止血組合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種止血組合物，其包含：a)適用于止血的呈顆粒形式的生物相容性聚合物，和b)一種包含反應基團的親水性聚合組分。
【專利說明】止血組合物
【技術領域】
[0001]本發明涉及止血組合物及制造該組合物的方法。
【背景技術】
[0002]由例如W098/008550A或者W02003/007845A可知包含生物相容的、生物可降解的、
干燥穩定的粒狀材料的呈干燥儲存穩定形式的止血組合物。這些產品已經成功地應用于止血領域。Floscfir是一種強力和多用途的止血劑，其由可在含凝血酶的溶液中溶脹從而形成可流動軟膏的粒狀明膠基質組成。
[0003]因為這種產品要應用于人類，有必要為最終產品和其組分的質量、貯存穩定性和無菌程度提供最高安全標準。另一方面，其生產和處理應該盡可能便利和有效。
[0004]另一方面,人們已經發現,在止血減損(impaired hemostasis)的情況下(例如在肝素化后)上述用于傷口愈合的止血組合物不能誘導止血。因此，需要提供一種止血性能提高的材料和組合物。而且，當所述組合物施用于傷口時，施用于組織的組合物還需要有很強的粘附性。還需要提供在施用于傷口之后具有適當的溶脹性能的材料。
[0005]本發明的目的在于克服這些問題，并提供一種適當的粘附性能改善的止血組合物，以及提供制造這種止血組合物的方法。所述組合物以便捷和適于使用的方式被提供。該產品將優選被提供為如下產品形式:能夠方便地提供“即用型”止血組合物，其能夠被直接地施用于損傷處而不涉及任何耗時的重構(reconstitution)步驟。
【發明內容】
[0006]因此，本發明提供了一種止血組合物，其包含:a)適用于止血的呈顆粒形式的生物相容性聚合物，和b) —種包含反應基團的親水性聚合組分。
[0007]呈顆粒形式的生物相容性聚合物和一種親水性聚合組分的組合提供了一種止血性能改善的和組織粘附性能改善的止血組合物。當誘導止血失敗、例如在止血減損(impaired hemostasis)的情況下(例如在肝素化后)，該止血組合物特別適用于傷口處理。根據本發明的組合物能夠改善止血。進一步地，當應用于傷口時，根據本發明的組合物表現出很強的組織粘附性。
[0008]在和出血組織接觸后，親水性聚合組分和血液蛋白之間的交聯反應可導致具有密封和止血性能的凝膠的形成。組織蛋白表面也會發生交聯，并且取決于生物相容性聚合材料的性質，生物相容性聚合材料也會發生交聯。后一反應有助于改善組合物材料對傷口組織表面的粘附性。
[0009]本發明的另一方面涉及處理損傷的方法，所述方法包括將止血組合物給藥于損傷位點。
[0010]本發明提供一種用于處理損傷的試劑盒，所述試劑盒包含此處公開的止血組合物和使用說明。
[0011] 本發明也涉及制造根據本發明的止血組合物的方法，使得組合物以便利的方式很容易地用于醫療用途。本發明進一步涉及將止血組合物釋放至病人靶位點的方法，所述方法包括將根據本發明的方法制造的止血組合物釋放至靶位點。根據另一方面，本發明涉及一種通過根據本發明的方法獲得的終產品容器，其包含本發明所述的止血組合物。本發明同樣涉及一種提供即用型止血組合物的方法，所述方法包括將根據本發明所述方法生產的止血組合物與藥學上可接受的粘合劑相接觸。本發明還涉及一種包含終產品容器和其他施用組合物的工具(例如用于粘合劑的容器)的試劑盒。根據本發明的組合物對于出血位點的止血是特別有用的，所述出血位點包括外科出血位點、創傷出血位點等。組合物的示例性用途是用于密封在為血管導管插入術產生的血管滲透之上的組織管道(tissue tract)。
【具體實施方式】
[0012] 本發明提供了一種改進的止血組合物。根據本發明的止血組合物包含呈顆粒形式的生物相容性聚合物，例如生物相容性聚合物(例如明膠、纖維蛋白、殼聚糖、纖連蛋白、膠原蛋白，特別是適用于止血的明膠(“止血生物相容性聚合物組分”或“止血聚合物”))的顆粒。將一種包含反應基團的親水性聚合組分與該用于止血的生物相容性聚合物混合。根據本發明，聚合物組分的反應基團保持其反應性直到該組合物被置于臨床應用位點，例如，置于傷口上。
[0013]適用于止血的呈顆粒形式的生物相容性聚合物可以包括在二維各向同性的或者非各向同性的形式。例如，根據本發明的生物相容性聚合物可以是顆粒、微粒或者纖維狀；并且可以以不連續的結構、例如呈粉末形式存在。
[0014]根據一種優選的實施方式，所述生物相容性聚合物是可吸收液體的。例如，一旦與液體例如水溶液或懸浮液(尤其是緩沖液或者血液)相接觸，該聚合物就吸收液體，并且將取決于水化程度而顯示出一定程度的溶脹。材料優選可吸收大約200wt%至大約2000wt%、尤其優選大約400wt%至大約1300wt%的水或者緩沖水溶液,對應于亞單位的單個顆粒的直徑或寬度的名義提高范圍是例如大約50%至大約500%、通常是大約50%至大約250%。例如，如果(干燥)顆粒具有優選0.01mm至1.5mm、尤其優選0.05mm至Imm的粒度范圍，完全水化的組合物(例如在給藥于傷口后或者在與緩沖水溶液接觸后)可以具有0.05mm至3mm、尤其優選0.25mm至1.5mm的粒度范圍。
[0015]取決于使用意圖，本發明優選的生物相容性聚合物的平衡溶脹將在例如400%至1300%，優選500%至1100%的范圍內。該平衡溶脹可以例如(對于交聯聚合物)通過改變交聯程度而被控制，反過來可以通過改變交聯條件比如交聯方法、交聯劑的暴露時間、交聯劑的濃度、交聯溫度等而實現交聯程度改變。在不同的應用中，具有不同平衡溶脹值的材料表現不同。例如，采用溶脹值在700%至950%范圍內的交聯明膠材料最容易實現抑制肝臟去皮模型(liver divot model)出血的能力。對于股動脈插入,范圍在500%至600%之間的較低的平衡溶脹值更加成功。因此，控制交聯和平衡溶脹的能力容許本發明的組合物為多種用途進行優化。除了平衡溶脹之外，在釋放至靶位點之前立即控制材料的水合也是重要的。水合和平衡溶脹當然是密切相關的。0%水合的材料是不溶脹的。100%水合的材料將是其處于平衡水分含量。在0%和100%之間的水合將對應于在最小與最大含量之間的溶脹。
[0016]根據本發明優選的實施方式，所述生物相容性聚合物和親水性聚合組分呈軟膏形式存在，優選和粘合劑共同存在，其中聚合組分的反應性被保留。
[0017]本發明所述的適用于止血的呈顆粒形狀的生物相容性聚合物可能由生物學聚合物或非生物學聚合物形成。適合的生物學聚合物可能包括蛋白質、多糖、生物學聚合物、非生物學聚合物、及它們的衍生物和組合。適合的蛋白質包括明膠、膠原蛋白、白蛋白、血紅蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白、酪蛋白、纖連蛋白、彈性蛋白、角蛋白、和層粘連蛋白、及它們的衍生物和組合。特別優選的是使用明膠或可溶性非纖維狀膠原蛋白，更優選明膠，示例性明膠配方如下文中所示。其他適合的生物學聚合物包括多糖，例如糖胺聚糖、淀粉、纖維素、右旋糖酐、半纖維素、木聚糖、瓊脂糖、海藻酸鹽和幾丁聚糖、及它們的衍生物和組合。適合的非生物學聚合物可選擇通過以下兩種機理進行降解:即(I)打斷聚合骨架；或(2)降解支鏈，導致聚合物溶于水。適用于止血的典型的非-生物相容性聚合物包括合成物，例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚乙撐亞胺、聚乙烯樹脂、聚交酯-乙交酯、聚已酸丙酯、聚氧化乙烯、及它們的衍生物和組合。也可以是不同類型聚合物的組合(例如蛋白質和多糖的組合、蛋白質和非生物學水凝膠狀聚合物的組合等)。 [0018]術語“衍生物”包括任何經化學修飾的聚合物，例如交聯聚合物。
[0019]優選的止血聚合物包括親核基團，例如氨基基團，尤其是如果親水性聚合組分含有給藥(例如，傷口環境中)時可以和氨基基團反應的反應基團的話。
[0020]根據本發明優選的實施方式，所述生物相容性聚合物選自下組:明膠、膠原蛋白、白蛋白、纖維蛋白原、纖維蛋白和它們的衍生物(定義如上所述)；尤其優選的聚合物是明膠或膠原蛋白；尤其優選交聯明膠。
[0021]根據本發明優選的實施方式，適于用于止血的生物相容性聚合物包含交聯蛋白、交聯多糖、交聯生物學聚合物、交聯非生物學聚合物、或它們的混合物。
[0022]非交聯聚合物可能以任何適于重構的方式交聯，例如，重構形成止血聚合物適宜的水凝膠基。例如，可能使用雙功能或多功能交聯劑來交聯聚合分子，所述交聯劑共價地連接兩種或兩種以上的聚合物分子鏈。示例性的雙功能交聯劑包括乙醛、環氧化物、琥珀酰亞胺、碳二亞胺、順丁烯二酰亞胺、疊氮化物、碳酸酯、異氰酸酯、二乙烯基砜、乙醇、胺、酰亞胺(imidate)、酸酐、鹵化物、硅烷、重氮基醋酸酯、氮丙啶等。作為另一種選擇，交聯也可以通過使用氧化劑或其他制劑例如高碘酸鹽來實現，這些試劑可活化聚合物的側鏈或基團使得它們可以和其他側鏈或基團反應以形成交聯鍵。交聯的另外一種方法包括將聚合物暴露于福射例如Y福射，以活化聚合物鏈從而允許交聯反應。脫水熱交聯(Dehydrothermalcrosslinking)方法也是適宜的。優選的用于交聯明膠分子的方法如下所述。
[0023]一旦施用于傷口，生物相容性止血聚合物就形成能夠形成血流屏障的有效基質。具體地講，生物相容性聚合物的溶脹特性能夠使其成為有效的抑制出血和再出血過程的機械屏障。
[0024]在優選的實施方式中，根據本發明的止血組合物作為顆粒制品形式被提供或使用。根據優選的實施方式，適合用于止血的生物相容性聚合物顆粒包含交聯蛋白、交聯多糖、或交聯非生物學聚合物、或它們的混合物。
[0025]如上所述，適用于止血的生物相容性聚合物優選是顆粒狀材料。當暴露于液體(即粘合劑)時，該粒狀材料能夠迅速地溶脹，并且呈這種溶脹形式能夠有助于形成能夠涂敷于出血位點的可流動軟膏。生物相容性聚合物例如明膠，可以作為膠片被提供，然后能夠被磨碾，從而形成粒狀材料。該粒狀材料包含的大部分顆粒(例如90% w/w以上)的顆粒尺寸優選為10至1，000 μ m,尤其是50至700 μ m。
[0026]根據一個優選的實施方式，所述適用于止血的呈顆粒形式的生物相容性聚合物是交聯明膠。如果與適當的稀釋劑相接觸，該干燥交聯明膠粉末能夠被迅速地制備成再水合物(re-hydrate)。明膠顆粒、特別是呈明膠粉形式的明膠顆粒，優選包含相對大的顆粒、也稱作碎片或者亞單位的顆粒，如同在W098/08550A和W02003/007845A中描述的那樣。優選的(中值)粒度將是10至1，000 μ m的范圍、優選50至700 μ m，但在該優選范圍之外的粒度可以在許多環境中獲得應用。當暴露于液體，例如體液時，干燥組合物還將顯示出顯著的“平衡溶脹”。優選地，所述溶脹值將在400%至1000%的范圍內。可以通過由當明膠水凝膠粉末完全水化并且因此完全溶脹時的重量減去明膠水凝膠粉末的干重來確定“平衡溶脹”。該差值然后除以干重、并且乘以100，得到溶脹測量值。應該在將材料暴露于升高的溫度持續足以基本上除去所有殘留水份的時間例如120°C、兩個小時后測量干重。通過將干燥材料浸沒在適當的稀釋劑比如鹽水中保持足以使含水量變成常數的時間周期、典型地在室溫下保持18到24小時，能夠實現材料的平衡水合。
[0027]用于制造交聯明膠的示例性方法如下所述。在水溶液中獲得并懸浮明膠，以形成非交聯水凝膠，典型地，其固體含量為lwt%至70wt%,通常為3% wt%至10wt%。典型地，通過暴露于戊二醛(例如在水緩沖液中0.01%至0.05% W/W，(TC至15°C下過夜)、高碘酸鈉(例如0.05M，在0°C至15°C下48小時)或1-乙基_3_ (3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(“EDC”)(例如0.5%至1.5% w/w室溫下過夜)、或暴露于0.3至3兆拉德劑量的Y放射或電子束放射，使明膠交聯。作為另一種選擇，明膠顆粒可以懸浮在醇中，優選在甲醇或乙醇中，其固體含量為“七^至70wt%，通常為3?七％至10wt%，明膠通過暴露于交聯劑典型地如戍二醒(例如0.01% 至0.1% w/w,室溫下過夜)而交聯。在乙醒的例子中,pH值優選保持在大約6至11，優選7至10。當采用戊二醛進行交聯時，通過希夫氏堿來形成交聯，并通過隨后的還原反應例如通過用硼氫化鈉處理來穩定。交聯之后產生的顆粒在水中被沖洗，并可選地在醇中被漂洗，然后干燥。產生的干燥粉末然后被提供在此處所述的最終容器中。
[0028]優選地，生物相容性聚合物呈干燥顆粒形式被提供，以用于制造根據本發明的止血組合物。根據本發明的“生物相容性聚合物干燥粒狀制品”由例如WO 98/08550A已知。優選地，聚合物是生物相容的、生物可降解的、干燥穩定的粒狀材料。
[0029]根據本發明提供的干燥聚合物通常的顆粒尺寸為10至1，000 μ m。通常，聚合物顆粒具有10-1000 μ m、優選50-700 μ m (平均粒徑)的平均粒徑(“平均粒徑”是通過激光衍射法測量的平均粒徑；“中值粒度”(或者質量中值粒徑)是將頻率分布分割一半的粒直徑；給定制品百分之五十的顆粒具有較大直徑，百分之五十的顆粒具有較小直徑)。施用較大的顆粒基本取決于醫學需要；具備較小粒徑的顆粒在制造過程中經常更難于處理。因此，干燥的聚合物呈顆粒形式被提供。盡管術語“粉(末)”和“粒狀(或者粒子)”有時被用于區別不同種類的材料，粉(末)在此被限定為粒狀材料的特殊亞類。特別地，粉末是指具有較細粒徑、因此當流動時具有更大的形成結塊傾向的粒狀材料。顆粒包括不會傾向于形成結塊的粗團粒材料，除非當濕潤時。對于本發明，所使用的顆粒為那些可以采用適當的涂層技術涂覆的顆粒。因此，根據本發明的聚合物顆粒的顆粒尺寸可以通過該技術的要求被容易地調整并優化至適應特定的涂層工藝。
[0030]根據本發明的止血組合物的親水性聚合組分(也稱為“反應親水性組分”或“親水性(聚合的)交聯劑”)為親水性交聯劑，一旦將止血組合物施用于病人(例如，施用于病人的傷口處或者病人身上另一個需要止血活性的地方)，該親水性交聯劑就能夠與它的反應基團起反應。因此，對于本發明而言，重要的是，當施用于病人時，聚合組分中的反應基團是反應性的。因此，制造根據本發明的止血組合物時，在制造工藝期間必須使得聚合組分中的反應基團被保留，一旦將止血組合物施用于傷口，該反應基團應該發生反應。
[0031]這可以通過多種方式實現。例如，通常，親水性聚合組分具有接觸水后易于水解的反應基團。因此，在將止血組合物給藥于病人之前、尤其在制造期間，必須防止止血組合物與水或水相液體過早的接觸。然而，在制造期間，當反應基團的反應被抑制時(例如處于低pH)，親水性聚合組分的處理還可能在水相介質中進行。如果親水性聚合組分能夠被熔化，則能夠將熔化后的親水性聚合組分噴到、或者印刷到生物聚合物的基質上面。也有可能將干燥形式(例如粉末)的親水性聚合組分與適用于止血的干燥形式的生物相容性聚合物相混合。如有必要，則能夠將溫度的升高應用于熔化被散布的適用于止血的生物相容性聚合物的親水性聚合組分，以便得到止血組合物的持久涂層。可選地，這些親水性聚合組分能夠被加入到惰性有機溶劑(同親水性聚合組分的反應基團相比為惰性的)中，并且加到生物材料的基質上。這些有機溶劑的例子有干燥的乙醇、干燥的丙酮或者干燥的二氯甲烷(例如它們對于親水性聚合組分，比如用NHS-酯取代的PEGs是惰性的)。
[0032]術語“一種包含反應基團的親水性聚合組分”是指根據本發明的止血組合物將第二種或更多種具有親核反應基團的親水性聚合組分排除在外。
[0033]在一種優選的實施方式中，親水性聚合物組分是單一的親水性聚合物組分，并且是聚環氧烷聚合物，優選包含聚合物的PEG。該反應性聚合物中的反應基團優選是親電基團。
[0034]反應性親水性組分可以是多親電性聚環氧烷聚合物，例如多親電性的PEG。反應性親水性組分能夠包括兩個以上親電基團，優選PEG包含兩個以上選自琥珀酰亞胺酯(-CON(COCH2)2)、醛(-CH0)和異氰酸酯(-N = C = O)的反應基團，例如在W02008/016983A(通過引用將其全部內容并入本文)中公開的組分以及市場中可以買到的商品名CoScaUiO的產品中的組分。
[0035]根據本發明的親水性聚合交聯劑中優選的親電基團是可與蛋白質中的氨基、羧基、硫醇基和羥基發生反應的基團、或者它們的混合物。
[0036]在碳二亞胺異氰酸酯、或ΤΗΡΡ(β_[三(羥甲基)膦基]丙酸)存在的條件下，優選的對氨基特異性反應的基團是NHS-酯基、亞氨酯基、醛基、羧基，尤其優選的是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亞胺酯(=季戊四醇四[1-1’ -氧_5’ -琥珀酰亞胺戊酸酯 _2_ 聚氧代乙二醇]醚(=NHS-PEG, MW10，000)。
[0037] 優選的對羧基特異性反應的基團是在碳二亞胺存在下的氨基。
[0038]優選的對硫醇基特異性反應的基團是順丁烯二酰亞胺或者鹵代乙酰基。
[0039]優選的對羥基特異性反應的基團是異氰酸酯基。
[0040]在親水性交聯劑上的反應基團可以相同(功能性同型)或者不同(功能性異型)。親水性聚合組分可能具有兩種反應基團(同型雙功能的基團或者異型雙功能的基團)或更多種反應基團(同型/異型三功能的基團)。
[0041]在具體的實施方式中，材料是合成聚合物，優選包含PEG。該聚合物可以是PEG的衍生物，該衍生物包含適合于交聯并且粘附至組織的活性側基。
[0042]借助這些反應基團，親水性反應性聚合物具有交聯血液蛋白質、以及組織表面蛋白質的能力。與生物材料交聯也是可能的。
[0043]所述多親電性聚環氧烷可以包括兩個以上琥珀酰亞胺基。所述多親電性聚環氧烷可以包括兩個以上馬來酰亞胺基團。
[0044]優選地，所述多親電性聚環氧烷可以是聚乙二醇或其衍生物。
[0045]在最優選的實施方式中，親水性聚合組分是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亞胺酯( = C0H102，亦即，季戊四醇四[1-1’-氧代-5’-琥珀酰亞胺戊酸酯-2-聚氧代乙二醇]醚)。
[0046]該親水性聚合組分是親水性交聯劑。根據一種優選的實施方式，該交聯劑具有超過兩個用于交聯的反應基團(“臂”)，例如具有3個、4個、5個、6個、7個、8個、或更多個具有用于交聯的反應基團的臂。例如，NHS-PEG-NHS是根據本發明有效的親水性交聯劑。然而，對于一些實施方式，可以更優選4-臂聚合物(例如4-臂-p-NP-PEG);基于相同的原理，對于那些其中多個反應性交聯為有利的實施方式，甚至可以更優選8-臂聚合物(例如8-臂-NHS-PEG)。另外，根據本發明的親水性交聯劑是聚合物，即，由重復結構單元組成的大分子(巨分子)，所述結構單元典型地通過共價化學鍵相連接。根據本發明的親水性聚合物組分應該具有至少1000Da的分子量(以便適當地用作根據本發明的止血組合物中的交聯劑)；優選根據本發明的交聯聚合物的分子量為至少5000Da、尤其優選至少8000Da。
[0047]對于一些親水性交聯劑，堿性反應條件的存在(例如在給藥位點處)是優選的，或者對于功能特性是必需的(例如對于在給藥位點處更快的交聯反應而言)。例如，碳酸鹽或者碳酸氫鹽離子(例如，作為PH7.6以上、優選8.0以上、尤其是8.3以上的緩沖液)可以在給藥位點處被額外地提供(例如作為緩沖溶液、或者作為用這樣一種緩沖液浸潰的織物或襯墊)，從而允許改進根據本發明的止血組合物的性能、或者允許有效地用作止血材料和/或傷口粘附材料。
[0048]在根據本發明的組合物中的親水性聚合組分的反應性(如上所述，起交聯劑作用)被保留在組合物中。這意味著交聯劑的反應基團還沒有與止血組合物起反應，并且未被水進行水解(或者至少水解量不顯著，不會對本發明組合物的止血功能產生消極后果)。這能夠通過將止血聚合物與親水性交聯劑進行組合而實現，所述組合的方式不會導致交聯劑中的反應基團與止血聚合物、或者與水發生反應。通常，這包括省略含水環境(或者潤濕)、尤其是無酸性條件下(假如交聯劑在酸性條件下無反應性)的潤濕。這允許得到反應性止血材料。
[0049]根據本發明一個特別優選的止血組合物，該生物相容性聚合物是交聯明膠，并且所述親水性聚合組分是季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亞胺酯( = NHS-PEG;CoScal.?:產品中的 C0H102)。
[0050]優選根據本發明的止血組合物中，生物相容性聚合物對于親水性聚合組分的比率是 0.1-50% (w/w)、優選 5-40% (w/w)。
[0051]根據本發明的止血組合物優選以軟膏形式被提供，其中該軟膏形式是由于粘合劑組分的存在而形成的。“粘合劑”是一種易與水混合的或在水中可溶的物質、或以其他方式容易被體液滲透的物質，并且適于和呈顆粒形式的生物相容性聚合物組合形成軟膏狀組合物。根據本發明的粘合劑可以保留親水聚合組分的長期反應性。粘合劑優選為有點粘性的液體或粘彈性物質。
[0052]根據優選的實施方式，所述粘合劑包含、或者是一種選自下組的物質:甘油及其衍生物(例如丙二醇、丙三醇乙氧基化合物)、DMS0、乙醇、聚乙二醇和泊咯沙姆、及它們的組
[0053]可以調整本發明的軟膏形式的黏稠度來滿足特定需要和預期用途。取決于例如粘合劑的性質和含量，所述黏稠度可以被調整為易被擴散的黏稠度。如果需要為更具成形性-至少在給藥后能夠保持該形狀一段時間，則也可以被調整為更粘的形式。
[0054]為了盡可能長久地保持生物相溶性聚合物呈顆粒形式(特別是儲存期間)，優選使用水含量低的粘合劑。因此，優選所述粘合劑具有的水含量v/v)低于5%、優選低于2%、更優選低于1%。
[0055]根據優選的實施方式，最終容器進一步含有有效量的穩定劑，以便抑制當暴露于滅菌輻射時聚合物的改變，穩定劑優選是抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸的其它鹽、或者抗氧化劑。
[0056]根據本發明的止血組合物優選能穩定保存至少12個月，尤其是至少24個月。 [0057]根據本發明的止血組合物中還可以存在其他組分。根據優選的實施方式，根據本發明的止血組合物可以進一步包含選自下組的物質:抗纖維蛋白溶解劑、促凝劑、血小板活化劑、抗生素、血管收縮劑、色素、生長因子、骨形態發生蛋白質和止痛藥。
[0058]根據本發明的止血組合物可以進一步包含明膠和多價親核物質、優選人血清白蛋白的組合物，可選地為堿性PH值(例如pH8-ll，優選9-10，尤其是pH9.5)。該兩種組分可以共同施用于損傷處。
[0059]根據另一個方面，本發明涉及一種根據本發明的止血組合物用于處理選自下組的損傷的用途:傷口、出血、受損組織、出血組織和/或骨缺損。
[0060]本發明還涉及一種處理選自下組的損傷的方法:傷口、出血、受損組織和/或出血組織，所述方法包括給藥本發明的組合物到損傷部位。
[0061]根據另一個方面，本發明提供了一種用于處理選自下組損傷的試劑盒:傷口、出血、受損組織和/或出血組織，所述試劑盒包含:
[0062]A)根據本發明的止血組合物；和
[0063]B)使用說明。
[0064]本發明同樣涉及一種制造根據本發明的止血組合物的方法，包括混合步驟，優選混合適用于止血的生物相容性聚合物、一種包含反應基團的親水性聚合組分和粘合劑，其中聚合組分的反應性被保留。
[0065]根據另一個方面，本發明進一步提供一種將根據本發明的止血組合物釋放至病人身上靶位點的方法，所述方法包括將根據本發明方法制造的止血組合物釋放至靶位點。盡管在特定實施方式中，干燥組合物也能夠被直接地施用于靶位點(并且可選地必要時在靶位點和藥學可接受的稀釋劑接觸)，但優選在給藥于靶位點之前使干燥的止血組合物與藥學可接受的稀釋劑相接觸，以便得到呈潤濕形式、尤其是水凝膠形式的止血組合物。[0066]本發明還涉及一種通過根據本發明所述方法獲得的完備的最終容器。該最終容器含有呈無菌、儲存穩定并且可銷售形式的組合組分。該最終容器能夠是任何適合于容納(并儲存)藥學可給藥的化合物的容器。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0067]結合下述實施例和附圖，進一步描述本發明，本發明并不限于這些實施例和附圖。 [0068]圖1顯示了混合有llwt% NHS-PEG的交聯明膠和聚乙二醇(MW = 200)(實施例1)作為粘合劑在肝臟擊打損傷模型中施用5分鐘后的圖像。文中使用下述縮寫:RT，即室溫。
[0069]實施例
[0070]實施例1
[0071]在50ml的試管中，使用直立圓筒混合機在室溫下將交聯明膠顆粒和1.6g的NHS-PEG( = llwt% )混合至少30分鐘。獲得兩種組分的均一混合物。添加9g作為粘合劑的聚乙二醇(MW= 200)，然后手動混合全部成分。獲得均一的軟膏狀產品。
[0072]用4ml該產品填充具有雄鎖緊接口的5mL注射器。該產品適于直接由注射器或經由額外的涂藥器尖端施用于出血傷口。
[0073]實施例2:
[0074]在50ml的試管中，使用直立圓筒混合機在室溫下將交聯明膠顆粒和1.6g的NHS-PEG( = llwt% )混合至少30分鐘，獲得兩種組分均一的混合物。添加9g作為粘合劑的Pluronic L-61?(Mff = 200)，然后手動混合全部成分，獲得均一的軟膏狀產品。
[0075]用4ml該軟膏狀產品填充具有雄鎖緊接口的5mL注射器。該產品適于直接由注射器或經由額外的涂藥器尖端施用于出血傷口。
[0076]實施例3:活體研究
[0077]在擊打(punch)或活組織檢查的肝臟損傷處，測試實施例1和2的產品對于肝素化動物(豬)的止血功效。一系列損傷中的每一個都用該產品局部處理，該產品可以從注射器經涂藥器尖端施用。潤濕的紗布被用于幫助測試產品貼附損傷處，啟動計時器。30秒后移除鹽水潤濕的貼附紗布，在測試產品施用30秒、I分鐘、2分鐘、5分鐘和10分鐘后評估出血程度。用血液飽和、但沒有活動性出血的產品，打分為“O”(零)。在評估5分鐘后，用鹽水沖洗過量的測試物品使其離開損傷處。所選配方的性能在5分鐘時的評估結果見于圖1o
【權利要求】
1.止血組合物，其包含: a)適用于止血的呈顆粒形式的生物相容性聚合物，和 b)一種包含反應基團的親水性聚合組分。
2.如權利要求1所述的止血組合物，其特征在于，所述生物相容性聚合物和所述親水性聚合組分呈軟膏形式存在，優選和粘合劑共同存在，其中聚合組分的反應性被保留。
3.如權利要求1或2所述的止血組合物，其特征在于，所述適用于止血的生物相容性聚合物包含蛋白質、多糖、生物學聚合物、非生物學聚合物、及它們的衍生物和組合。
4.如權利要求1至3中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述親水性聚合組分是聚環氧烷聚合物，優選包含聚合物的PEG，更優選多親電性聚環氧烷聚合物，尤其是多親電性PEG，例如季戊四醇聚(乙二醇)醚戊二酸四琥珀酰亞胺酯。
5.如權利要求1至4中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述包含反應基團的親水性聚合組分是聚乙二醇(PEG)、優選包含兩種以上選自下組的反應基團的PEG:琥珀酰亞胺酯(-C0N(C0CH2)2)、醛(-CHO)和異氰酸酯(-N = C = O)。
6.如權利要求1至5中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述粘合劑包含、或者是一種選自下組的物質:甘油及其衍生物、DMSO、乙醇、聚乙二醇和泊洛沙姆、及它們的組口 ο
7.如權利要求1至6中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述粘合劑具有的水含量(％v/v)低于5%、優選低于2%、更優選低于I %。
8.如權利要求1至7中任一項所述的止血組合物用于處理選自下組的損傷的用途:傷口、出血、受損組織、出血組織和/或骨缺損。
9.用于處理選自下組的損傷的試劑盒:傷口、出血、受損組織和/或出血組織，所述試劑盒包括:a)如權利要求1至7中任一項所述的止血組合物；和b)使用說明。
10.用于制造如權利要求1至7中任一項所述的止血組合物的方法，包括混合步驟，優選混合適用于止血的生物相容性聚合物、一種包含反應基團的親水性聚合組分和粘合劑，其中聚合組分的反應性被保留。
【文檔編號】A61L26/00GK103957948SQ201280057529
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年10月10日 優先權日:2011年10月11日
【發明者】H·居勒, J·赫芬戈夫, A·格斯爾, K·戈爾納 申請人:巴克斯特國際公司, 巴克斯特保健股份有限公司