新型止血組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及新型止血組合物，所述組合物尤其可用于在齒齦切除程序之后保證良好的止血作用并保持齦溝開放。根據本發明，所述組合物以可擠出的親水糊劑的形式提供，并且相對于所述組合物的總重量，以重量百分比計含有：5-15%的收斂劑，優選氯化鋁；2-15%的高嶺石粘土，優選高嶺土；10-20%的質構劑，所述質構劑包含一種或多種天然存在的具有膠凝能力或增稠能力的多糖，所述多糖任選地與植物纖維結合；50-70%的水；0-20%的保濕劑；水和保濕劑的總量相對于所述組合物的總重量為55-75wt%。本發明可用于牙科領域。
【專利說明】新型止血組合物
【技術領域】[0001]本發明涉及新型止血組合物，所述組合物特別可用于在除齒齦(gingivaleviction)程序后保證良好的止血作用并保持齦溝開放。所述組合物用于牙科領域。
【背景技術】
[0002]齒齦縫是位于牙齒和牙齦之間的虛擬空間，為了進行各種牙科護理程序(例如在進行印模前)需要加寬、干燥齒銀縫和/或保持齒銀縫的開放和干燥。
[0003]一般而言，加寬齒齦縫可以通過以下方式實現:
[0004]-除齒齦或齒齦切除術，特別是在齒齦邊緣較厚的情況下，例如，使用激光、電動細長刀或金剛石電鉆；或者
[0005]-排銀(retraction),特別是在齒銀邊緣較薄或中等的情況下,通過將預成型的材料(例如，任選地浸潰有旨在促進排齦的溶液的棉線)或者能經化學反應或物理膨脹而硬化的可注射的組合物插入齒齦縫內而實現。
[0006]專利EP0477244中描述了一種旨在通過獨創設計的排齦作用加寬齒齦縫的嵌入材料，所述嵌入材料處于生物相容和可注射的糊劑形式；所述糊劑主要含有:
[0007]65-70wt%的量的旨在吸收流體的試劑,例如尤其是高嶺石粘土(kaolin clay)(或瓷土)；
[0008]24-27wt% 的量的水；
[0009]收斂劑，優選氯化鋁，旨在幫助停止出血，從而產生良好的表面止血作用。
[0010]這一專利實現了被稱作ExpansyP'的產品的開發及隨后的市場化，從而開辟了針對臨時齦溝開放的所有適應癥的新型治療途徑。
[0011]事實上，這一產品由于使用簡單(無需預混合)和快速反應(無硬化時間)，因而是特別有利的，尤其是與可以通過化學反應而硬化的材料相比。
[0012]此外，由于ExpasyP產品含有氯化招，因而該產品使得齦溝開放的同時具有優異的止血作用。
[0013]然而，Expasyl?產品也具有數種缺點。
[0014]首先，由于高嶺石粘土具有強烈的親水性和水溶性質，為了避免其過早稀釋，這種產品必須遠離唾液，從而產生病人不舒服的情況，在該產品的使用期間病人必須避免閉上嘴。
[0015]基于相同原因，一旦放在適當位置，該產品不能與包含噴水的器械一起使用。
[0016]無論采取何種預防措施，已經注意到的是ExpasyPf品被唾液和齦溝流體稀釋，在大約兩分鐘之后失去其稠度和有效性，因此限制了牙醫的工作時間。
[0017]此外，特別是為了避免在牙質的任何高嶺土(kaolin)的沉積(該沉積干擾例如鍵合)，并且還為了除去可干擾聚醚類印模材料安裝的氯化物，在使用之后要花費相對較長時間并且需要大量的水來除去該產品。[0018]大量水的使用導致該產品的崩解和其構成成分的釋放，特別是氯化鋁。當該情況發生時，氯化鋁具有特別令人討厭且持久的味道，并可能導致刺激粘膜。
[0019]最后，由于其稠度，僅可使用設計為使所施加的手動力倍增的特定器械將這一產品擠出。
[0020]通過文獻W02007/128926還已知可用于在口腔粘膜或皮膚上形成敷料的材料，該敷料由生物相容性糊劑構成,該糊劑作為主要成分含有:天然高嶺土、保濕劑和水凝膠形成劑(優選硅膠)。這種材料目前以H6mostasi卜?的商品名銷售并具有止血性質。
[0021]這一材料含有35_55被％的高嶺土，并且在水的存在下非常快速地崩解。結果，其與Expasy卜產品具有相同的缺點。
[0022]此外，由于其稠度，這一材料不允許開放齦溝或保持由齒齦切除術獲得的開放。因此，這一材料不能用于本發明設想的應用中。
[0023]還需要指出的是，在這一產品中以相對大的比例使用的高嶺土水化后形成流體糊劑，所述流體糊劑在用于擠出的壓力作用下改變稠度。由此，這一糊劑的硬度隨施加的壓力和擠出速度上升而增加。
【發明內容】
[0024]有鑒于此，本發明的目的在于解決這一技術問題，提供了如下的新型止血化合物:
[0025]-易于擠出(尤其是通過簡單的手動力擠出)而不改變稠度；
[0026]-能夠在齒齦切除術后維持齦溝開放，同時保證獲得優異的止血作用；以及
[0027]-在水性介質中具有足夠的內聚力，從而避免在與任何類型的治療相容的持續時間內喪失其機械性能，并能通過噴射空氣和/或水，或使用合適的器械(通常稱作術語“探頭”)以單塊移除。
[0028]因此，根據第一方面，本發明的主題為處于可擠出的親水糊劑形式的止血組合物，其特征在于，所述組合物按相對于其總重量而言的重量百分比表示含有:
[0029]5-15%的收斂劑，優選氯化鋁；
[0030]2-15%的高嶺石粘土，優選高嶺土 ；
[0031]10-20%的質構劑(texturizing agent),所述質構劑包含一種(或多種)天然存在的具有膠凝化能力或增稠能力的多糖，任選地與植物纖維結合；
[0032]50-70% 的水；
[0033]0-20%的保濕劑；
[0034]相對于所述組合物總重量而言，所包含的水和保濕劑的總量為55_75wt%。
[0035]可以理解的是，本發明所述的組合物的獨創性在于組成所述組合物的各種成分(特別是質構劑)的性質和比例。
[0036]這一質構劑包含一種或多種具有膠凝能力或增稠能力的天然多糖，所述多糖任選地與植物纖維結合，相對于材料的總重量而言，所述質構劑占10-20wt%、優選占15-20wt%。
[0037]可用于本發明上下文的、天然存在的具有膠凝能力或增稠能力的多糖優選為食品級，優選選自于由下列多糖所構成的組:果膠；瓜爾豆、槐豆或塔拉籽(tara seed)的半乳甘露聚糖；硬葡聚糖；黃原膠；卡拉膠；以及上述多糖的混合物。[0038]與聞嶺石粘土組合時，允許獲得具有隨時間穩定的流變性質的組合物。特別是，形成對壓力不敏感的親水性基質，從而不同于現有技術的產品，所述組合物在用于擠出而施加的壓力作用下保持其稠度。
[0039]為了這一目的，本發明所述的質構劑不含有或僅含有少量的海藻酸鹽，所述海藻酸鹽相對于所述質構劑的重量小于10wt%、優選小于5wt%、更優選少于lwt%。事實上，已經觀察到，可由海藻酸鹽形成的凝膠是不可逆的，并且并未顯現出與其在本發明上下文中的用途相容的隨時間穩定的稠度。
[0040]根據本發明所述的優選實施方式，所述質構劑不含海藻酸鹽，并且因此本發明的組合物也不含海藻酸鹽。
[0041 ] 優選地，所述多糖選自卡拉膠。
[0042]卡拉膠一般通過對紅藻科(Rhodophyceae)的紅藻、特別是角叉菜屬(Chondrus)和麒麟菜屬(Eucheuma)進行熱提取而獲得。
[0043]所述卡拉膠是D-半乳糖醚硫酸酯和3，6-脫水-D-半乳糖的共聚物，可處于鹽的形式，特別是鉀鹽或鈣鹽。 [0044]本發明中使用的卡拉膠優選I (iota)型，特別是例如由FMC B10P0LYMERE公司以Vi scar i η'κ'或Ge I cari η1(1的名稱出售的產品。
[0045]在本發明的上下文中，使用Viscarin? PC389產品已經獲得了優異結果。
[0046]所述質構劑可僅由一種或多種多糖構成，或還可包含植物纖維。
[0047]可以在本發明的上下文中使用的植物纖維有利地選自于豌豆纖維和燕麥纖維。
[0048]此類產品在化妝品領域是公知的，并且例如由Beacon CMP公司以Tech-Ο*的名稱出售。
[0049]通常而言,所含有的植物纖維與多糖的重量比為1:10至1:50。
[0050]本發明所述的組合物包含2_15wt%、優選3_10wt%的高嶺石粘土。
[0051]在這一比例之外，觀察到獲得的組合物在使用時所施加的壓力作用下改變稠度。
[0052]優選地,所述高嶺石粘土由含有至少80wt%、優選至少90wt%、更優選至少95wt%的高嶺石(kaolinite)的天然高嶺土構成。
[0053]可以在本發明的上下文中使用的收斂劑一般選自于由下列物質所組成的組:鐵或鋁的氯化物和硫酸鹽；硫酸鋁鉀；以及上述物質的混合物。
[0054]在本發明的當前優選的實施方式中，所述收斂劑為氯化鋁，并且，相對于嵌入材料的總重量而言，其用量可為2-10wt%、優選7-10wt%。
[0055]本發明所述的組合物中所含有的水的量可以變化，特別是根據質構劑的性質以及根據所述水是否與保濕劑結合而變化。
[0056]以足以獲得可容易擠出的內聚性糊劑的量使用水(優選純水)，優選以簡單手動力使用傳統注射器，而無需使手動力倍增的裝置。
[0057]通常而言，相對于所述組合物的總重量來說，所述水以50_70wt%、優選55_65wt%的量存在于所述組合物中。
[0058]可用于本發明的上下文中的保濕劑通常選自于由下列物質所組成的組:甘油、聚乙二醇和山梨醇，以及上述物質的混合物。所述物質優選為甘油(或甘氨酸)。[0059]保濕劑并不構成本發明所述的組合物的必要成分。所述保濕劑優選用于改善所述組合物的穩定性，特別是防止所述組合物在儲存期間變干。
[0060]當使用時，相對于所述組合物的總重量而言，保濕劑在本發明組合物中以小于20wt%、優選8-16wt%的量存在。
[0061]在本發明的上下文中，當前優選的止血組合物包含:
[0062]7-10%的收斂劑，優選氯化鋁；
[0063]3-10%的高嶺石粘土，優選高嶺土 ；
[0064]15-20% 的質構劑；
[0065]55-65% 的水；
[0066]8-15%的保濕劑。
[0067]本發明所述的組合物還可包含至多lwt%、優選0.01wt%-0.5wt%的至少一種選自于染料和香料的添加劑，優選為食品級。
[0068]任何類型的染料均可用于本發明的上下文中。
[0069]關于牙科應用，優選使用具有相對于牙齒和牙齦的顏色而言十分顯眼的顏色的染料，例如藍色、黃色或綠色。
[0070]相對于所 述組合物的總重量而言，染料的用量通常可以為0.005wt%-0.05wt%,優選為約0.015wt%o
[0071]對于可以在本發明上下文中使用的香料的性質也并無限制。例如，其可為杏仁、薄荷或檸檬香料。
[0072]相對于所述組合物的總重量而言，香料的用量一般可為0.lwt%_lwt%、優選約
0.5wt%。
[0073]本發明所述的組合物還可以包含至多10wt%、優選2_10wt%的至少一種活性物質，所述活性物質選自于局部麻醉劑。
[0074]在可用于本發明的上下文中的局部麻醉劑中可提到的是:利多卡因(Iidocaine)、丙胺卡因(pri1caine)、布比卡因(bupivacaine)、安息香(benzoin)、丁卡因(tetracaine)、甲哌卡因(mepivacaine)和羅哌卡因(ropivacaine)。
[0075]所述局部麻醉劑有利地為利多卡因，并且，其相對于所述組合物的總重量而言的用量為約2-7wt%。
[0076]根據第二方面，本發明涉及如前所述的止血組合物作為旨在在除齒齦程序后進行止血治療并維持齦溝開放的產品的用途。
[0077]本發明所述的組合物具有允許滿足其在牙科領域中的用途的獨創理化性能，特別是在除齒齦程序后保證良好的止血作用并維持齦溝開放。
[0078]首先，這一組合物在水性介質中具有允許收斂劑在口中持續擴散的溶出曲線，所述擴散持續足夠久，從而即使在嚴重出血的事件(如除齒齦程序后出現的出血事件)中仍能保證良好的止血作用。
[0079]已通過測定收斂劑的經時釋放對這一溶出曲線進行評估。
[0080]更具體而言,根據歐洲藥典(European Pharmacopoeia)第六版中所描述的溶出方法(Ph.Eur.2.9.3 (01/2008))，在37°C下，在700ml純水中以150rpm測得的收斂劑的釋放量為:[0081]-在15min 后低于 65% ；
[0082]-在30min 后低于 75% ；
[0083]-在60min 后低于 85%。
[0084]收斂劑的釋放量可通過本領域技術人員公知的分析方法得以確定。
[0085]在氯化鋁(其構成當前優選的收斂劑)的情況下，這一分析可通過配位滴定法進行，例如根據歐洲藥典第六版(01/2008)第2.5.11章中所描述的方法進行。
[0086]已經表明，本發明所述的組合物釋放收斂劑的速度遠慢于Expasy P產品，從而允許在口中持續使用。
[0087]舉例來說，15min后Expasyl'K'產品收斂劑的釋放量為約77%，而本發明所述的組合物的該釋放量低于65%。
[0088]此外，本發明所述的組合物表現出經時的優異內聚性。因此，根據歐洲藥典第六版(01/2008)第2.9.1章中所描述的片劑和膠囊的崩解方法，在37°C下，對于直徑10mm、厚度4mm的樣品和由純水構成的崩解介質，所述組合物在Ih之后未顯示出可見的崩解。
[0089]在相同的測試中注意到，Expasyl1*'材料在I5min后完全崩解。
[0090]最后，擠出測試顯示，本發明所述的組合物可用簡單的手動力擠出。
[0091]因此,從長30mm、內徑4.5mm的圓柱形藥筒中，以lmm/s的速率擠出直徑2.2mm的珠所需的壓力小于ΙΟΟΝ/cm2，優選約50N/cm2。
[0092]本發明所述的組合物可通過簡單混合其成分而容易地制備。
[0093]通常而言，本發明所述的組合物可通過以下方法獲得:
[0094]-制備含有純水和收斂劑、以及任選的保濕劑(如甘油)和染料(如專利藍)的混合物；并且
[0095]-向如上制備的溶液中添加質構劑，所述質構劑如多糖，優選^-卡拉膠型，所述多糖任選地與植物纖維和高嶺石粘土結合。
【具體實施方式】
[0096]通過閱讀以下非限制性實施例，可以更清楚地理解本發明。
[0097]實施例1
[0098]步驟1:在由低密度聚乙烯制成的20升燒杯中，將10.757升根據歐洲藥典6.3標準(01/2009:0008)純化的水以及3kg六水合氯化鋁(Panreac)混合，并使用具有渦輪的氣動攪拌器攪拌10分鐘。由于水和氯化鋁之間的反應的放熱性，必須使用本領域技術人員已知的所有必要的預防措施。
[0099]然后，在攪拌下將2.6g專利藍(Spectracol)逐漸加至上述混合物的渦流內，并使用氣動攪拌器將所得的混合物攪拌10分鐘，直至溶液均勻。
[0100]仍然在攪拌下,將2kg甘油(La Cooper)加至混合物的潤流內，并使用氣動攪拌器使攪拌再持續10分鐘。
[0101]步驟2:將在步驟I中制備的全部混合物、3.1kg Viscarin? PC389型卡拉膠和
1.14kg高嶺石粘土引入配備有冷卻系統(在雙重夾套中使冷水循環)的Z-臂混合器的釜中，然后以19 rpm的轉速預混合20分鐘。[0102]可以任選地停止混合器，以使糊劑與混合器壁相分離。
[0103]然后，以19rpm的轉速將所得到的混合物再攪拌90分鐘，從而產生本發明所述的
組合物。
[0104]實施例2-3
[0105]依照與實施例1中的描述相類似的過程制備本發明所述的各種止血組合物。在下表1中以相對于組合物的總重量而言的重量百分比給出了所用的每種材料的組成。
[0106]表1
【權利要求】
1.一種處于可擠出的親水糊劑形式的止血組合物，其特征在于，相對于所述組合物的總重量，所述組合物以重量百分比計含有: 5-15%的收斂劑，優選氯化鋁； 2-15%的高嶺石粘土，優選高嶺土； 10-20%的質構劑，所述質構劑包含一種或多種天然存在的具有膠凝能力或增稠能力的多糖，所述多糖任選地與植物纖維結合； 50-70% 的水； 0-20%的保濕劑； 所含有的水和保濕劑的總量相對于所述組合物的總重量為55-75wt%。
2.如權利要求1所述的止血組合物，其特征在于，所述組合物包含7-10%的收斂劑。
3.如權利要求1或2所述的止血組合物，其特征在于，所述組合物包含3-10%的高嶺石粘土，優選聞嶺土。
4.如權利要求1-3中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述組合物包含15-20%的質構劑。
5.如權利要求1-4中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述組合物包含: 7-10%的收斂劑，優選氯化鋁；` 3-10%的高嶺石粘土，優選高嶺土； 15-20%的質構劑； 55-65% 的水； 8-15%的保濕劑。
6.如權利要求1-5中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述收斂劑選自于由下列物質所組成的組:鐵或鋁的氯化物和硫酸鹽；硫酸鋁鉀；以及上述物質的混合物。
7.如權利要求1-6中任一項所述的止血組合物，其特征還在于，所述高嶺石粘土由含有至少80wt%、優選至少98wt%高嶺石的天然高嶺土構成。
8.如權利要求1-7中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述天然存在的多糖優選選自于由下列多糖所構成的組:果膠；瓜爾豆、槐豆或塔拉籽的半乳甘露聚糖；硬葡聚糖；黃原膠；卡拉膠，優選^型卡拉膠；以及上述多糖的混合物。
9.如權利要求1-8中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述植物纖維選自于豌豆纖維和燕麥纖維。
10.如權利要求1-9中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述收斂劑為氯化鋁。
11.如權利要求ι-?ο中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述保濕劑選自于由甘油、聚乙二醇和山梨醇以及上述物質的混合物所組成的組。
12.如權利要求11所述的止血組合物，其特征在于，所述保濕劑為甘油。
13.如權利要求1-12中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述組合物還包含至多lwt%、優選0.01wt%-0.5wt%的至少一種選自于染料和香料的添加齊Li，所述添加劑優選為食品級添加劑。
14.如權利要求1-13中任一項所述的止血組合物，其特征在于，所述組合物還包含至多10wt%、優選2-10wt%的至少一種添加劑,所述添加劑選自于局部麻醉劑,優選利多卡因。
15.如權利要求1-14中任一項所述的止血組合物，其特征在于，通過施加小于100N/cm2、優選小于50N/cm2的壓力，可從長30mm、內徑4.5mm的柱形藥筒中以lmm/s的速率將所述組合物擠出為直徑2.2mm的珠。
16.如權利要求1-15中任一項所述的止血組合物作為用于在除齒齦程序后進行止血治療并維持齦 溝開放的產品的用途。
【文檔編號】A61K6/097GK103687581SQ201280035824
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年7月18日 優先權日:2011年7月20日
【發明者】帕特里克·勒薩日 申請人:帕特里克·勒薩日