用亞芐基苯甲酰肼治療卵巢癌的制作方法
【專利摘要】本發明公開了抑制卵巢癌細胞或其他漿膜癌細胞生長的方法。所述方法包括將所述細胞暴露于下式表示的亞芐基苯甲酰肼：式I，其中X是碳或氮。
【專利說明】用亞芐基苯甲酰肼治療卵巢癌
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2011年11月10日提交的美國臨時申請61/558, 293的優先權，所述 申請的整個內容通過引用并入本文。
【技術領域】
[0003] 本發明涉及可用于治療卵巢癌和其他類型的漿膜癌癥的亞芐基苯甲酰肼。
【背景技術】
[0004] 卵巢癌排在女性中癌癥死亡的第五位，并且與其他任何婦科惡性腫瘤相比引起更 多的死亡。據估計，在美國每年將確診22, 430個新病例，并有15, 280人死亡。卵巢癌在至 少兩個重要的方面仍然是令人困惑的。第一，這種癌癥起源的組織學部位仍然是不清楚的； 第二，癌癥病理學家通常認可的可確認的癌前病灶仍有待于確定。大多數患者（80% )呈現 癌細胞遍布腹腔的晚期疾病，直接導致高死亡率（5年生存率15-45%)。相比之下，惡性腫 瘤局限于卵巢的早期疾病的生存率約95%。
[0005] 晚期卵巢癌患者的總體存活期中位數已經從1975年的大約1年提高到目前的超 過3年。對于經過最佳腫瘤細胞減滅手術并且接受紫杉烷和鉬類聯合化療的患者亞組，現 在存活率超過5年。然而，疾病過程是緩解和復發的過程，需要間歇性的重復治療。在漿膜 (腹膜、肋膜、和心包膜）腔內的滲出液中存在癌細胞是晚期癌癥的臨床表現并且與存活率 差相關。滲出液中的腫瘤細胞最經常來源于卵巢、乳腺和肺的原發癌，以及來源于惡性間皮 瘤（該解剖部位的天然腫瘤）。與大多數實體腫瘤不同，特別是在原發部位，滲出液中的癌 細胞不適合手術除去，不能根除它們是治療失敗的主要原因之一。
[0006] PCT W02011/057034提出，具有糖萼（細胞外被）的漿膜卵巢癌干細胞（也稱為鏈 式細胞（catena cells))，可能是卵巢癌癥中最抗藥的結構。推測由于糖萼的不滲透性，鏈 式細胞對許多化療劑有耐受性。發現能夠穿透糖萼并對卵巢癌干細胞發揮毒性的化合物是 重要的。預期根除癌癥干細胞（CSC)將提高對卵巢或其他漿膜癌（包括轉移性漿膜癌）的 治療效率。
【發明內容】
[0007] 本發明的化合物可用作抗癌劑，特別是用在治療卵巢和其他漿膜癌中。
[0008] 在一個方面，本發明涉及抑制卵巢癌細胞或具有細胞外被的其他癌細胞生長的方 法，所述方法包括將所述細胞暴露于式I的化合物：
[0009]
【權利要求】
1. 一種下式表示的化合物，其用于治療漿膜癌： 其中：
R1選自^(^、(^、^、?卩"勵^口二甲基吡唑基甲基； R2 選自 H、OH、OCH3 和-NHC ( = 0)呋喃基； R3選自Η、Ν02和吡唑基甲基 或R1和R3共同形成任選取代的五元或六元碳環； R4選自Η和4-氯苯甲酰基，并且當R1是Br或R3和R13均是N0 2時R4還可以是（C5-C8) 烴； R5 選自 H、CH3 和 0CH3 ; R6 選自 H、-NR1QRn、-OR12、和 CH3 ; R7是H，或者，當R5是CH3或0CH3時，R 7還可以是鹵素或CF3 ; R8是氫， 或者任何兩個相鄰的R4、R5、R6、R7、R 8或R9共同形成任選取代的五元或六元碳環； R9選自Η和CH3; R1(l、R11和R12獨立地選自Η和（C「C8)烴；和 R13 選自 Η、Ν02、I 和 C1 ; X是CR13 ;或者，當R1是CH3時，X還可以是N ; 條件是： (a) 當R5和R6共同形成環時，R1、R2、R 3和R4的至少一個必須不是Η ; (b) 當R7和R8共同形成環時，R3和R13均不能是Ν0 2 ;和 (c) 當R3和R13均是Ν02時，R5不能是0CH 3。
2. 權利要求1所述的化合物，其中X是N和R1是CH3。
3. 權利要求2所述的化合物，其中R6是-NI^R11或R5和R6共同形成環。
4. 權利要求3所述的化合物，其中R2、R3和R4是H，并且R5和R 6共同形成芳環。
5. 權利要求3所述的化合物，其中R2、R3、R5、R7、R 8和R9是H ;R6是-NR、11并且R1(l和 R11選自甲基和乙基。
6. 權利要求1所述的化合物，其中X是CR13。
7. 權利要求6所述的化合物，其中R7和R8共同形成芳環。
8. 權利要求7所述的化合物，其中R1和R3共同形成芳環。
9. 權利要求8所述的化合物，其中R2是0CH3。
10. 權利要求7所述的化合物，其中R2、R5、R6、R9和R 13是Η并且R1和R3的至少一個是 Η〇
11. 權利要求10所述的化合物，其中R1和R3的另一個選自吡唑基甲基、二甲基吡唑基 甲基、硝基和Η。
12. 權利要求11所述的化合物，其中R4是4-氯苯甲酰基并且R1和R3均是Η。
13. 權利要求11所述的化合物，其中R4是H，R1和R3至少一個是Η并且R 1和R3的另 一個選自吡唑基甲基、二甲基吡唑基甲基和硝基。
14. 權利要求6所述的化合物，其中R2、R4、R7、R8和R 13是H，R1和R3之一是Ν02并且R1 和R3的另一個是Η。
15. 權利要求14所述的化合物，其中R5和R6共同形成芳環。
16. 權利要求15所述的化合物，其中R5和R6均是Η。
17. 權利要求6所述的化合物，其中R4是Η并且R1、R3、R5、R 6、R7、R8和R9無一形成環。
18. 權利要求17所述的化合物，其中R1選自H、CH3、Cl、Br、CFjPN02。
19. 權利要求18所述的化合物，其中R5是Η和R6選自Η、-N(CH3) 2、-N(CH2CH3) 2、-OH、-0CH3、-〇CH2CH3 和 CH3。
20. 權利要求18所述的化合物，其中R5是CH3或0CH3和R7是氯基、溴基、CF 3或碘基。
21. 權利要求6所述的化合物，其中R4是-C6H13并且R2、R 3、R5、R6、R7、和R8均是H。
22. 權利要求6所述的化合物，其中R4是芐基或甲芐基，R6是芐基或甲芐基，R1、!? 2、!?5、 R7、和R8均是Η并且R3和R13均是N0 2。
23. 權利要求18所述的化合物，其中R2是-NHC( = 0)呋喃基。
24. 權利要求1所述的化合物，其中所述漿膜癌是間皮瘤、支氣管肺癌、乳腺癌、膀胱 癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、肉瘤、胃癌、胰腺癌、結腸癌、腎癌或膀胱癌。
25. 權利要求1所述的化合物，其中所述漿膜癌是卵巢癌。
26. -種下式表示的化合物，其用作藥物： 其中：
R6a 選自 Η、-N (CH3) 2、-N (CH2CH3) 2、-OH、-〇CH3、和-〇CH2CH3 ; R7a和R8是氫，或R7a和R8可以共同形成任選取代的六元碳環。
27. -種藥物組合物，其包含可藥用的載體和下式的化合物：
其中： R6a 選自 Η、-N (CH3) 2、-N (CH2CH3) 2、-OH、-〇CH3、和-〇CH2CH3 ; R7a和R8是氫，或R7a和R8可以共同形成任選取代的六元碳環。
28. -種下式表示的化合物：
29. -種用于抑制卵巢癌細胞或具有細胞外被的其他癌細胞生長的方法，所述方法包 括將所述細胞暴露于下式表示的化合物：
其中： R1選自^(^、(^、^、?卩"勵^口二甲基吡唑基甲基； R2 選自 H、OH、0CH3 和-NHC ( = 0)呋喃基； R3選自Η、Ν02和吡唑基甲基 或R1和R3共同形成任選取代的五元或六元碳環； R4選自Η和4-氯苯甲酰基，并且當R1是Br或R3和R13均是N0 2時R4還可以是（C5-C8) 烴； R5 選自 H、CH3 和 0CH3 ; R6 選自 H、-NR1QRn、-OR12、和 CH3 ; R7是H，或者，當R5是CH3或0CH3時，R 7還可以是鹵素或CF3 ; R8是氫， 或者任何兩個相鄰的R4、R5、R6、R7、R 8或R9共同形成任選取代的五元或六元碳環； R9選自Η和CH3; R1(l、R11和R12獨立地選自Η和（C「C8)烴；和 R13 選自 Η、Ν02、I 和 C1 ; X是CR13 ;或者，當R1是CH3時，X還可以是N ; 條件是： (a) 當R5和R6共同形成環時，R1、R2、R 3和R4的至少一個必須不是Η ; (b) 當R7和R8共同形成環時，R3和R13均不能是NO,:和 (C)當R3和R13均是N02時，R5不能是OCH 3。
30. -種用于抑制卵巢癌細胞或具有細胞外被的其他癌細胞生長的方法，所述方法包 括將所述細胞暴露于具有權利要求2-26任一項的結構的化合物。
【文檔編號】A61P35/00GK104203238SQ201280066653
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2012年11月9日 優先權日:2011年11月10日
【發明者】馬爾科姆·摩爾, 塞爾韋爾·A·埃特姆 申請人:紀念斯隆-凱特琳癌癥中心