治療患有與生長激素缺乏癥相關的身材矮小癥或生長不足、特納綜合征、特發性身材矮小癥、SHOX缺乏癥、因早產造成從小身高增長不良的兒童，以及治療患有兒童期發病或成人期發病生長激素缺乏癥的成人。
[0287]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的包含生長激素的治療性組合物，其中在插入時，該組合物將生長激素從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的生長激素的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0288]包含生長激素的治療性組合物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且包含生長激素的固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。該治療性組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0289]包含生長激素的治療性組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，所述治療性組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者 耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0290]在一些實施例中，包含生長激素的治療性組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者治療性組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0291]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0292]1.一種包含生長激素的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將生長激素從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的生長激素的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0293]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長激素的tmax是所述血管外注射劑量的生長激素的tmax的約80%。
[0294]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長激素的tmax是所述血管外注射劑量的生長激素的tmax的約50%。[0295]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長激素的tmax是所述血管外注射劑量的生長激素的tmax的約30%。
[0296]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長激素的tmax是所述血管外注射劑量的生長激素的tmax的約10%。
[0297]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0298]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0299]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0300]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0301]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0302]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0303]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將生長激素釋放到血流中。
[0304]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0305]14.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0306]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0307]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0308]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0309]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將生長激素釋放到血流中。
[0310]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0311]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中生長激素的重量百分比包括介于約2%至10%之間。
[0312]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0313]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0314]23.根據第17項所述的制劑，其中生長激素在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0315]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0316]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0317]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。[0318]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0319]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生生長激素長期釋放。
[0320]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生生長激素長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0321]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約12小時。
[0322]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中生長激素的劑量是在從約0.1mg至4mg的范圍內。
[0323]32.根據第31項所述 的制劑，其中生長激素的劑量是在從約0.2mg至Img的范圍內。
[0324]33.根據前述任一項所述的制劑，其中生長激素為促生長激素。
[0325]34.一種包含生長激素的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將生長激素從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的生長激素的tl/2更大的tl/2。
[0326]35.根據第34項所述的制劑，其中插入到腸壁中的生長激素的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的生長激素的tl/2大至少約10倍。
[0327]36.用于在對生長障礙和/或生長激素缺乏癥的治療中使用的根據前述任一項或多項所述的制劑。
生長抑素或生長抑素類似物
[0328]因此，各個實施例提供包含生長抑素或生長抑素類似物的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將生長抑素或生長抑素類似物從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的治療藥劑更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的治療藥劑劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的治療藥劑的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的生長抑素或生長抑素類似物的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是治療藥劑的血管外注射劑量的tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的生長抑素或生長抑素類似物tmax (例如，通過將生長抑素或生長抑素類似物從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。生長抑素或生長抑素類似物的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送生長抑素或生長抑素類似物而獲得的Cmax遠大于當口服遞送生長抑素或生長抑素類似物而不將其插入腸壁(例如，通過生長抑素或生長抑素類似物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，生長抑素或生長抑素類似物組合物被配置用于產生生長抑素或生長抑素類似物長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的治療藥劑長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0329]根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的生長抑素或生長抑素類似物。例如，施用的生長抑素類似物奧曲肽的劑量的范圍可從約IOyg至100 μ g，特定范圍為20-80、25-50和25-30 μ g。當皮下給藥時，奧曲肽通常在血流中具有約30分鐘的t_。因此，當以如本文所述的治療性奧曲肽組合物給藥時，奧曲肽的t_將會例如縮短到當皮下注射奧曲肽時其tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%。
[0330]另一實施例提供包含生長抑素或生長抑素類似物的治療性組合物，該組合物適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將生長抑素或生長抑素類似物從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的生長抑素或生長抑素類似物的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0331]治療性生長抑素或生長抑素類似物組合物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。治療性生長抑素或生長抑素類似物組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0332]治療性生長抑素或生長抑素類似物組合物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。治療性生長抑素或生長抑素類似物組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0333]在一些實施例中，治療性生長抑素或生長抑素類似物組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者治療性生長抑素或生長抑素類似物組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推 進到腸壁中，并且/或者穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0334]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0335]1.一種包含生長抑素或生長抑素類似物的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將生長抑素或生長抑素類似物從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的生長抑素或生長抑素類似物的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0336]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長抑素或生長抑素類似物的tmax是所述血管外注射劑量的生長抑素或生長抑素類似物的tmax的約80%。
[0337]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長抑素或生長抑素類似物的tmax是所述血管外注射劑量的生長抑素或生長抑素類似物的tmax的約50%。
[0338]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長抑素或生長抑素類似物的tmax是所述血管外注射劑量的生長抑素或生長抑素類似物的tmax的約30%。
[0339]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長抑素或生長抑素類似物的tmax是所述血管外注射劑量的生長抑素或生長抑素類似物的tmax的約10%。
[0340]6.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0341]7.根據第I項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。[0342]8.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0343]9.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0344]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0345]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0346]12.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將生長抑素或生長抑素類似物釋放到血流中。
[0347]13.根據第I項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0348]14.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0349]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0350]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0351]17.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。 [0352]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將生長抑素或生長抑素類似物釋放到血流中。
[0353]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0354]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中生長抑素或生長抑素類似物的重量百分比包括介于約0.3%至8%之間。
[0355]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0356]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0357]23.根據第17項所述的制劑，其中生長抑素或生長抑素類似物在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0358]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0359]25.根據第I項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0360]26.根據第I項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0361]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0362]28.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生生長抑素或生長抑素類似物長期釋放。
[0363]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生生長抑素或生長抑素類似物長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0364]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約12小時。[0365]31.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑中生長抑素或生長抑素類似物的劑量是在從約50mg至600mg的范圍內。
[0366]32.根據第I項所述的制劑，其中生長抑素類似物為奧曲肽。
[0367]33.根據第32項所述的制劑，其中所述制劑中奧曲肽的劑量是在從約10 μ g至100 μ g的范圍內。
[0368]34.一種包含生長抑素或生長抑素類似物的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將生長抑素或生長抑素類似物從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的生長抑素或生長抑素類似物的tl/2更大的tl/2。
[0369]35.根據第34項所述的制劑，其中插入到腸壁中的生長抑素或生長抑素類似物的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的生長抑素或生長抑素類似物的tl/2大至少約10倍。
那他珠單抗
[0370]如上文所討論,本文所述實施例包括包含治療性抗體那他珠單抗的治療性組合物。那他珠單抗是對細胞粘附分子α-4-整合素具有特異性的單克隆抗體。那他珠單抗對于治療包括多發性硬化癥和克羅恩病在內的多種自身免疫性疾病是有用的。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的那他珠單抗遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的濃度達到其初始值的一半所需 的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(即，Cmax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0371]因此，各個實施例提供包含那他珠單抗的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將那他珠單抗從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的那他珠單抗更快地達到Cmax,也就是說，在比血管外注射的治療藥劑劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的那他珠單抗的cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的那他珠單抗的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是那他珠單抗的血管外注射劑量的t_的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的治療藥劑tmax (例如，通過將治療藥劑從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。那他珠單抗的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送那他珠單抗而獲得的Cmax遠大于當口服遞送那他珠單抗而不將其插入腸壁(例如，通過那他珠單抗或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，那他珠單抗組合物被配置用于產生那他珠單抗長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的治療藥劑長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0372]根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的那他珠單抗。例如，施用的那他珠單抗的劑量的范圍可從約Img至5mg,特定范圍為1-4、2-4和2_3mg。當靜脈給藥時，那他珠單抗通常在血流中具有約10天的tmax。皮下給藥的那他珠單抗的tmax預計將會更長。因此，當以如本文所述的治療性那他珠單抗組合物給藥時，那他珠單抗的tmax將會例如縮短到當皮下注射或通過其他血管外注射來注射那他珠單抗時其tmax的約80%、或 50%、或 30%、或 20%、或 10%ο
[0373]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的那他珠單抗組合物，其中在插入時，該組合物將那他珠單抗從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的那他珠單抗的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍 或50倍或10倍或5倍。
[0374]那他珠單抗可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。那他珠單抗組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0375]那他珠單抗組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，所述那他珠單抗組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0376]在一些實施例中，治療性那他珠單抗組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者治療性那他珠單抗組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者所述穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0377]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0378]1.一種包含那他珠單抗的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將那他珠單抗從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的那他珠單抗的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0379]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的那他珠單抗的tmax是所述血管外注射劑量的那他珠單抗的tmax的約80%。
[0380]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的那他珠單抗的tmax是所述血管外注射劑量的那他珠單抗的tmax的約50%。
[0381]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的那他珠單抗的tmax是所述血管外注射劑量的那他珠單抗的tmax的約30%。
[0382]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的那他珠單抗的tmax是所述血管外注射劑量的那他珠單抗的tmax的約10%。
[0383]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0384]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0385]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0386]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0387]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0388]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0389]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將那他珠單抗釋放到血流中。
[0390]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0391]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0392]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0393]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0394]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0395]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將那他珠單抗釋放到血流中。
[0396]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0397]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中那他珠單抗的重量百分比包括介于約8%至12%之間。
[0398]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0399]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0400]23.根據第17項所述的制劑，其中那他珠單抗在組織穿透構件中被容納在成形區段內。[0401]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0402]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0403]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0404]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約100倍。
[0405]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生那他珠單抗長期釋放。
[0406]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生那他珠單抗長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0407]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約40天。
[0408]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中那他珠單抗的劑量是在從約Img至5mg的范圍內。
[0409]32.根據第31項所述的制劑，其中所述制劑中那他珠單抗的劑量是約3mg。
[0410]33.一種包含那他珠單抗的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將那他珠單抗從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的那他珠單抗的tl/2更大的tl/2。
[0411]34.根據第34項所述的制劑，其中插入到腸壁中的那他珠單抗的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的那他珠單抗的tl/2大至少約10倍。
促性腺激素釋放激素
[0412] 如上文所討論，本文所述實施例包括包含促性腺激素釋放激素(GnRH)的治療性組合物。此類組合物可包括GnRH類似物，諸如亮丙瑞林。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的GnRH或GnRH類似物遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cmax之后達到其Cmax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cfflax之后達到其最大值(即，Cmax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。適合于用GnRH或GnRH類似物治療的狀況包括:治療激素響應性癌癥，諸如前列腺癌或乳腺癌、雌激素依賴性狀況，諸如子宮內膜異位癥或子宮肌瘤；治療性早熟；在體外受精(IVF)中控制卵巢刺激；治療性欲倒錯；或治療任何其他GnRH響應性狀況。
[0413]因此，各個實施例提供包含GnRH或GnRH類似物的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將GnRH或GnRH類似物從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的GnRH或GnRH類似物更快地達到Cmax,也就是說，在比血管外注射的GnRH或GnRH類似物劑量更短的時間段(例如，更小的tfflax)中實現插入形式的治療藥劑的(:_。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的GnRH或GnRH類似物的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是GnRH或GnRH類似物的血管外注射劑量的tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的GnRH或GnRH類似物t_ (例如，通過將GnRH或GnRH類似物從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。治療藥劑的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送GnRH或GnRH類似物而獲得的Cmax遠大于當口服遞送GnRH或GnRH類似物而不將其插入腸壁(例如，通過GnRH或GnRH類似物或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，GnRH或GnRH類似物組合物被配置用于產生GnRH或GnRH類似物長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的GnRH或GnRH類似物長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0414]根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的GnRH或GnRH類似物。例如，施用的GnRH類似物亮丙瑞林的劑量的范圍可從約0.1mg至2mg，特定范圍為
0.2-1,0.4-0.7和0.4-0.6mg。當皮下給藥時，亮丙瑞林通常在血流中具有約3小時的tmax。因此，當以如本文所述的治療性亮丙瑞林組合物給藥時，亮丙瑞林的t_將會例如縮短到當皮下注射亮丙瑞林時其tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%。
[0415]另一實施例提供包含GnRH或GnRH類似物的治療性組合物，該組合物適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將GnRH或GnRH類似物從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的GnRH或GnRH類似物的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0416]GnRH或GnRH類似物組合物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。GnRH或GnRH類似物組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0417]GnRH或GnRH類似物組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，GnRH或GnRH類似物組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。[0418]在一些實施例中，GnRH或GnRH類似物組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者GnRH或GnRH類似物組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者所述穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0419]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0420]1.一種包含GnRH或GnRH類似物的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將GnRH或GnRH類似物從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的GnRH或GnRH類似物的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax0
[0421]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的GnRH或GnRH類似物的tmax是所述血管外注射劑量的GnRH或GnRH類似物的tmax的約80%。
[0422]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的GnRH或GnRH類似物的tmax是所述血管外注射劑量的GnRH或GnRH類似物的tmax的約50%。
[0423]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的GnRH或GnRH類似物的tmax是所述血管外注射劑量的GnRH或GnRH類似物的tmax的約30%。
[0424]5.根據第I項所 述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的GnRH或GnRH類似物的tmax是所述血管外注射劑量的GnRH或GnRH類似物的tmax的約10%。
[0425]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0426]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0427]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0428]9.根據第I項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0429]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0430]11.根據第11項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0431]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將GnRH或GnRH類似物釋放到血流中。
[0432]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0433]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0434]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0435]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0436]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0437]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將GnRH或GnRH類似物釋放到血流中。
[0438]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0439]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中GnRH或GnRH類似物的重量百分比包括介于約2%至15%之間。
[0440]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0441]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0442]23.根據第17項所述的制劑，其中釋放GnRH或GnRH類似物在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0443]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0444]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0445]26.根據前述 任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0446]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0447]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生GnRH或GnRH類似物長期釋放。
[0448]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生GnRH或GnRH類似物長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0449]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約12小時。
[0450]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中GnRH或GnRH類似物的劑量是在從約0.3mg至1.5mg的范圍內。
[0451]32.根據前述任一項所述的制劑，其中GnRH類似物是亮丙瑞林。
[0452]33.根據第32項所述的制劑，其中所述制劑中亮丙瑞林的劑量是在從約0.1mg至2mg的范圍內。
[0453]34.一種包含GnRH或GnRH類似物的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將GnRH或GnRH類似物從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的GnRH或GnRH類似物的tl/2更大的tl/2。
[0454]35.根據第34項所述的制劑，其中插入到腸壁中的GnRH或GnRH類似物的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的GnRH或GnRH類似物的tl/2大至少約10倍。
加壓素或加壓素類似物
[0455]因此，各個實施例提供包含加壓素或加壓素類似物的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將加壓素或加壓素類似物從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的加壓素或加壓素類似物更快地達到Cmax,也就是說，在比血管外注射的加壓素或加壓素類似物劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的加壓素或加壓素類似物的cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的加壓素或加壓素類似物的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是加壓素或加壓素類似物的血管外注射劑量的的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的加壓素或加壓素類似物tmax (例如，通過將加壓素或加壓素類似物從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。加壓素或加壓素類似物的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送加壓素或加壓素類似物而獲得的Cmax遠大于當口服遞送加壓素或加壓素類似物而不將其插入腸壁(例如，通過加壓素或加壓素類似物或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，加壓素或加壓素類似物組合物被配置用于產生加壓素或加壓素類似物長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的治療藥劑長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、 或18小時、或24小時。
[0456]根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的加壓素或加壓素類似物。例如，施用的加壓素的劑量的范圍可從約0.1單位至10單位，特定范圍為
0.2-2、0.4-0.7和0.4-0.6單位。加壓素通常在血流中具有約2小時至8小時的tmax。因此，當以如本文所述的治療性加壓素組合物給藥時，加壓素的t_將會例如縮短到當皮下注射加壓素時其t_的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%。
[0457]各個實施例提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的加壓素或加壓素類似物組合物，其中在插入時，該組合物將加壓素或加壓素類似物從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的加壓素或加壓素類似物的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0458]加壓素或加壓素類似物組合物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。加壓素或加壓素類似物組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0459]加壓素或加壓素類似物組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，加壓素或加壓素類似物組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0460]在一些實施例中，加壓素或加壓素類似物組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者加壓素或加壓素類似物組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。[0461]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0462]1.一種包含加壓素或加壓素類似物的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將加壓素或加壓素類似物從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的加壓素或加壓素類似物的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0463]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的加壓素或加壓素類似物的tmax是所述血管外注射劑量的加壓素或加壓素類似物的tmax的約80%。
[0464]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的加壓素或加壓素類似物的tmax是所述血管外注射劑量的加壓素或加壓素類似物的tmax的約50%。
[0465]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的加壓素或加壓素類似物的tmax是所述血管外注射劑量的加壓素或加壓素類似物的tmax的約30%。
[0466]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的加壓素或加壓素類似物的tmax是所述血管外注射劑量的加壓素或加壓素類似物的tmax的約10%。
[0467]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0468]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0469]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0470]9.根據前述任 一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0471]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0472]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0473]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將加壓素或加壓素類似物釋放到血流中。
[0474]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0475]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0476]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0477]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0478]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0479]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將加壓素或加壓素類似物釋放到血流中。
[0480]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0481]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中加壓素或加壓素類似物的重量百分比包括介于約0.1%至1%之間。
[0482]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。[0483]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0484]23.根據第17項所述的制劑，其中加壓素或加壓素類似物在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0485]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0486]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0487]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0488]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0489]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生加壓素或加壓素類似物長期釋放。
[0490]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生加壓素或加壓素類似物長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0491]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約10小時。
[0492]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中加壓素或加壓素類似物的劑量是在從約2單位至10單位的加壓素或加壓素類似物的范圍內。
[0493]32.一種包含加壓素或加壓素類似物的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將加壓素或加壓素類似物從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的加壓素或加壓素類似物的tl/2更大的tl/2。
[0494]33.根據第32項所述的制劑，其中插入到腸壁中的加壓素或加壓素類似物的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的加壓素或加壓素類似物的tl/2大至少約10倍。
甲狀旁腺素(PTH)
[0495] 如上文所討論，本文所述實施例包括包含甲狀旁腺素(PTH)的治療性組合物。此類組合物可包括PTH類似物，諸如特立帕肽。適合于用PTH或PTH類似物治療的狀況包括治療甲狀旁腺功能減退癥、骨質疏松或任何其他PTH響應性狀況。骨質疏松特別地響應于PTH類似物特立帕肽。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的PTH或PTH類似物遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax，藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cniax之后達到其Cniax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于t_。該曲線中濃度在已達Cniax之后達到其最大值(即，Cmax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的PTH或PTH類似物。例如，施用的PTH類似物特立帕肽的劑量的范圍可從約0.1 μ g至20 μ g，特定范圍為1-5、2-4和2-3 μ g。當皮下給藥時，特立帕肽通常在血流中具有約30分鐘至60分鐘的tmax。因此，當以如本文所述的治療性特立帕肽組合物給藥時，特立帕肽的t_將會例如縮短到當皮下注射特立帕肽時其tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%。當口服給藥時，包含20 μ g特立帕肽的治療性組合物預計會提供約201-1399pg/mL的Cmax、范圍在6分鐘至24分鐘的t_、以及范圍在11分鐘至89分鐘的t1/2。
[0496]因此，各個實施例提供包含PTH或PTH類似物的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將PTH或PTH類似物從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的PTH或PTH類似物更快地達到Cmax,也就是說，在比血管外注射的PTH或PTH類似物劑量更短的時間段(例如，更小的t_)中實現插入形式的PTH或PTH類似物的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的PTH或PTH類似物的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是PTH或PTH類似物的血管外注射劑量的tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的PTH或PTH類似物t_ (例如，通過將PTH或PTH類似物從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。PTH或PTH類似物的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送PTH或PTH類似物而獲得的Cmax遠大于當口服遞送PTH或PTH類似物而不將其插入腸壁(例如，通過PTH或PTH類似物或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax,諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，PTH或PTH類似物組合物被配置用于產生PTH或PTH類似物長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的PTH或PTH類似物長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0497]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的PTH或PTH類似物組合物，其中在插入時，該組合物將PTH或PTH類似物從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁中的口服攝入劑量的PTH或PTH類似物的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0498]PTH或PTH類似物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。PTH或PTH類似物組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0499]治療性PTH或PTH類似物組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，治療性PTH或PTH類似物組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0500]在一些實施例中，治療性PTH或PTH類似物組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者治療性PTH或PTH類似物組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者所述穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0501]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0502]1.一種包含PTH或PTH類似物的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將PTH或PTH類似物從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的PTH或PTH類似物的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0503]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述制劑釋放的PTH或PTH類似物的tmax是所述血管外注射劑量的PTH或PTH類似物的tmax的約80%。
[0504]3.根據第I項所 述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的PTH或PTH類似物的tmax是所述血管外注射劑量的PTH或PTH類似物的tmax的約50%。
[0505]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的PTH或PTH類似物的tmax是所述血管外注射劑量的PTH或PTH類似物的tmax的約30%。
[0506]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的PTH或PTH類似物的tmax是所述血管外注射劑量的PTH或PTH類似物的tmax的約10%。
[0507]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0508]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0509]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0510]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0511]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0512]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0513]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將PTH或PTH類似物釋放到血流中。
[0514]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。[0515]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0516]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0517]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0518]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0519]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將PTH或PTH類似物釋放到血流中。
[0520]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0521]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中PTH或PTH類似物的重量百分比包括介于約1%至2%之間。
[0522]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0523]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0524]23.根據第21項 所述的制劑，其中PTH或PTH類似物在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0525]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0526]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0527]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0528]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
[0529]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生PTH或PTH類似物長期釋放。
[0530]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生PTH或PTH類似物長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0531]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約12小時。
[0532]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中PTH或PTH類似物的劑量是在從約IOyg至30yg的范圍內。
[0533]32.根據前述任一項所述的制劑，其中PTH類似物是特立帕肽。
[0534]33.根據第32項所述的制劑，其中所述制劑中特立帕肽的劑量是在從約0.1yg至10 μ g的范圍內。
[0535]34.一種包含PTH或PTH類似物的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將PTH或PTH類似物從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的PTH或PTH類似物的tl/2更大的tl/2。
[0536]35.根據第34項所述的制劑，其中插入到腸壁中的PTH或PTH類似物的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的PTH或PTH類似物的tl/2大至少約10倍。干擾素
[0537]如上文所討論，本文所述實施例包括包含干擾素的治療性組合物。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的干擾素遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的濃度達到其初始值的一半所需的時間。已經描述了多種干擾素，每種都有特定用途，并且這些干擾素中的任一種都可與本文所述的治療性組合物一起使用。這些干擾素例如包括干擾素a-2a、干擾素a _2b、人白細胞干擾素-α、干擾素β-la、干擾素β-lb、聚乙二醇干擾素a_2a、以及聚乙二醇干擾素α-2Β。干擾素β-1a和干擾素β-1b用于治療和控制多發性硬化癥。許多癌癥可以用干擾素療法進行治療，包括毛細胞白血病、慢性髓細胞樣白血病、結節狀淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、以及復發性黑色素瘤。干擾素α可用于治療乙型肝炎和丙型肝炎，并且經由本文所述治療性組合物給藥的干擾素將會具有更好的療效，這是因為藥物將會直接進入肝循環，從而造成肝臟對藥物的更高暴露。通過本文所述治療性組合物給藥的干擾素將會造成比當通過皮下注射遞送時高至少兩倍的肝暴露。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cmax之后達到其Cmax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿 中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(B卩，Cfflax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0538]因此，各個實施例提供包含干擾素的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將干擾素從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的干擾素更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的干擾素劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的干擾素的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的干擾素的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是干擾素的血管外注射劑量的tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的干擾素tmax (例如，通過將干擾素從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。干擾素藥劑的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送干擾素而獲得的Cmax遠大于當口服遞送干擾素而不將其插入腸壁(例如，通過干擾素或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，干擾素組合物被配置用于產生干擾素長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的干擾素長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的干擾素。例如，施用的干擾素a -2b的劑量的范圍可從約0.5xl06單位至5xl06單位，特定范圍為0.5_3、1_3和2-3百萬單位。當皮下給藥時，干擾素a-2b通常在血流中具有約6小時至8小時的tmax。因此，當以如本文所述的治療性干擾素組合物給藥時，干擾素的tmax將會例如縮短到當皮下注射干擾素時其tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%。
另一實施例提供包含干擾素的治療性組合物，該組合物適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將干擾素從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的干擾素的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0539]治療藥劑可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。治療藥劑組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
治療性干擾素組合物可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。治療性干擾素組合物可包含至少一種可生 物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
干擾素組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，干擾素組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
在一些實施例中，干擾素組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者干擾素組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者所述穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0540]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0541]1.一種包含干擾素的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將干擾素從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的干擾素的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0542]2.根據第I項所述的制劑，其中從制劑釋放的干擾素的tmax是所述血管外注射劑量的干擾素的tmax的約80%。
[0543]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述制劑釋放的干擾素的tmax是所述血管外注射劑量的干擾素的tmax的約50%。
[0544]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述制劑釋放的干擾素的tmax是所述血管外注射劑量的干擾素的tmax的約30%。
[0545]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述制劑釋放的干擾素的tmax是所述血管外注射劑量的干擾素的tmax的約10%。
[0546]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0547]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0548]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0549]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0550]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0551]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0552]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將干擾素釋放到血流中。
[0553]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0554]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0555]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0556]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0557]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0558]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將干擾素釋放到血流中。
[0559]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0560]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中干擾素的重量百分比包括介于約0.1%至3%之間。
[0561]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中干擾素的重量百分比包括介于約0.05%至0.2%之間。
[0562]22.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0563]23.根據第22項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。[0564]24.根據第17項所述的制劑，其中干擾素在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0565]25.根據第24項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0566]26.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0567]27.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0568]28.根據第27項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約100倍。
[0569]29.根據前述任 一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生干擾素長期釋放。
[0570]30.根據第29項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生干擾素長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0571]31.根據第30項所述的制劑，其中tl/2為約12小時。
[0572]32.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中干擾素的劑量是在從約0.03mg至25mg的干擾素的范圍內。
[0573]33.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中干擾素的劑量是在從約6 μ g至20 μ g的干擾素的范圍內。
[0574]34.根據前述任一項所述的組合物，其中干擾素為干擾素a-2a。
[0575]35.根據前述任一項所述的組合物，其中干擾素為干擾素β-la。
[0576]36.根據前述任一項所述的組合物，其中干擾素為干擾素β-lb。
[0577]37.根據前述任一項所述的組合物，其中干擾素為聚乙二醇干擾素a-2a。
[0578]38.根據前述任一項所述的組合物，其中干擾素為聚乙二醇干擾素a-2b。
[0579]39.一種包含干擾素的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將干擾素從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的干擾素的tl/2更大的tl/2。
[0580]40.根據第39項所述的制劑，其中插入到腸壁中的干擾素的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的干擾素的tl/2大至少約10倍。
[0581]41.用于在對多發性硬化癥的治療中使用的根據前述任一項或多項所述的制劑。
[0582]42.用于在對乙型肝炎或丙型肝炎的治療中使用的根據前述任一項或多項所述的制劑。
阿達木單抗
[0583]如上文所討論,本文所述實施例包括包含治療性抗體阿達木單抗的治療性組合物。阿達木單抗是對人腫瘤壞死因子(TNF)具有特異性的的重組人IgGl單克隆抗體。阿達木單抗對于治療多種自身免疫性疾病是有用的，包括類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、斑塊狀銀屑病、以及潰瘍性結腸炎。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的阿達木單抗遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cmax之后達到其Cmax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cniax之后達到其最大值(即，Cniax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0584]因此，各個實施例提供包含阿達木單抗的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將阿達木單抗從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的阿達木單抗更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的阿達木單抗劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的阿達木單抗的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的阿達木單抗的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是阿達木單抗的血管外注射劑量的的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的阿達木單抗tmax (例如，通過將阿達木單抗從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。阿達木單抗的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送阿達木單抗而獲得的Cmax遠大于當口服遞送阿達木單抗而不將其插入腸壁(例如，通過阿達木單抗或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax,諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，阿達木單抗組合物被配置用于產生阿達木單抗長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的阿達木單抗長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的阿達木單抗。例如，施用的阿達木單抗的劑量的范圍可從約Img至5mg,特定范圍為1-4、2-4和2-3mg。當皮下給藥時，阿達木單抗通常在血流中具有約130小時的tmax。因此，當以如本文所述的治療性阿達木單抗組合物給藥時，阿達木單抗的tmax將會例如縮短到當皮下注射阿達木單抗時其tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%。
[0585]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的阿達木單抗組合物，其中在插入時，該組合物將阿達木單抗從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的阿達木單抗的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0586] 阿達木單抗可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。阿達木單抗組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0587]阿達木單抗組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，所述阿達木單抗組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0588]在一些實施例中，阿達木單抗可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者阿達木單抗組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者所述穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0589]除上文所述之外，本發明的各個方面還提供用于遞送藥物100的可吞服遞送裝置的其他實施例。根據一個或多個此類實施例，可吞服遞送裝置可以包括一個或多個可擴張球囊或其他可擴張裝置，用于將包括藥物100的一個或多個組織穿透構件遞送到腸(諸如小腸)的壁中。現參照圖12-圖20，用于將藥物100遞送到胃腸(GI)道中的遞送部位DS的裝置110的另一實施例可包括:膠囊120，其尺寸設定為被吞服并通過腸道；展開構件130 ；含有藥物100的一個或多個組織穿透構件140 ;可展開對準器160 ;和遞送機構170。在一些實施例中，藥物100(本文中亦稱為制劑100)本身可構成組織穿透構件140。可展開對準器160定位在膠囊內并被配置用于將膠囊與腸(諸如小腸)對準。通常，這將需要使膠囊的縱軸線與腸的縱軸線對準；然而，還設想到其他對準。遞送機構170被配置用于將藥物100遞送到腸壁中，并且通常將會包括遞送構件172，諸如可擴張構件。展開構件130被配置用于展開對準器160或遞送機構170中的至少一個。如本文將進一步描述，整個膠囊壁或其一部分可通過與GI道中的液體相接觸而降解，以便允許這些液體觸發由裝置110對藥物100的遞送。本文使用的“GI道”是指食管、胃、小腸、大腸和肛門，而“腸道”是指小腸和大腸。本發明的各個實施例可配置和布置用于藥物100向腸道及整個GI道中的遞送。
[0590]包括組織穿透構件140的裝置110可配置用于遞送液體、半液體或固體形式的藥物100或者所有三種形式的組合。無論何種形式，藥物100都期望地具有材料一致性，從而允許將藥物推出裝置110，推入腸壁(小腸或大腸)或GI道中的其他內腔壁中并繼而在腸壁內降解以釋放藥物或其他治療藥劑101。藥物100的材料一致性可包括硬度、孔隙度和制劑(在體液中的)的溶解度中的一個或多個。材料一致性可通過選擇和使用以下的一項或多項來實現:i)用于制作制劑的壓實力；ii)使用本領域所公知的一種或多種藥物崩解劑；iii)使用其他藥用輔料；iV)制劑(例如，微粉化顆粒)的顆粒尺寸和分布；以及V)使用本領域所公知的微粉化和其他顆粒成型方法。
[0591]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:[0592]1.一種包含阿達木單抗的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將阿達木單抗從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的阿達木單抗的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0593]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的阿達木單抗的tmax是所述血管外注射劑量的阿達木單抗的tmax的約80%。
[0594]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的阿達木單抗的tmax是所述血管外注射劑量的阿達木單抗的tmax的約50%。
[0595]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的阿達木單抗的tmax是所述血管外注射劑量的阿達木單抗的tmax的約30%。
[0596]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的阿達木單抗的tmax是所述血管外注射劑量的阿達木單抗的tmax的約10%。
[0597]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0598]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0599]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0600]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0601]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置 ，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0602]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0603]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將阿達木單抗釋放到血流中。
[0604]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0605]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0606]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0607]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0608]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0609]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將阿達木單抗釋放到血流中。
[0610]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0611]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中阿達木單抗的重量百分比包括介于約8%至12%之間。
[0612]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0613]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。[0614]23.根據第17項所述的制劑，其中阿達木單抗在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0615]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0616]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0617]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0618]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約100倍。
[0619]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生阿達木單抗長期釋放。
[0620]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生阿達木單抗長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0621]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約40天。
[0622]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中阿達木單抗的劑量是在從約Img至5mg的范圍內。
[0623]32.根據第31項 所述的制劑，其中所述制劑中阿達木單抗的劑量是在從約2mg至4mg的范圍內。
[0624]33.一種包含阿達木單抗的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將阿達木單抗從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的阿達木單抗的tl/2更大的tl/2。
[0625]34.根據第34項所述的制劑，其中插入到腸壁中的阿達木單抗的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的阿達木單抗的tl/2大至少約10倍。
英夫利昔單抗
[0626]如上文所討論，本文所述實施例包括包含治療性抗體英夫利昔單抗的治療性組合物。英夫利昔單抗是對人腫瘤壞死因子α (TNF-α )具有特異性的單克隆抗體。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的英夫利昔單抗遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cmax之后達到其Cmax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(B卩，Cfflax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0627]因此，各個實施例提供包含英夫利昔單抗的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將英夫利昔單抗從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的英夫利昔單抗更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的英夫利昔單抗劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的英夫利昔單抗的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的英夫利昔單抗的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是英夫利昔單抗的血管外注射劑量的的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的英夫利昔單抗tmax (例如，通過將英夫利昔單抗從腸壁(例如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。英夫利昔單抗的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送英夫利昔單抗而獲得的Cmax遠大于當口服遞送英夫利昔單抗而不將其插入腸壁(例如，通過英夫利昔單抗或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax,諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，英夫利昔單抗組合物被配置用于產生英夫利昔單抗長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的英夫利昔單抗長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0628]根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的英夫利昔單抗。例如，施用的英夫利昔單抗的劑量的范圍可從約Img至10mg，特定范圍為2-8、3-5和4-5mg0當靜脈給藥時, 英夫利昔單抗通常在血流中具有約8天的tmax。皮下給藥的英夫利昔單抗的tmax預計將會更長。因此，當以如本文所述的治療性英夫利昔單抗組合物給藥時，英夫利昔單抗的tmax將會例如縮短到當皮下注射或通過其他血管外注射來注射英夫利昔單抗時其的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%。
[0629]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的英夫利昔單抗組合物，其中在插入時，該組合物將英夫利昔單抗從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的英夫利昔單抗的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0630]英夫利昔單抗可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。英夫利昔單抗組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0631 ] 英夫利昔單抗組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，所述英夫利昔單抗組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0632]在一些實施例中，英夫利昔單抗組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者英夫利昔單抗組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者所述穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0633]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0634]1.一種包含英夫利昔單抗的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將英夫利昔單抗從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的英夫利昔單抗的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0635]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的英夫利昔單抗的tmax是所述血管外注射劑量的英夫利昔單抗的tmax的約80%。
[0636]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的英夫利昔單抗的tmax是所述血管外注射劑量的英夫利昔單抗的tmax的約50%。
[0637]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的英夫利昔單抗的tmax是所述血管外注射劑量的英夫利昔單抗的tmax的約30%。
[0638]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的英夫利昔單抗的tmax是所述血管外注射劑量的英夫利昔單抗的tmax的約10%。
[0639]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0640]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0641]8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0642]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0643]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0644]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0645]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將英夫利昔單抗釋放到血流中。
[0646]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0647]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0648]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0649]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0650]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0651]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將英夫利昔單抗釋放到血流中。
[0652]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0653]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中英夫利昔單抗的重量百分比包括介于約8%至12%之間。
[0654]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0655]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0656]23.根據第17項所述的制劑，其中英夫利昔單抗在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0657]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0658]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。 [0659]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0660]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約100倍。
[0661]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生英夫利昔單抗長期釋放。
[0662]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生英夫利昔單抗長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0663]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約40天。
[0664]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中英夫利昔單抗的劑量是在從約Img至IOmg的范圍內。
[0665]32.根據第31項所述的制劑，其中所述制劑中英夫利昔單抗的劑量是約5mg。
[0666]33.一種包含英夫利昔單抗的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將英夫利昔單抗從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的英夫利昔單抗的tl/2更大的tl/2。
[0667]34.根據第34項所述的制劑，其中插入到腸壁中的英夫利昔單抗的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的英夫利昔單抗的tl/2大至少約10倍。
依那西普
[0668]如上文所討論，本文所述實施例包括包含融合蛋白依那西普的治療性組合物。依那西普是一種融合蛋白，其將針對可溶性腫瘤壞死因子(TNF)受體2的人類基因連接到針對人免疫球蛋白Gl (IgGl)的Fe部分的基因。依那西普對于治療多種自身免疫性疾病是有用的，包括類風濕性關節炎、多關節型幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、以及斑塊狀銀屑病。此類組合物導致具有期望的藥代動力學性質的依那西普遞送。就此而言，值得注意的藥代動力學指標包括Cmax,藥物在給藥后的血漿峰濃度；tmax，達到Cmax的時間；以及t1/2，藥物的血漿濃度在已達Cniax之后達到其Cniax值的一半所需的時間。這些指標可使用本領域中公知的標準藥代動力學測量技術來測量。在一種方法中，可以從通過使用可吞服裝置或通過非血管注射進行的藥物或其他治療藥劑的給藥時開始并繼而在此之后按設定的時間間隔(例如，I分鐘、5分鐘、1/2小時、I小時等)來取血漿樣品。繼而可以使用可適合于特定藥物的諸如GC-質譜法、LC-質譜法、HPLC或各種ELISA (酶聯免疫吸附試驗)等一種或多種適當的分析方法來測量血漿中的藥物濃度。繼而可以使用來自血漿樣品的測量而獲得濃度與時間曲線(本文中亦稱為濃度曲線)。濃度曲線的峰對應于Cmax，而Cmax出現的時間則對應于tmax。該曲線中濃度在已達Cmax之后達到其最大值(即，Cfflax)的一半之處的時間對應于t1/2，該值亦稱為藥物的消除半衰期。用于確定Cmax的起始時間在非血管注射的情況下可基于進行注射的時間，并可基于可吞服裝置的實施例將一個或多個組織穿透構件(含有藥物)推進到小腸或GI道內其他位置(例如，大腸)中的時間點。在后一種情況下，該時間可以使用包括響應于外部控制信號(例如，RF信號)而將組織穿透構件展開到腸壁中的可吞服裝置的遙控實施例或者當組織穿透構件已經展開時發送RF信號或其他可在體外檢測到的信號的可吞服裝置的實施例在內的一種或多種手段來確定。還設想到用于檢測組織穿透構件展開到小腸中的其他手段，諸如一種或多種醫學成像方式，舉例而言，包括超聲或熒光透視。在這些研究中的任一個中，可以使用適當的動物模型，例如狗、豬、大鼠等，以便模擬人體藥代動力學響應。
[0669]因此，各個實施例提供包含依那西普的治療性組合物(本文中亦稱制劑)。所述組合物適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，該組合物將依那西普從腸壁釋放到血流之中以比血管外注射劑量的依那西普更快地達到Cmax，也就是說，在比血管外注射的依那西普劑量更短的時間段(例如，更小的tmax)中實現插入形式的依那西普的Cmax。注意，為了實現這些結果，遞送到腸壁中的組合物內的依那西普的劑量與通過血管外注射而遞送的劑量可以是但并非必須是可比的。在各個實施例中，該組合物被配置用于實現是依那西普的血管外注射劑量的tmax的約80%、或50%、或30%、或20%、或10%的依那西普tmax (例如，通過將依那西普從腸壁(例 如，小腸的腸壁)釋放到血流中)。依那西普的此類血管外注射劑量例如可以是皮下注射或肌肉內注射。在某些實施例中，通過向腸壁中的插入來遞送依那西普而獲得的Cmax遠大于當口服遞送依那西普而不將其插入腸壁(例如，通過依那西普或相關化合物的丸劑或其他常規口服形式遞送)時所獲得的Cmax，諸如大5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍或者甚至100倍。在一些實施例中，依那西普組合物被配置用于產生依那西普長期釋放。另外，所述組合物可被配置用于產生具有可選t1/2的依那西普長期釋放。例如，可選t1/2可以是6小時、或9小時、或12小時、或15小時、或18小時、或24小時。
[0670]根據諸如體重、年齡等因素，可以針對特定患者使用任何適當劑量的依那西普。例如，施用的依那西普的劑量的范圍可從約Img至5mg,特定范圍為1-4、2-4和2-3mg。當皮下給藥時，依那西普通常在血流中具有約70小時的tmax。因此，當以如本文所述的治療性依那西普組合物給藥時，依那西普的tmax將會例如縮短到當皮下注射依那西普時其tmax的約80%、或 50%、或 30%、或 20%、或 10%ο
[0671]各個實施例還提供適合于在口服攝入之后插入到腸壁中的依那西普組合物，其中在插入時，該組合物將依那西普從腸壁釋放到血流之中以實現比不插入腸壁的口服攝入劑量的依那西普的t1/2更大的t1/2。例如，插入腸壁中的劑量的t1/2可以比不插入腸壁中的劑量大100倍或50倍或10倍或5倍。
[0672]依那西普可以是固體形式，諸如配置用于在腸壁中降解的固體形式組合物，并且該固體形式組合物可例如具有諸如尖末端等組織穿透特征。依那西普組合物可包含至少一種可生物降解材料并且/或者可包含至少一種藥用輔料，包括諸如PGLA等可生物降解聚合物或者諸如麥芽糖等糖。
[0673]依那西普組合物可適合于在可吞服膠囊中口服遞送。在某些實施例中，這樣的可吞服膠囊可適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的機構，所述依那西普組合物在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并推入到腸壁中。這樣的可操作地耦合的機構可以包含可擴張構件、可擴張球囊、閥、組織穿透構件、耦合至可擴張球囊的閥或者耦合至可擴張球囊的組織穿透構件之中的至少一個。
[0674]在一些實施例中，依那西普組合物可配置用于在組織穿透構件的內腔中遞送，并且/或者治療性組合物可以成形為可推進到腸壁中的組織穿透構件。該組織穿透構件的尺寸可設定為完全容納在腸壁內，并且/或者其可包括用于穿透腸壁的組織穿透特征，并且/或者其可包括用于將組織穿透構件保持在腸壁內的保持特征。保持特征可例如包括倒鉤。在一些實施例中，組織穿透構件被配置成通過對組織穿透構件的表面施加的力推進到腸壁中，并且可選地，組織穿透構件具有足夠的剛度以完全推進到腸壁中，并且/或者所述穿透構件的表面被配置成可操作地耦合至在擴張時施加所述力的可擴張球囊，并且/或者組織穿透構件被配置成當力的方向改變時從施力的結構脫離。
[0675]在以下編號的項目中闡述了根據本發明的進一步的方面和實施例:
[0676]1.一種包含依那西普的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將依那西普從所述腸壁釋放到血流中以在比用于達到血管外注射劑量的依那西普的Cmax的時間段更短的時間段內達到Cmax。
[0677]2.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的依那西普的tmax是所述血管外注射劑量的依那西普的tmax的約80%。
[0678]3.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的依那西普的tmax是所述血管外注射劑量的依那西普的tmax的約50%。
[0679]4.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的依那西普的tmax是所述血管外注射劑量的依那西普的tmax的約30%。
[0680]5.根據第I項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的依那西普的tmax是所述血管外注射劑量的依那西普的tmax的約10%。
[0681]6.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
[0682]7.根據前述任一項所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
[0683] 8.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
[0684]9.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
[0685]10.根據第9項所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在第一配置下被容納在膠囊內，并且在第二配置下被推出膠囊并進入腸壁。
[0686]11.根據第10項所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是未擴張狀態，而所述第二配置是擴張狀態。
[0687]12.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將依那西普釋放到血流中。
[0688]13.根據前述任一項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
[0689]14.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
[0690]15.根據第14項所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
[0691]16.根據第15項所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
[0692]17.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑構成組織穿透構件，該組織穿透構件配置用于穿透和插入腸壁并且包括所述制劑。
[0693]18.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將依那西普釋放到血流中。
[0694]19.根據第18項所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
[0695]20.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件中依那西普的重量百分比包括介于約8%至12%之間。
[0696]21.根據第17項所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
[0697]22.根據第21項所述的制劑，其中所述保持特征包括組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
[0698]23.根據第17項所述的制劑，其中依那西普在組織穿透構件中被容納在成形區段內。
[0699]24.根據第23項所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
[0700]25.根據前述任一項所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
[0701]26.根據前述任一項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
[0702]27.根據第26項所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送制劑所達到的Cmax比當口服遞送制劑而不插入腸壁時所達 到的Cmax大至少約100倍。
[0703]28.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生依那西普長期釋放。
[0704]29.根據第28項所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生依那西普長期釋放，以便產生可選的tl/2。
[0705]30.根據第29項所述的制劑，其中tl/2為約40天。
[0706]31.根據前述任一項所述的制劑，其中所述制劑中依那西普的劑量是在從約Img至5mg的范圍內。
[0707]32.根據第31項所述的制劑，其中所述制劑中依那西普的劑量是約3mg。
[0708]33.一種包含依那西普的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將依那西普從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的依那西普的tl/2更大的tl/2。[0709]34.根據第34項所述的制劑，其中插入到腸壁中的依那西普的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的依那西普的tl/2大至少約10倍。
[0710]除上文所述之外，本發明的各個方面還提供用于遞送藥物100的可吞服遞送裝置的其他實施例。根據一個或多個此類實施例，可吞服遞送裝置可以包括一個或多個可擴張球囊或其他可擴張裝置，用于將包括藥物100的一個或多個組織穿透構件遞送到腸(諸如小腸)的壁中。現參照圖12-圖20，用于將藥物100遞送到胃腸(GI)道中的遞送部位DS的裝置110的另一實施例可包括:膠囊120，其尺寸設定為被吞服并通過腸道；展開構件130 ；含有藥物100的一個或多個組織穿透構件140 ;可展開對準器60 ;和遞送機構170。在一些實施例中，藥物100(本文中亦稱為制劑100)本身可構成組織穿透構件140。可展開對準器160定位在膠囊內并被配置用于將膠囊與腸(諸如小腸)對準。通常，這將需要使膠囊的縱軸線與腸的縱軸線對準；然而，還設想到其他對準。遞送機構170被配置用于將藥物100遞送到腸壁中，并且通常將會包括遞送構件172，諸如可擴張構件。展開構件130被配置用于展開對準器160或遞送機構170中的至少一個。如本文將進一步描述，整個膠囊壁或其一部分可通過與GI道中的液體相接觸而降解，以便允許這些液體觸發由裝置110對藥物100的遞送。本文使用的“GI道”是指食管、胃、小腸、大腸和肛門，而“腸道”是指小腸和大腸。本發明的各個實施例可配置和布置用于藥物100向腸道及整個GI道中的遞送。
[0711]包括組織穿透構件140的裝置110可配置用于遞送液體、半液體或固體形式的藥物100或所有三種形式的組合。無論何種形式，藥物100都期望地具有材料一致性，從而允許將藥物推出裝置110，推入腸壁(小腸或大腸)或GI道中的其他內腔壁中并繼而在腸壁內降解以釋放藥物或其他治療藥劑101。藥物100的材料一致性可包括硬度、孔隙度和制劑(在體液中的)的溶解度中的一個或多個。材料一致性可通過選擇和使用以下的一項或多項來實現:i)用于制作制劑的壓實力；ii)使用本領域所公知的一種或多種藥物崩解劑；iii)使用其他藥用輔料；i V)制劑(例如，微粉化顆粒)的顆粒尺寸和分布；以及V)使用本領域所公知的微粉化和其他顆粒成型方法。
[0712]膠囊120的尺寸設定為被吞服并通過腸道。還可以根據要遞送的藥物的量以及患者的體重和成人與小兒應用來調整所述尺寸。通常，膠囊將具有管狀的形狀，所述管狀的形狀具有與維生素相似的彎曲端。在這些實施例和相關實施例中，膠囊長度120L可在0.5-2英寸的范圍內，直徑120D可在0.1-0.5英寸的范圍內，并且設想到其他尺寸。膠囊120包括膠囊壁121w，所述膠囊壁121w具有外表面125和限定內部空間或容積124v的內表面124。在一些實施例中，膠囊壁121w可包括尺寸設定為用于組織穿透構件140的向外推進的一個或多個孔徑126。除了裝置110的其他組件(例如，可擴張構件等)之外，內部容積可包括一個或多個隔室或儲器127。
[0713]膠囊可由醫藥領域中公知的各種可生物降解的明膠材料制成，但還可包括各種腸溶包衣120c，所述腸溶包衣120c被配置用于保護帽不會在胃中(由于酸等)降解并繼而在見于小腸或腸道的其他區域中的較高PH中降解。在各個實施例中，膠囊120可由多個部分形成，所述多個部分中的一個或多個可生物降解。在許多實施例中，膠囊120可由兩個部分120p形成——諸如，主體部分120p”(在此為主體120p”)和帽部分120p’(在此為帽120p’)，其中帽例如通過在主體之上或之下滑動(還設想到其他布置)而裝配到主體上。一個部分(諸如帽120p’)可包括被配置成在高于第一 pH (例如，pH5.5)時降解的第一包衣120c’，而第二部分(諸如主體120p”)可包括被配置成在高于第二較高pH (例如，6.5)時降解的第二包衣120c”。膠囊120的內表面124和外表面125都涂有包衣120c，和120c”，使得膠囊的任一部分將基本上得到保存，直到其接觸具有選定PH的流體。對于主體120p”的情況而言,這允許維持主體120p”的結構完整性，以便保持球囊172處于主體部分內并且不展開，直到球囊130已經擴張。包衣120c’和120c”可包括各種甲基丙烯酸酯基和丙烯酸乙酯基包衣，諸如由Evonik Industries以商標名EUDRAGIT生產的包衣。膠囊120的這些和其他雙包衣配置允許處于膠囊120的一個部分中的機構在處于膠囊的其他部分中的機構之前得到致動。這是因為腸液將首先進入較低PH包衣已經降解的那些部分，并從而致動對這樣的流體起反應的觸發器(例如，可降解閥)。在使用中，膠囊120的此類雙包衣實施例提供了向小腸中的特定位置(或者GI道中的其他位置)的靶向藥物遞送，以及在遞送過程中的提高的可靠性。這是因為諸如對準器160之類的特定部件的展開可被配置成開始于小腸的上部區域(例如，十二指腸)中，從而允許膠囊在腸內對準以最佳地遞送藥物(例如，遞送到腸壁中)，并且提供足夠的時 間來展開/致動其他組件以實現在膠囊仍然處于小腸中或其他選定位置的同時向腸壁中的藥物遞送。
[0714]如以上所論述，膠囊120的一個或多個部分可由本領域所公知的各種可生物降解聚合物制成，包括在優選實施例中可包括纖維素、明膠材料PGLA (聚乳酸-共-羥基乙酸)的各種可生物降解聚合物。其他合適的可生物降解材料包括本文所述的各種腸溶材料以及丙交酯、乙交酯、乳酸、羥基乙酸、對二噁烷酮、己內酯、三亞甲基碳酸酯、己內酯、及其摻合物和共聚物。
[0715]在各個實施例中，膠囊的壁120w可通過與GI道中的液體(例如，小腸中的液體)相接觸而降解。在優選實施例中，膠囊壁被配置成在通過胃的期間保持完好，但繼而在小腸中降解。在一個或多個實施例中，這可以通過在膠囊壁120w上使用外包衣或外層120c來實現，所述外包衣或外層120c僅在見于小腸中的較高pH下降解，并用于保護下面的膠囊壁在膠囊到達小腸(此時如本文所述，藥物遞送過程由包衣的降解所開始)之前不會在胃內降解。在使用中，這樣的包衣允許治療藥劑在諸如小腸等腸道選定部分中的靶向遞送。
[0716]與膠囊20類似，在各個實施例中，膠囊120可包括各種不透射線材料、回聲材料或其他材料用于使用諸如熒光透視、超聲波、MRI等一種或多種醫學成像方式來進行對裝置的定位。
[0717]如本文進一步論述，在許多實施例中，展開構件130、遞送構件172或可展開對準器160中的一個或多個可以對應于形狀和尺寸被設定用于裝配在膠囊120內的可擴張球囊。因此，為了便于論述，現在將把展開構件130、遞送構件172和可展開對準器160稱為球囊130、160和172 ;然而應該認識到的是，還設想到用于這些元件的、包括各種可擴張裝置在內的其他裝置，并且這些裝置可例如包括具有與膠囊120的內部容積124v相對應的擴張形狀和尺寸的各種形狀記憶裝置(例如，由形狀記憶式可生物降解聚合物螺旋部制成的可擴張籃)、可擴張壓電裝置和/或可化學擴張裝置。
[0718]球囊130、160和172中的一個或多個可包含醫療裝置領域中公知的各種聚合物。在優選實施例中，此類聚合物可包括一種或多種類型的聚乙烯(PE)，所述聚乙烯可對應于低密度PE (LDPE)、線性低密度PE (LLDPE)、中密度PE (MDPE)和高密度PE (HDPE)以及本領域所公知的其他形式的聚乙烯。在使用聚乙烯的一個或多個實施例中，可使用本領域所公知的聚合物輻照方法對材料進行交聯。在特定實施例中，可以使用基于輻射的交聯來通過降低球囊材料的適應性而控制球囊的膨脹直徑和形狀。可以選擇輻射的量來實現特定量的交聯，以進而為給定的球囊產生特定量的柔順性，例如，可以使用增加的輻照來產生更硬的、更低柔順性的球囊材料。其他合適的聚合物可包括PET (聚對苯二甲酸乙二酯)、硅酮和聚氨基甲酸酯。在各個實施例中，球囊130、160和172還可包括諸如硫酸鋇等本領域所公知的各種不透射線材料，以允許醫生探明球囊的位置和物理狀態(例如，未膨脹、已膨脹或刺穿)。球囊130、160和172可使用球囊導管領域中公知的各種球囊吹制法(例如，模具吹制、無模吹制等)制成，以具有大致與膠囊120的內部容積124v相對應的形狀和尺寸。在各個實施例中，球囊130、160和172中的一個或多個以及各個連接特征(例如，連接管)可具有由單一模具形成的整體構造。采用此類整體構造的實施例由于在裝置110的一個或多個組件之間所必須制出的接合處較少而提供提高的可制造性和可靠性的益處。
[0719]球囊130、160和172的適當形狀包括具有錐形或彎曲端部的各種圓柱形(這樣的形狀的示例包括熱狗)。在一些實施例中，球囊130、160和172中的一個或多個的膨脹尺寸(例如，直徑)可大于膠囊120，以便致使膠囊因膨脹力(例如，由于環向應力)而裂開。在其他相關的實施例中，球囊130、160和172中的一個或多個的膨脹尺寸可以是這樣的:當膨脹時i)膠囊120具有與小腸壁的充分接觸以便引起蠕動收縮從而導致小腸圍繞膠囊的收縮；和/或ii)允許消除小腸的褶皺。這些結果都允許改善的膠囊/球囊表面與腸壁之間的接觸，以便將在膠囊和/或遞送球囊172的選定區域上遞送組織穿透構件140。期望地，球囊130、160和172的壁將會是薄的，并且可以具有在0.005-0.0001”范圍內，更優選地在0.005-0.0001范圍內的的壁厚，并且有壁厚為0.004,0.003,0.002,0.001和0.0005的特定實施例。另外，在各個實施例中，球囊130、160或172中的一個或多個可具有嵌套的球囊結構，所述嵌套的球囊結構如圖13c的實施例中所示具有膨脹室160IC和伸長的指狀物160EF。連接膨脹室160IC的連接管163可以是狹窄的，以便僅允許氣體168通過；而將球囊130的兩個半部耦合起來的連接管36可以更大，以便允許水通過。
[0720]如上所述，對準器160通常將包含可擴張球囊，并且為了便于討論，現在將其稱為對準器球囊160或球囊160。球囊160可使用如上所述的材料和方法制造而成。所述球囊具有未擴張狀態和擴張狀態(亦稱為展開狀態)。在其擴張狀態或展開狀態下，球囊160延長膠囊120的長度，使得由小腸SI的蠕動收縮在膠囊120上施加的力起到將膠囊120的縱軸線120LA以平行的方式與小腸SI的縱軸線LAI對準的作用。這進而起到將組織穿透構件140的軸以垂直的方式與腸壁IW的表面對準的作用，以增強和優化組織穿透構件140向腸壁IW中的穿透。除了用于將膠囊120在小腸中對準之外，對準器160還配置用于在遞送球囊172膨脹之前將遞送機構170推出膠囊120，使得遞送球囊和/或機構不會受到膠囊的阻礙。在使用中，由于不必在能夠發生藥物遞送之前等待膠囊的特定部分(例如，覆蓋在遞送機構之上的部分)降解，因此對準器160的這種推出功能提高了遞送治療藥劑的可靠性。
[0721]球囊160可借助于聚合物管或其他流體耦合件162而流體耦合至包括球囊130和172在內的裝置110的一個或多個組件，所述聚合物管或其他流體耦合件162可包括用于耦合球囊160和130的管163以及用于耦合球囊160和球囊172的管164。管163被配置用于允許球囊160由來自球囊130的壓力(例如，球囊130內的化學反應物的混合物所生成的壓力)所擴張/膨脹，并且/或者以其他方式允許液體在球囊130與160之間通過以便引發用于使球囊130和160中之一或全部二者膨脹的生成氣體的化學反應。管164將球囊160連接到球囊172，以便允許球囊172通過球囊160而膨脹。在許多實施例中，管164包括或者耦合至控制閥155，所述控制閥155被配置用于在選定的壓強下打開，以便控制球囊172通過球囊160而得到的膨脹。管164因此可包含連接至閥的近端部164p和從閥引出的遠端部164d。通常，近端部164p和遠端部164d將如下所述連接到閥罩158。
[0722]閥155可包含放置在閥罩158的腔室158c內(備選地，其可直接放置在管164內)的材料157的三角形或其他形狀的區段156。區段157被配置成在選定壓強下機械降解(例如，撕裂、剪斷、分層等)，以便允許氣體通過管164和/或閥室158c。用于閥155的合適材料157可包括蜂蠟或者醫學領域中公知的、具有可選密封力/爆破壓強的其他形式的蠟和各種粘合劑。閥配件158通常將包含薄圓柱形隔室(由可生物降解材料制成)，在所述隔室中放置材料157的區段156 (如圖13b的實施例中所示)，以便共同密封腔室158c的壁或者以其他方式阻礙流體通過腔室。閥155的釋放壓強可通過對區段156的尺寸和形狀中的一個或多個的選擇以及對材料157 (例如，針對諸如粘合強度、抗剪強度等)的選擇而得到控制。在使用中，控制閥155允許球囊160和172的順序膨脹，使得球囊160在球囊172膨脹之前被完全膨脹或者基本上膨脹。這進而允許球囊160在球囊172膨脹之前將球囊172連同遞送機構170的其余部分一起推出膠囊120 (通常從主體部分120p’推出)，使得組織穿透構件140的展開不受膠囊120的阻礙。在使用中，由于組織穿透構件140向腸壁IW中的推進不受膠囊壁120w的阻礙，因此這樣的方法在實現期望的穿透深度和遞送膠囊120中所包含的更多數量的穿透構件140的方面均提高了組織穿透構件140向腸壁IW中的穿透的可靠性。
[0723]如上所述，對準器球囊160的膨脹長度1601足以使膠囊120由于腸的蠕動收縮而變得與小腸的橫軸線對準。對準器160的合適的膨脹長度1601可以包括介于膠囊120在對準器160膨脹之前的長 度1201的大約1/2至兩倍之間的范圍。對準球囊160的合適的形狀可以包括各種細長形狀，諸如熱狗狀的形狀。在特定實施例中，球囊160可包括第一區段160’和第二區段160”，其中第一區段160’的擴張被配置用于將遞送機構170從膠囊120中推出(通常從推出)，而第二區段160”用于使遞送球囊172膨脹。在這些實施例和相關實施例中，第一區段160’和第二區段160”可被配置成具有伸縮套筒樣式的膨脹，其中第一區段160’首先膨脹以將機構170推出膠囊(通常從主體部分120p’推出)，而第二區段160”膨脹以使遞送構件172膨脹。這可以通過將第一區段160’配置成具有比第二區段160”更小的直徑和體積以使得第一區段160’首先膨脹(由于其較小的體積)而第二區段160”不膨脹直到第一區段160’已基本上膨脹來實現。在一個實施例中，這可以通過使用連接區段160’和160”的控制閥155 (如上所述)而得到促進，所述控制閥155不允許氣體通入區段160”直至在區段160’中已達到最小壓強。在一些實施例中，對準器球囊可含有化學反應物，該化學反應物在與來自展開球囊的水或其他液體相混合時起反應。
[0724]在許多實施例中，展開構件130將會包含被稱為展開球囊130的可擴張球囊。在各個實施例中，展開球囊130被配置用于通過使用氣體(例如由化學物生成氣體169)來幫助對準器球囊160的展開/擴張。氣體可通過繼而與水或其他水性液體168相混合的諸如酸166 (例如，檸檬酸)和堿166 (例如，碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等)之類的固態化學反應物165的反應而生成。反應物的量使用化學計量法來選擇，以在球囊130、160和172中的一個或多個中產生選定的壓強。反應物165和液體可以分開儲存在球囊130和160中，并繼而響應于諸如小腸中的pH條件等觸發事件而被匯集在一起。反應物165和液體168可儲存在任一球囊中，然而在優選實施例中，液體168儲存在球囊130中，而反應物165儲存在球囊160中。為了允許液體168的通過以開始反應和/或產生的氣體169的通過，球囊130可借助于連接管163耦合至對準器球囊160，所述連接管163通常還包括單獨的裝置150，諸如下文所述的可降解閥150。對于球囊130含有液體的實施例，管163具有足夠的直徑來允許足夠的水從球囊130流通到球囊160，以產生期望的氣體量來使球囊160膨脹以及使球囊172膨脹。另外，當球囊130含有液體時，球囊130和管163中之一或全部兩者被配置成允許液體通過以下方式中的一個或多個而流通至球囊160:i)由小腸在暴露的球囊130上的蠕動收縮所施加到球囊130的壓縮力；以及ii)通過毛細管作用經由管163對液體的芯吸。
[0725]管163通常將會包括可降解的分離閥或其他分離裝置150，該可降解的分離閥或其他分離裝置150將球囊130的內容物(例如，水158)與球囊160的內容物(例如，反應物165)相分離直到閥降解為止。閥150可由諸如麥芽糖等材料制成，所述材料可通過液態水降解，使得閥在暴露于消化道中的水連同各種液體時打開。所述閥還可以由可響應于小腸液中存在的較高PH而降解的材料制成，諸如甲基丙烯酸酯基包衣。閥期望地定位在管163上的突出至球囊130上方和/或以其他方式充分暴露的位置處，以使得在帽120p’降解時閥150暴露于進入膠囊的腸液。在各個實施例中，閥150可定位成位于球囊130的表面上或者甚至突出至球囊130的上方(如圖16a和圖16b的實施例中所示)，使得一旦帽120’降解，閥150就具有對腸液的清楚的暴露。本發明的各個實施例提供分離閥150的多種結構，例如，梁狀結構(其中閥包含壓在管163和/或連接區段136上的梁)或者套環式結構(其中閥包含位于管163和/或連接區段136之上的套環)。還設想到其他的閥結構。
[0726]球囊130具有展開狀態和未展開狀態。在展開狀態下，展開球囊130可以具有與膠囊的端部形狀相對應的拱頂形狀130d。還設想到展開球囊130的其他形狀130s，諸如球狀、管狀等。反應物165通常將會包括至少兩種反應物166和167，舉例而言，諸如檸檬酸等酸和諸如碳酸氫鈉等堿。還設想到包括其他的酸(例如，醋酸)和其他的堿(例如，氫氧化鈉)的其他反應物165。當閥或其他分離裝置150打開時，反應物混合在液體中并產生諸如二氧化碳等氣體，該氣體使對準器球囊160或其他可擴張構件擴張。
[0727]在圖13b中所示的一個替代實施例中，展開球囊130可實際上包含通過管136或其他連接裝置136 (例如，連接區段)連接的第一和第二球囊130’和130”。連接管136通常將包括分離閥150，該分離閥150可通過如上所述的液體和/或具有諸如見于小腸中的堿性pH等特定pH (例如5.5或6.5)的液體而降解。兩個球囊130’和130”可各自具有半拱頂形狀130hs，從而允許它們在處于擴張狀態時裝配到膠囊的端部中。一個球囊可含有一種或多種化學反應物165 (例如，碳酸氫鈉、檸檬酸等)，而另一球囊含有液態水168，使得當閥被降解時，兩種組分混合以形成氣體，該氣體使球囊130’和130”中之一或全部兩者膨脹并進而使對準器球囊160膨脹。
[0728]在另一替代實施例中，球囊130可包含多隔室球囊130mc，該多隔室球囊130mc形成為或以其他方式構造為具有多個隔室130c。通常，隔室130c將至少包括第一隔室134和第二隔室135，所述第一隔室134和第二隔室135如圖14a的實施例中所示由分離閥150或其他分離裝置150所分離。在許多實施例中，隔室134和135將于其間至少具有較小連接區段136，該較小連接區段136是通常將會放置分離閥150之處。如圖14a的實施例中所示，可以在第一隔室134內放置液體168 (通常為水)，并在第二隔室135中放置一種或多種反應物165 (通常為固體，但亦可使用液體)。當閥150打開(例如，由于小腸內的流體所造成的降解)時，液體168進入隔室135 (或者反之亦然，或二者同時發生)，一種或多種反應物165與所述液體混合并產生諸如二氧化碳等氣體169，所述氣體使球囊130擴張，進而可用于使球囊160和172中的一個或多個擴張。
[0729]反應物165通常將至少包括第一反應物166和第二反應物167，舉例而言，諸如檸檬酸之類的酸和諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀之類的堿。如本文所討論，在各個實施例中，可將所述第一和第二反應物放置在球囊130 (包括隔室34和35或者半部130’和130”)和球囊160中的一個或多個內。還設想到包括產生惰性氣體副產物的酸和堿的其他組合在內的另外的反應物。對于使用檸檬酸和碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的實施例，兩種反應物(例如，檸檬酸與碳酸氫鉀)之間的比率可以在大約1:1至大約1:4的范圍內，且特定的比率大約為1:3。期望地，固體反應物165具有很少的吸附水或者沒有吸附水。因此，諸如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等反應物中的一種或多種可以在放置于球囊130內之前被預先干燥(例如，通過真空干燥)。還設想到包括其他的酸(例如，醋酸)和堿的其他反應物165。包括反應物的組合在內的特定反應物165的量可以使用針對特定化學反應的公知的化學計量方程以及球囊的膨脹體積和理想氣體定律(例如，PV=nRT)來選擇，以便產生特定的壓強。在特定的實施例中，可以選擇反應物的量來產生選定的壓強，使球囊130、160和172中的一個或多個:i)實現向腸壁中的特定穿透深度；ii)以及產生球囊130、160和172中的一個或多個的特定直徑；以及iii)對腸壁IW施加選定量的力。在特定的實施例中,可以選擇反應物(例如,檸檬酸和碳酸氫鉀)的量和比率以在球囊130、160和172中的一個或多個中實現處于10-15psi的范圍內的壓強，并且還設想到更小或更大的壓強。再一次地，可以使用公知的化學計量方程來確定用于實現這些壓強的反應物的量和比率。
[0730]在使用化學反 應物165產生氣體169的本發明各個實施例中，化學反應物獨自或與展開球囊130相結合可以構成展開引擎180，用于展開對準器球囊160和包括遞送球囊172的遞送機構170中之一或全部二者。展開引擎180還可包括使用兩個展開球囊130和130”(如圖13b中所示的雙拱頂配置)或如圖14a中所示的多隔室球囊130mc的實施例。通過本發明的各個實施例還設想到展開引擎180的其他形式，諸如使用可擴張壓電材料(通過施加電壓而擴張)、彈簧和其他的形狀記憶材料以及各種可熱膨脹材料。
[0731]可擴張球囊130、160和172中的一個或多個還將通常包括排氣閥159，所述排氣閥159用于在球囊膨脹之后使球囊縮小。排氣閥159可以包含可生物降解材料，所述可生物降解材料被配置成在暴露于小腸中的流體和/或球囊隔室中之一內的液體時降解，以便創造出用于特定球囊內的氣體逸出的開口或通道。期望地，排氣閥159被配置成以與閥150相比更緩慢的速率降解，以允許足夠的時間用于球囊130、160和172在排氣閥降解之前的膨脹。如圖14a的實施例中所示，在劃出隔室的球囊130的各個實施例中，排氣閥159可對應于定位在球囊的端部131上的可降解區段139。在該實施例和相關的實施例中，當可降解區段139因暴露于所述液體而降解時，球囊壁132撕裂或裂開，從而提供高可靠性的快速縮小。可以將多個可降解區段139放置在球囊壁132內的各個位置。
[0732]如圖13b的實施例中所示，在球囊172的各個實施例中，排氣閥159可對應于附接至遞送球囊172的端部172e (與耦合至對準器球囊的一端相對)的管閥173。管閥173包含具有內腔的中空管173t，所述內腔在選定的位置1731處被諸如麥芽糖等材料173m所阻塞，所述材料173m在暴露于諸如小腸中的流體之類的流體時降解。阻塞材料173m在管173t中的位置1731被選擇用于為遞送球囊172提供足夠的時間以在堵塞材料溶解從而打開閥173之前膨脹并將組織穿透構件140遞送到腸壁IW中。通常，該位置將會靠近管173t的端部173e，但并不太近，以便允許時間讓液體在到達材料173m之前必須芯吸到管內腔中。根據一個或多個實施例，一旦排氣閥173打開，其不僅用于使遞送球囊172縮小，而且還用于使對準器球囊160和展開球囊130縮小，這是因為在許多實施例中，所有三個球囊都是流體相連的(對準器球囊流體連接到遞送球囊172，并且展開球囊130流體連接到對準器球囊160)。通過將排氣閥173放置在因對準器球囊160的膨脹而被擠出膠囊120的遞送球囊172的端部172e上以使得排氣閥具有對小腸中的液體的良好暴露，可以促進排氣閥173的打開。類似的排氣管閥173還可定位在對準器球囊162和展開球囊130中之一或全部兩者上。在這后兩種情況中，管閥中的阻塞材料可被配置成在一段時間內降解，以便允許足夠的時間用于遞送球囊172的膨脹和組織穿透構件140向腸壁中的推進。
[0733]另外，作為確保收縮的進一步備份，可將一個或多個穿刺元件182附接至膠囊的內表面124，使得當球囊(例如，球囊130、160、172)完全膨脹時，所述球囊接觸穿刺元件182并被穿刺元件182刺穿。穿刺元件182可包含來自表面124的具有尖末端的短突出物。在用于球囊收縮的裝置的另一替代或附加實施例中，組織穿透構件140中的一個或多個可直接耦合至球囊172的壁172w，并且被配置成當它們脫離時從球囊撕掉，從而在該過程中撕裂球囊。
[0734]現將對組織穿透構件140作出討論。組織穿透構件140可由各種藥物和其他治療藥劑101、一種或多種藥用輔料(例如，崩解劑、穩定劑等)以及一種或多種可生物降解聚合物制造。后幾種材料被選擇用于向穿透構件賦予期望的結構和材料特性(例如，用于向腸壁中的插入的裂斷強 度，或者用于對藥物的釋放加以控制的孔隙度和親水性)。現在參照圖18a-圖18f，在許多實施例中，如圖18a的實施例中所示，穿透構件140可以形成為具有軸144和針尖145或者其他尖末端145,以便容易地穿透腸壁的組織。在優選實施例中，末端145具有如圖18c的實施例中所示的套管針形狀。末端145可包含(在末端的主體內或者作為包衣的)各種可降解材料，諸如蔗糖或者增加末端的硬度和組織穿透特性的其他的糖。一旦穿透構件140被放置在腸壁中，穿透構件140即由壁組織內的組織間液所降解，使得藥物或者其他治療藥劑101溶解在這些流體中并被吸收到血流中。可以選擇組織穿透構件140的尺寸、形狀和化學成分中的一個或多個以允許藥物101在數秒、數分鐘乃至數小時內溶解和吸收。溶解速率可通過使用制藥領域中公知的各種崩解劑來控制。崩解劑的示例包括但不限于諸如羧基乙酸淀粉鈉之類的各種淀粉和諸如羧甲基纖維素之類的各種交聯聚合物。崩解劑的選擇可以針對小腸壁內的環境來具體調整。
[0735]組織穿透構件140通常還將包括諸如倒鉤或掛鉤等一個或多個組織保持特征143，用于在推進之后將穿透構件保持在腸壁IW的組織內。保持特征143可布置成各種圖案143p以增強組織固位，諸如圍繞和沿著構件軸144對稱地或以其他方式分布的兩個或更多個倒鉤，如圖18a和圖18b的實施例中所示。另外，在許多實施例中，穿透構件還將包括凹槽或其他配合特征146，用于向遞送機構170上的耦合組件的附接。[0736]組織穿透構件140期望地配置成可脫離地耦合至平臺175 (或遞送機構170的其他組件)，使得在組織穿透構件140向腸壁中的推進之后，穿透構件從球囊脫離。可脫離性可以通過多種方式實現，包括:i)平臺175中的開口 174與構件軸144之間的貼合或配合；ii)組織保持特征143在穿透構件140上的配置和放置；以及iii)軸144向腸壁中的穿透深度。利用這些因素中的一個或多個，可將穿透構件140配置成由于球囊收縮(其中在球囊縮小或者以其他方式被向回拉離腸壁時，保持特征143將穿透構件140保持在組織中)和/或小腸的蠕動收縮所施加于膠囊120上的力而脫離。
[0737]在一個具體實施例中，可以通過將組織穿透構件軸144配置成具有如圖18c的實施例中所示的倒錐部144t來增強組織穿透構件140在腸壁IW中的可脫離性和固位。軸144上的錐形部144t被配置成使得來自腸壁的蠕動收縮力在所述軸上的施加會導致軸被向內推動(例如，向內擠壓)。這是由于軸的錐形部144t將橫向施加的蠕動力PF轉換成作用于迫使所述軸向內進入腸壁中的正交力0F。在使用中，這樣的倒錐形軸配置用于將組織穿透構件140保持在腸壁內，以便在球囊172收縮時從平臺175 (或遞送機構170的其他組件)脫離。在附加的實施例中，具有倒錐形軸的組織穿透構件140還可包括一個或多個保持特征143，以在組織穿透構件插入后增強其在腸壁IW內的固位。
[0738]如上所述，在各個實施例中，組織穿透構件140可由許多藥物和其他治療藥劑101制成。另外，根據一個或多個實施例，組織穿透構件可完全由藥物101制成，或者還可具有其他組成組分，例如，各種藥用輔料(例如，粘結劑、防腐劑、崩解劑等)、賦予期望的機械特性的聚合物等。此外，在各個實施例中，一個或多個組織穿透構件140可承載與其他組織穿透構件相同或不同的藥物101 (或其他治療藥劑)。前一種配置允許遞送更大量的特定藥物101，而后一種配置允許在大約同時將兩種或更多種不同藥物遞送到腸壁中以幫助需要基本上同時遞送多種藥物的藥物治療方案。在具有多個遞送組裝件178(例如，兩個遞送組裝件，在球囊172的每個面上各一個)的裝置110的實施例中，第一組裝件178’可承載具有第一藥物101的組織穿透構件，并且第二組裝件178”可承載具有第二藥物101的組織穿透構件。
[0739] 通常，由組織穿透構件140所承載的藥物或其他治療藥劑101將會與可生物降解材料105相混合以形成組織穿透構件140。材料105可包括一種或多種可生物降解聚合物，例如PGLA、纖維素，以及諸如麥芽糖等糖或者本文所述或本領域所公知的其他可生物降解材料。在此類實施例中，穿透構件140可包含藥物101與可生物降解材料105的基本上不均勻的混合物。備選地，如圖18d的實施例中所示，組織穿透構件140可包括基本上由可生物降解材料105形成的部分141和由藥物101形成或含有藥物101的單獨區段142。在一個或多個實施例中，區段142可對應于藥物101的丸狀、塊狀、圓柱形或其他成形區段142s。如圖18e和圖18f的實施例中所示，成形區段142s可以預先形成為單獨區段，繼而插入到組織穿透構件140中的空腔142c內。備選地，區段142s可通過將藥物制劑100添加到空腔142c而形成。在實施例中，在將藥物制劑100添加到空腔142c的情況下，制劑可作為澆注或注射到空腔142c中的粉末、液體或凝膠來添加。成形區段142s可由藥物101本身所形成，或者由含有藥物101和一種或多種粘結劑、防腐劑、崩解劑及其他輔料的藥物制劑所形成。合適的粘結劑包括聚乙二醇(PEG)和本領域所公知的其他粘結劑。在各個實施例中，PEG或其他粘結劑可構成區段142s的范圍在約10%-90%的重量百分比，并且在用于胰島素制劑的優選實施例中為大約25-90%的重量百分比。其他可用于粘結劑的輔料可以包括PLA、PLGA、環糊精、纖維素、甲基纖維素、麥芽糖、糊精、蔗糖和PGA。關于區段142中的輔料的重量百分比的更多信息可參見表1。為便于討論，在該表中將區段142稱為丸粒，但表中的數據還適用于本文所述的區段142的其他實施例。
[0740] 在各個實施例中，組織穿透構件140的重量可介于約10至15mg，但還設想到更大和更小的重量。對于由麥芽糖制成的組織穿透構件140的實施例，所述重量可介于約11至14mg。在各個實施例中，根據藥物101和期望的遞送劑量，構件140中的藥物的重量百分比可介于約0.1至約15%。在示例性實施例中，這些重量百分比對應于由麥芽糖或PGLA制成的構件140的實施例，然而，它們還適用于在構件140的制造中所使用的任何可生物降解材料105。可以根據期望的劑量，以及為了提供藥物的結構和化學計量穩定性，并且還為了實現藥物在血液或身體其他組織中的期望的濃度曲線，來調整構件140中的藥物或其他治療藥劑101的重量百分比。可以使用本領域所公知的各種穩定性試驗和模型(例如，使用阿倫尼烏斯方程)和/或已知的藥物化學降解速率來在重量百分比范圍內作出具體調整。表1列出可通過組織穿透構件140遞送的胰島素和多種其他藥物的劑量和重量百分比范圍。在一些情況下，表列出劑量的范圍和單一值。應當理解，這些值是示例性的，并且還考慮到在包括權利要求書在內的本文中所記載的其他值。此外，本發明的實施例還考慮到在這些值周圍的變動，例如包括±1、±5、±10、±25以及甚至更大的變動。這樣的變動被認為是落入宣稱特定的值或值的范圍的實施例的范圍之內。該表還列出針對各種藥物和其他治療藥劑的、在區段142中藥物的重量百分比，其中再一次地為了便于討論，將區段142稱為丸粒。再一次地，本發明的實施例考慮到上述變動。
【權利要求】
1.一種包含治療藥劑的治療制劑，該制劑適于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將所述治療藥劑從所述腸壁釋放到血流中以在比用以實現血管外注射劑量的治療藥劑的Cmax的時間段更短的時間段內達到cmax。
2.根據權利要求1所述的制劑，其中治療藥劑選自胰島素、腸降血糖素、艾塞那肽、利拉魯肽、普蘭林肽、生長激素、生長抑素、GnRH、GnRH類似物、加壓素、加壓素類似物、PTH、PTH類似物、特立帕肽、干擾素、干擾素類似物、抗體、阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普和那他珠單抗。
3.根據權利要求1所述的制劑，其中治療藥劑包括用于治療糖尿病或血糖調節障礙的治療有效量的胰島素。
4.根據權利要求3所述的制劑，其中所述制劑中胰島素的劑量是在從約I單位至50單位的胰島素的范圍內。
5.根據權利要求3或4中任一項所述的制劑，其中所述制劑還包括用于治療糖尿病或血糖調節障礙的治療有效劑量的腸降血糖素。
6.根據權利要求5所述的制劑，其中腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1類似物、艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽、他司魯泰或抑胃多肽(GIP)。
7.根據權利要求6所述的制劑，其中腸降血糖素包括艾塞那肽，并且劑量是在從約1μ g至10μ g的范圍內。
8.根據權利要求1至7中任一項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的治療藥劑的tmax是所述血管外注射劑量的治療藥劑的tmax的約80%。
9.根據權利要求1至7中任一項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的治療藥劑的tmax是所述血管外注射劑量的治療藥劑的tmax的約50%。
10.根據權利要求1至7中任一項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的治療藥劑的tmax是所述血管外注射劑量的治療藥劑的tmax的約30%。
11.根據權利要求1至7中任一項所述的制劑，其中從所述治療制劑釋放的生長激素的tmax是所述血管外注射劑量的治療藥劑的tmax的約10%。
12.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中所述制劑適合于插入到小腸壁中。
13.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中所述血管外注射是皮下注射或肌肉內注射。
14.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中所述制劑的至少一部分是固體形式。
15.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中所述制劑適合于在可吞服膠囊中口服遞送。
16.根據權利要求15所述的制劑，其中所述制劑適合于可操作地耦合至具有第一配置和第二配置的遞送裝置，所述制劑在所述第一配置下被容納在所述膠囊內，并且在所述第二配置下被推出所述膠囊并進入腸壁。
17.根據權利要求16所述的制劑，其中所述遞送裝置包括具有擴張狀態和未擴張狀態的至少一個可擴張球囊，并且所述第一配置是所述未擴張狀態，而所述第二配置是所述擴張狀態。
18.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中所述制劑包含可生物降解材料，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將所述治療藥劑釋放到血流中。
19.根據權利要求18所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括PGLA、糖或麥芽糖。
20.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中所述制劑包含至少一種藥用輔料。
21.根據權利要求20所述的制劑，其中所述至少一種藥用輔料包括粘結劑、防腐劑或崩解劑中的至少一種。
22.根據權利要求21所述的制劑，其中所述粘結劑包括PEG。
23.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中所述制劑形成為組織穿透構件，該組織穿透構件具有適合于當被推進到腸壁中時穿透組織的區域或特征。
24.根據權利要求23所述的制劑，其中所述組織穿透構件包含治療藥劑與可生物降解材料的組合，所述可生物降解材料在腸壁內降解以將治療藥劑釋放到血流中。
25.根據權利要 求24所述的制劑，其中所述可生物降解材料包括麥芽糖或PGLA。
26.根據權利要求23所述的制劑，其中所述組織穿透構件中治療藥劑的重量百分比包括介于約0.1%至15%之間。
27.根據權利要求26所述的制劑，其中所述組織穿透構件中治療藥劑的重量百分比包括介于約0.1%至1%之間。
28.根據權利要求26所述的制劑，其中所述組織穿透構件中治療藥劑的重量百分比包括介于約1%至2%之間。
29.根據權利要求26所述的制劑，其中所述組織穿透構件中治療藥劑的重量百分比包括介于約3%至6%之間。
30.根據權利要求26所述的制劑，其中所述組織穿透構件中治療藥劑的重量百分比包括介于約8%至12%之間。
31.根據權利要求23所述的制劑，其中所述組織穿透構件包括保持特征，用于在插入之后將組織穿透構件保持在腸壁內。
32.根據權利要求31所述的制劑，其中所述保持特征包括所述組織穿透構件的倒鉤或倒錐形狀中的至少一個。
33.根據權利要求23所述的制劑，其中所述治療藥劑在所述組織穿透構件中被容納在成形區段內。
34.根據權利要求33所述的制劑，其中所述成形區段具有圓柱形狀或丸粒形狀。
35.根據權利要求23所述的制劑，其中所述組織穿透構件具有足夠的剛度用于通過對所述組織穿透構件施加的力而被完全推進到腸壁中。
36.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送所述制劑所達到的Cmax遠大于當口服遞送所述制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax。
37.根據權利要求36所述的制劑，其中通過插入腸壁遞送所述制劑所達到的Cmax比當口服遞送所述制劑而不插入腸壁時所達到的Cmax大至少約10倍。
38.根據任一前述權利要求所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生所述治療藥劑的長期釋放。
39.根據權利要求38所述的制劑，其中所述制劑配置用于產生所述治療藥劑的長期釋放，以便產生可選的tl/2。
40.根據權利要求39所述的制劑，其中tl/2為約10小時至12小時。
41.一種包含治療藥劑的治療制劑，該制劑適合于在口服攝入之后插入到腸壁中，其中在插入時，所述制劑將所述治療藥劑從所述腸壁釋放到血流中以實現比不插入到腸壁中的口服攝入的治療藥劑的tl/2更大的tl/2。
42.根據權利要求41所述的制劑，其中插入到腸壁中的治療藥劑的tl/2比不插入到腸壁中的口服攝入的生長激素的tl/2大至少約10倍。
43.根據權利要求41或42所述的制劑，其中治療藥劑選自胰島素、腸降血糖素、艾塞那肽、利拉魯肽、普蘭林肽、生長激素、生長抑素、GnRH、GnRH類似物、加壓素、加壓素類似物、PTH、PTH類似物、特立帕肽、干擾素、干擾素類似物、抗體、阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普和那 他珠單抗。
【文檔編號】A61K38/28GK104023740SQ201280041950
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年6月29日 優先權日:2011年6月29日
【發明者】米爾·伊姆蘭 申請人:拉尼醫療有限公司