環丙魚藤酰肼及其作為神經氨酸酶抑制劑的應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及一類化合物的新醫藥用途，具體是環丙魚藤酷阱作為制備流感病毒神 經氨酸酶抑制劑的應用。
【背景技術】
[0002] 魚藤酬是早期人們從魚藤屬等植物根部中提取分離出來的一種具有殺蟲活性的 化合物，是=大傳統植物性殺蟲劑之一[殺蟲植物與植物性殺蟲劑.第2版.北京：中國農 業出版社，2004]。由于魚藤酬的殺蟲譜廣、殘留期短、不易產生抗藥性、對人畜安全和有利 于促進生態平衡等優點，使得魚藤酬作為綠色農藥具有很大開發潛力[魚藤酬的應用現狀 及存在問題.農藥，2005,44(8) :352-355]。
[0003] 中國發明專利[環丙魚藤酷阱及其制備方法與應用，CN201310246431. 1， 2013.6.20申請]W魚藤酬衍生物巧，6-二甲氧基-1，1曰，2,化-四氨環丙并[C]苯并化 喃-7b-基）[(時-4-徑基-2-(丙締-2-基）-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基]甲酬為原料，對 其共輛的幾基進行結構修飾，引入活性酷腺基團，設計合成了一系列結構新穎的環丙魚藤 酷阱，并將所得化合物進行結構表征和殺菌活性測試，期望獲得高效、低毒的新化合物。初 步生物活性研究結果顯示：環丙魚藤酷阱具有較好的殺菌活性。
[0004] 由于禽流感病毒的血凝素結構特點，一般感染禽類，當病毒在復制過程中發生基 因重配，致使結構發生改變，獲得感染人的能力。至今發現能直接感染人的禽流感病毒亞 型有HsNi、&成、&噸、H7N7、&成、HioNy和HA亞型，2013年12月在我國江西發現了新禽流感 Hi。成亞型。運些亞型的癥狀表現各不一樣，主要可W表現為呼吸道癥狀、結膜炎，甚至死亡。 其中高致病性馬Ni亞型和2013年3月在人體上首次發現的新禽流感H7成亞型尤為引人關 注。 陽0化]馬Ni亞型于1997年在香港首次發現能直接感染人類。截止到2013年3月，全球共 報告了人感染高致病性HsNi禽流感634例，其中死亡了 371例。病例分布于15個國家，其 中，我國發現了 45例，死亡30例。大多數人感染馬Ni禽流感病例為年輕人和兒童。2009年 3月至4月，墨西哥爆發HiNi甲型豬流感疫潮，該病毒成功地適應于人類，并通過人與人傳播 導致疾病流行。截止到2013年12月世界衛生組織（World化alth化ganization，WH0)公 布的HiNi豬流感確診131萬多人，死亡14000多人。2013年3月，我國首次發現人感染H7成 禽流感病例，為全球首次發現的新禽流感病毒亞型。2013年3月底至2014年1月19日晚 12時，全國累計報告人感染&成確診病例已超過200例。
[0006] 2013年12月至今，H挪又處于比較活躍的狀態，"發病高峰再次出現。"。目前HA 疫情在人間仍處于散發狀態，但主要分布在我國東南部地區，如浙江、上海、廣東等省份。據 新華社統計，1月1日至26日，全國已確診人感染&成禽流感病例96例，浙粵滬=省份確診 83例，死亡20例，其中浙江死亡12例，廣東死亡4例，上海死亡4例，包括1名醫務人員。 陽007] 新版《人感染H,Ng禽流感診療方案》（簡稱"方案"）指出，人感染H7成禽流感是由 &成禽流感病毒引起的急性呼吸道感染性疾病，其中重癥肺炎病例常可合并急性呼吸窘迫 綜合征、感染性休克，甚至多器官功能衰竭。診療方案給HyNg禽流感一個新"身份認定"。方 案更明確HA基因來源，可感染人的禽流感病毒亞型為HsNi、HgNz、柳7、柳2、H挪等，此次為 H,成禽流感病毒。該病毒為新型重配病毒，編碼HA的基因來源于H7N3,編碼NA的基因來源 于H挪，其6個內部基因來自于H抓禽流感病毒[衛計委：HA不排除有限的非持續人傳人， 京華時報.2014年1月27日]。
[0008] 神經氨酸酶（NA)抑制劑是抗A型流感病毒的第一線藥物。神經氨酸酶（NA)抑制 劑有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等類型化合物，其中Oseltamivir應用廣泛。 但研究已發現一些病毒株對Oseltamivir產生了耐藥性。中國專利描述了嚷嗦類和魚藤 環丙酷胺作為流感病毒神經氨酸酶抑制劑的應用：（1)4-叔下基-6-苯基-2-氨基-6H-1， 3-嚷嗦鹽的制備方法與醫藥用途，中國發明專利，ZL200910043678. 7,2010. 8. 18授權； (2)4-烷基-6-芳基-2-酷氨基-1，3-嚷嗦-5-甲酸醋及其制備方法與應用，中國發明專 利，ZL201010225483. 7, 2012. 3. 14授權；（3) 4-烷基-6-芳基-5-乙酷基-1，3-嚷嗦作為制 備神經氨酸酶抑制劑的應用，2011. 3. 30申請，化201110077574. 5,2013. 2. 27授權；（4)魚 藤環丙酷胺及其制備方法與應用，2011. 8. 9申請，ZL201110226848. 2,2013. 3. 20授權。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于提供化學結構式I或II所示的環丙魚藤酷阱在制備流感病毒 神經氨酸酶抑制劑中的應用：
[0010]
柳川其中，R選自：氨、気、。~C2烷基、C3~C4直鏈烷基、C3~C4支鏈烷基、C5~C17 直鏈烷基、Cg~C17支鏈烷基、面代C1~C2烷基、面代C3~C4直鏈烷基、面代C3~C4支鏈 烷基、面代Cs~C。直鏈烷基或面代C5~C。支鏈烷基；Ri選自：氨、気、C廣C2烷基、C3~ C4直鏈烷基或支鏈烷基；面代選自：氣代、氯代、漠代或艦代；式I所示的環丙魚藤酷阱是 狂)-環丙魚藤酷阱；式II所示的環丙魚藤酷阱是巧)-環丙魚藤酷阱。
[0012] 本發明的目的在于還提供了N'-[(5,6-二甲氧基-1，1曰，2,化-四氨環丙并[C] 苯并化喃-7b-基][(時-4-徑基-2-(丙締-2-基）-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基] 乙酷阱、N' -[ (5,6-二甲氧基-1，1曰，2,化-四氨環丙并[C]苯并化喃-7b-基][佩-4-徑 基-2-(丙締-2-基）-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]丙酷阱、2-氯N' -[(5,6-二甲 氧基-1，1曰，2,化-四氨環丙并[C]苯并化喃-7b-基][(時-4-徑基-2-(丙締-2-基）-2， 3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]乙酷阱或2-氯-N' -[(5,6-二甲氧基-1，1曰，2,76-四氨 環丙并[C]苯并化喃-7b-基][(時-4-徑基-2-(丙締-2-基）-2, 3-二氨苯并巧喃-5-基） 亞甲基]丙酷阱在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用。
[0013] 本發明與現有技術相比具有如下優點：
[0014] 本發明了一類環丙魚藤酷阱在制備流感病毒神經氨酸酶抑制劑中的應用。
[0015]
【具體實施方式】
[0016] W下實施例旨在說明本發明而不是對本發明的進一步限定。
[0017] 實施例1
[0018] 環丙魚藤腺的制備
[0019] (5,6-二甲氧基-l，la，2,化-四氨環丙并[C]苯并化喃-7b-基）[佩-4-徑 基-2-(丙締-2-基）-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）甲酬2.00g(l.lmm0l)，20血乙醇溶解， 1.5血含量為80%水合阱，化地固體0.25邑化25臟01)，85°(：下攬拌回流，化(：跟蹤，化后 水洗，干燥得 1.7g白色固體，收率 86. 4%。烙點 177-178. 5°C。電NMR(CDCl3,400MHz)5 ; 1. 43~1. 47 (m，1H，la-H)，1. 71(S，1H，1-H)，1. 77~1. 82 (m，3H，邸3)，1. 96~2. 05 (m，1H， 1-H)，3. 01~3. 10(m，lH，2-H)，3. 34~3. 39(m，lH，2-H)，3. 64,3. 73(2Xd，J = 4. 8Hz，3H， 邸30)，3. 82(s，3H，CH30)，4. 08(t，J= 10. 6Hz，lH，3' -H)，4. 44(t，J= 10. 6Hz，lH，3' -H)， 4. 92 (d，J = 10.8Hz，IH，=邸2)，5. 09 (d，J = 10.8Hz，IH，=邸2)，5. 22~5. 29 (m，IH， 2' -H)，6. 26,6. 37(2Xd，lH，6-H)，6. 50~6. 60(m，2H，7' -H，5-H)，7. 45,7. 13(2Xm，lH， 6' -H)。ESI-MS，m/z :422. 20r，100% )，423. 20r+l，27.8% )，424. 20r+2，13.6%)。
[0020] 實施例2 陽02UN' -[(5,6-二甲氧基-1，la, 2,化-四氨環丙并[c]苯并化喃-7b-基][佩-4-徑 基-2-(丙締-2-基）-2,3-二氨苯并巧喃-5-基）亞甲基]乙酷阱的制備
[0022] 20血DMF，環丙魚藤腺0. 50g(1.2mmol)，碳酸鐘0. 3g和適量分子篩，溶解后加 入乙酸酢1.5血，80 °C反應，TLC監測，反應化后鹽水水洗，乙酸乙醋（3X20血）萃取， 減壓脫溶得 0. 47g白色固體，收率 84. 8%。m.P. 113-116°C。古NMR(CDCl3,400MHz)5 ; 1.35 ~1.38(m，lH，la-H)，1.77 ~1.82(m，3H，CH3)，1.82 ~2. 05(m，3H，CH3C0)，2. 15， 2. 32(2Xs，lH，l-H)，2. 41(s，lH，l-H)