具有電偶顆粒的止血材料和裝置制造方法

具有電偶顆粒的止血材料和裝置制造方法
【專利摘要】本發明涉及包含支架和電偶顆粒的止血材料。所述電偶顆粒包含由至少兩種不同金屬制成的顆粒。所述支架優選地為基于多糖的生物相容性止血劑諸如脫乙酰殼多糖，或者為基于纖維素的止血劑如ORC。
【專利說明】具有電偶顆粒的止血材料和裝置

【技術領域】
[0001] 本發明整體涉及用于促進止血的試劑和裝置，并且更具體地講，涉及具有改善支 架材料的止血特性的電偶顆粒的支架材料，例如基于氧化再生纖維素的止血支架。

【背景技術】
[0002] 血液是液體組織，包括分散于液相中的紅細胞、白細胞、觸覺小體和血小板。液相 是血漿，其包括酸、脂質、溶解的電解質和蛋白質。懸浮于液相中的一種特定蛋白是纖維蛋 白原。當出血發生時，纖維蛋白原與水和凝血酶（酶）反應以形成纖維蛋白，所述纖維蛋白 不溶于血液中并聚合以形成凝塊。
[0003] 在廣泛多樣的情況下，動物包括人可遭受由于傷口或外科手術期間的出血。在一 些情況下，出血是相對少量的，并且除施加簡單急救之外的正常血液凝固功能是所需要的 全部。在其它情況下，可發生大量出血。這些情況通常需要專門的設備和材料以及受過訓 練的施用適當援助的人員。
[0004] 在解決上述問題的努力中，已開發了用于控制過量出血的材料。局部吸收性止血 劑（TAHs)廣泛用于外科應用中。TAH涵蓋基于氧化纖維素（OC)、氧化再生纖維素（ORC)、明 膠、膠原、甲殼質、脫乙酰殼多糖等的產品。為了改善止血性能，可將基于上述材料的支架與 生物來源的凝結因子（例如凝血酶和纖維蛋白原）結合。
[0005] 先前己知的TAH材料（例如明膠、膠原、氧化纖維素）和生物制劑（例如凝血酶、 纖維蛋白原）以及其他材料已被使用，但這些材料中的每一個均具有局限性。包含生物制 劑的止血裝置具有特殊處理要求，以保持生物活性。當使用由動物或人得到的生物制劑時， 由于污染物或不良免疫反應，因此安全也是所關注的。例如，一類現有技術的血液凝固材料 是血液衍生的蛋白質或酶，包括纖維蛋白原和/或凝血酶，其是昂貴的，需要專門的貯存條 件，并且需要廣泛純化，以便消除血源性感染傳播的可能性。
[0006] 全部以 "MEDICAL DEVICES WHH GALVANIC PARTICULATES" 為名稱的己公布的美 國專利申請2011/0〇6〇419、2010/0268335和 2〇10/〇24"27描述了具有電偶顆粒的可植入 醫療裝置，出于所有目的將所述專利申請全文以引用方式并入本文中。然而，這些參考文獻 并未公開與特定止血支架一起使用電偶顆粒。
[0007] 包含液體凝血酶的止血裝置具有特殊處理要求，以保持凝血酶的生物活性。例如， 液體凝血酶需要冷藏以保持儲存壽命穩定性。當使用由動物或人得到的凝血酶時，安全也 是所關注的，因為存在污染物或免疫原性的一些風險。另外，由人或動物的血漿純化的凝血 酶和纖維蛋白原非常昂貴。因此，開發可提供改善的止血性能的新型止血劑是有利的，優選 非來自動物血液來源，但具有能與之相比的性能、長的儲存壽命和儲存環境條件以及低成 本的材料。止血材料需要具有更大的儲存壽命穩定性、更低的病毒污染物風險和更低的免 疫原性、低成本，并且可在肝素化血液或血小板滅活的血液中發揮作用。


【發明內容】

[0008] 簡而言之，本發明涉及包含電偶顆粒的止血組合物、裝置和材料，所述電偶顆粒已 與氧化再生纖維素（ORC)結合或并入其中，該止血材料呈千燥形式或為濕糊劑。本發明的 止血材料相對于ORC表現出增強的止血性能，并且相對于與基于明膠的止血支架（例如 SUKHFLO? )或可商購獲得的0RC、氧化纖維素(OC)或基于脫乙酰殼多糖的產品混合 的人凝血酶表現出能與之相比的或更好的止血功效。
[0009] 更具體地講，本發明涉及止血材料，其包含至少一種電偶顆粒（更優選地多種顆 粒）和基于多糖的生物相容性止血支架，每種顆粒包含至少兩種不同的金屬。電偶顆粒可 包含銅和鋅作為不同的金屬。在優選的實施例中，多種顆粒分散在止血支架的表面內和/ 或止血支架的表面上。支架可包含或優選地基本上由氧化再生纖維素或脫乙酰殼多糖組 成。支架可為粉末形式、或者織造或非織造的織物形式。在一個實施例中，止血裝置包含 0? Ol-IOmg電偶顆粒每克支架。
[0010] 本發明還涉及通過形成止血材料并且將止血材料基本上立即施加到傷口部位來 為傷口部位提供止血處理的方法，所述止血材料包含支架、至少一種電偶顆粒（更優選地 多種電偶顆粒）以及任選地混合介質（例如水或鹽水）。
[0011]本發明還涉及通過提供包含由至少兩種不同金屬制成的顆粒的至少一種電偶顆 粒（更優選地多種電偶顆粒）和止血支架并且將所述電偶顆粒分布在所述支架中或所述支 架的表面上來制備止血材料的方法。
[0012]在一個實施例中，將上述止血材料和方法用于具有血小板失能的血液和/或肝素 化血液或換句話講含有抗凝劑或阻凝劑的患者。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]圖1示出了多個測試體系的止血時間數據。
[0014]圖2示出了多個測試體系的止血時間數據。
[0015]圖3示出了多個測試體系的止血時間數據。 _6]圖4示出了本發明的放大圖像。
[0017]圖5示出了多個測試體系的止血時間數據。
[0018]圖6示出了多個測試體系的止血時間數據。
[0019]圖7示出了多個測試體系的止血時間數據。
[0020]圖8示出了多個測試體系的止血時間數據。

【具體實施方式】
[0021]根據本發明的實施例，本發明的止血材料包含電偶顆粒，該電偶顆粒已與基于多 糖的止血材料（例如纖維素基底，優選基于氧化再生纖維素（0RC)的支架）結合或并入其 中?所得的止血材料可為干燥形式或濕糊劑。本發明的止血材料相對于單獨的 0RC表現出 增強的2血性能，并且相對于與基于明膠的止血支架（例如縣JRQJPLO? )或可商購獲得 白c! 產品混合的人凝血酶表現出能與之相比的或更好的止血功效。有利地，止血材料產 品是安全的，^且在不影響止血性能的情況下儲存在室溫下。有利地，止血材料是完全合 ^的，可以大量生產，并且不用考慮血源性污染。止血材料還應為生物相容性的，即止血材 料應隨著時間推移生物降解成降解產物，該降解產物可通過分泌或結合到自然生物化學循 環中而被哺乳動物體自然消除。
[0022]根據本發明的另一個實施例，本發明的止血材料包含電偶顆粒，其已與基于多糖 的止血劑（例如脫乙醜冗多糖、甲殼質、海藻酸鹽、氧化海藻酸鹽和氧化淀粉基底，最優選 地基于脫乙酰殼多糖）結合或并入其中。止血材料還應為生物相容性的，即止血材料應隨 著時間推移生物降解成降解產物，該降解產物可通過分泌或結合到自然生物化學循環中而 被哺乳動物體自然消除。
[0023]此外，止血材料具有出色的止血功效，立即可用，無需準備步驟，可在室溫下儲存， 并且具有相對較低的生產成本。
[0024]根據本發明的實施例，新型止血材料通過將電偶顆粒與纖維素基底（優選基于 ORC的支架）結合而形成。纖維素基底可為粉末形式、或者織造或非織造的織物形式。另 夕卜，粘合劑和添加劑可用來形成本發明的止血材料。
[0025]本發明還涉及向出血部位提供止血處理的方法，該方法包括下列步驟：形成上述 止血材料，以及將該止血材料施加到出血部位。
[0026]本發明還涉及制備干止血制劑或半液體止血制劑的方法，該方法包括以下步驟： 將粉末形式的纖維素材料與電偶顆粒混合，任選地加入水或水溶液（例如生理鹽水），以及 立即將所得的材料施加到傷口部位。本發明還涉及制備止血制劑的方法，該方法包括以下 步驟：將電偶顆粒施加到基于纖維素的織造或非織造織物，任選地加入粘合劑，以及將所得 的材料施加到傷口部位。
[0027] 電偶顆粒
[0028]用于本發明的電偶顆粒包括第一導電材料和第二導電材料，其中第一導電材料和 第二導電材料均至少部分地露出于顆粒表面上。在一個實施例中，電偶顆粒包括第一導 電材料，并且顆粒表面由第二導電材料部分地涂覆。參考全部以"MEDICAL DEVICES WITH GALVANIC PARTICULATES"為名稱的已公布的美國專利申請2011/0060419、2010/0268335和 2010/0249927,出于所有目的將所述專利申請以引用方式全文并入本文。
[0029] 在一個實施例中，電偶顆粒通過涂覆法制備，其中第二導電材料的重量百分比為 顆粒總重量的約〇. 001重量％至約20重量％，例如為顆粒總重量的約0? 01重量％至約1〇 重量％。在一個實施例中，第二導電材料的涂層厚度可從單原子變化至最多幾百微米。在另 一個實施例中，電偶顆粒表面包含約0? 001重量％至約99. 99重量％ (例如約0. 1重量％ 至約99. 9重量％ )的第二導電材料。
[0030]在一個實施例中，電偶顆粒通過非涂覆法制備（如，通過將第一導電材料和第二 導電材料同時燒結、印刷和機械加工以形成電偶顆粒），其中第二導電材料包含約〇. 1重 量％至約99_ 9重量％的顆粒總重量，以及構成其他范圍例如約1〇重量％至約90重量％的 顆粒總重量。
[0031] 在一個實施例中，電偶顆粒足夠細小，以使其在儲存期間可懸浮于組合物中。在另 一個實施例中，其為扁平和/或細長形狀。電偶顆粒的扁平和細長形狀的優點包括較低的 表觀密度，和因此更好的漂浮/懸浮能力，以及在生物組織之上更好的覆蓋,從而導致通過 生物組織（如，皮膚或粘膜隔膜）的更寬和/或更深范圍的電偶電流。在一個實施例中，電 偶顆粒的最長尺寸為此類顆粒的最短尺寸的至少兩倍（如，至少五倍）。在另一個實施例 中，電偶顆粒的形狀為薄片狀，它的厚度（Z軸）顯著小于它的其他兩個尺寸（X和Y尺寸）， 例如，它的厚度為約〇? 5至I. 5微米，而它的其他兩個尺寸的范圍為約5微米至約100微米。 [0032] 電偶顆粒可以是任何形狀，包括但不限于球形或非球形顆粒或者細長或扁平形狀 (如，圓柱狀、纖維狀或薄片狀）。在一個實施例中，電偶顆粒的平均粒度為約10納米至約 500微米，例如約100納米至約100微米。所謂粒度是指沿至少一個方向的最大尺寸。 [0033] 第一導電材料/第二導電材料的組合的例子為單質金屬，其包括（"/"符號表示 金屬的氧化但基本上不可溶形式）但不限于鋅-銅、鋅-銅/鹵化銅、鋅-銅/氧化銅、 鎂-銅、鎂-銅/鹵化銅、鋅-銀、鋅-銀/氧化銀、鋅-銀/鹵化銀、鋅-銀/氯化銀、鋅-銀 /溴化銀、鋅-銀/碘化銀、鋅-銀/氟化銀、鋅-金、鋅-碳、鎂-金、鎂-銀、鎂-鋃/氧 化銀、鎂-銀/鹵化銀、鎂-銀/氯化銀、鎂-銀/溴化銀、鎂-銀/碘化銀、鎂-銀/氟化 銀、鎂-碳、鋁-銅、鋁-金、鋁-銀、鋁-銀/氧化銀、鋁-銀/鹵化銀、鋁-銀/氯化銀、 鋁-銀/溴化銀、鋁-銀/碘化銀、鋁-銀/氟化銀、鋁-碳、銅-銀/鹵化銀、銅-銀/氯 化銀、銅-銀/溴化銀、銅-銀/碘化銀、銅-銀/氟化銀、鐵-銅、鐵-銅/氧化銅、銅-碳 鐵-銅/齒化銅、鐵-銀、鐵-銀/氧化銀、鐵-銀/齒化銀、鐵-銀/氯化銀、鐵-銀/溴 化銀、鐵-銀/碘化銀、鐵-銀/氟化銀、鐵-金、鐵-導電性碳、鋅-導電性碳、銅-導電性 碳、鎂-導電性碳和鋁-碳。
[0034] 第一導電材料或第二導電材料也可以是合金，特別是第一導電材料。合金的非限 制性實例包括作為第一導電材料的鋅、鐵、鋁、鎂、銅和錳合金和作為第二導電材料的銀、 銅、不銹鋼和金合金。
[0035] 在一個實施例中，由第一導電材料制成的顆粒使用多種導電材料部分涂覆，例如 使用第二和第三導電材料部分地涂覆。在另一個實施例中，顆粒包含至少％重量％的第一 導電材料、第二導電材料和第三導電材料。在一個實施例中，第一導電材料為鋅，第二導電 材料為銅，第三導電材料為銀。標準電極電勢是處于標準態的電極組成物質與處于標準態 的離子達到平衡時所述電極相對于氫電極的電勢。在一個實施例中，第一導電材料和第二 導電材料的標準電極電勢差（或簡稱為標準電勢）為至少約0? 1伏，例如至少〇? 2伏。在一 個實施例中，構成電偶的材料具有等于或小于約3伏的標準電勢差。例如，對于包含金屬鋅 和銅的電偶,鋅的標準電勢（Zn/Zn 2+)為-0. 763V，而銅的標準電勢（Cu/Cu2+)為+〇? 337,因 此鋅-銅電偶的標準電勢差為I. 100V。相似地，對于鎂-銅電偶，鎂的標準電勢（Mg/Mg2+) 為-2_ 363V，因此標準電勢差為2. 7〇OV。適用于電偶的一些材料的標準電勢值的其他例子 為：Ag/Ag+ :+0? 799V，Ag/AgCl/Cr :0? 222V，以及 Pt/H2/H+ :0? 000V。鉬也可由碳或另一種導 電材料代替。通常，導電材料之間的電壓將足以有效地提供所需的治療效果。
[0036] 在一個實施例中，導電電極通過常規的化學、電化學、物理或機械加工（例如無電 沉積、電鍍、真空氣相沉積、電弧噴涂、燒結、壓制、擠壓、擠出、印刷和制粒）導電金屬油墨 (例如，使用聚合物粘合劑）以及通常用于粉末冶金、電子裝置和醫療裝置制造工藝中的 其他已知的金屬涂覆或粉末加工方法來結合（例如，將第二導電電極沉積到第一導電電極 上）。在另一個實施例中，所有導電電極在存在還原劑的情況下依次或同時通過常規化學還 原法（如，無電沉積）制造。還原劑的例子包括含磷還原劑（如，在美國專利No. 4, 167,416 和No. 5, 304, 403中描述的次磷酸鹽）、含硼還原劑以及含醛或含酮還原劑，例如四氫硼酸 鈉（NaBH4)(如，在已公布的美國專利公布No. 2005/0175649中所描述的）。
[0037] 在一個實施例中，第二導電電極通過物理沉積，例如噴涂、等離子涂覆、導電墨水 涂覆、絲網印刷、浸涂、金屬鍵合、高溫高壓下轟擊顆粒、流化床工藝或真空沉積來沉積或涂 覆在第一導電電極上。
[0038]在一個實施例中，涂覆法基于置換化學反應，g卩，使第一導電材料的顆粒（如，金 屬鋅顆粒）與包含第二導電材料的溶解鹽（如，醋酸銅、乳酸銅、葡萄糖酸銅或硝酸銀）的 溶液接觸。在另一個實施例中，該方法包括使溶液在第一導電材料（如，鋅粉末）的顆粒上 流動，或流經第一導電材料的堆積粉末的步驟。在一個實施例中，鹽溶液為水溶液。在另一 個實施例中，該溶液包含有機溶劑，例如一元醇、二醇、甘油或藥品生產中通常使用的其他 溶劑，以調節第二導電材料到第一顆粒表面上的沉積速率，從而控制所制得的電偶顆粒的 活性。
[0039]在另一個實施方案中，本發明的電偶顆粒可還用其它材料涂覆，以防止電偶材料 在貯存期間劣化（如，由于氧氣和水分造成的氧化劣化），或用于調節電化學反應和控制使 用時的電流生成。電偶材料上的示例性涂覆材料為無機或有機聚合物、天然或合成聚合物、 可生物降解或可生物吸收的聚合物、二氧化硅、陶瓷、各種金屬氧化物（例如，鋅、鋁、鎂或 鈦的氧化物）和低溶解度的其他無機鹽（如，磷酸鋅）。涂覆法是金屬粉末加工和金屬顏料 生產領域中已知的，例如美國專利No. 5, 964, 936、No. 5, 993, 526、No. 7, 172, 812 ;已公布的 美國專利公布No. 2006/0042509A1和No. 2007/0172438中所描述的那些。
[0CH0]在一個實施例中，將電偶顆粒儲存于干燥環境中。電偶顆粒會被水分活化，從而提 供原電池。優選的是，將它們保存在不含水分的環境中，以防止顆粒過早活化。在另一個實 施例中，將電偶顆粒儲存于非導電載體（例如無水溶劑或溶劑混合物）中，其包括但不限于 聚乙二醇（PEG)、甘油和丙二醇。
[0041] 氣化再牛纖維素
[0042] ORC為本領域的技術人員已知的可吸收的止血材料。基于氧化纖維素材料使各種 類型的止血劑形成為粉末、織造、非織造、針織和其他形式以及它們的組合的多種方法是已 知的。目前使用的傷口止血敷料包括包含氧化再生纖維素（ORC)的針織或非織造織物，所 述氧化再生纖維素為纖維素纖維同質性增加的氧化纖維素。可商購獲得的這種傷口止血敷 料的例子包括包收性止血物、Surgicel斷吸收性止血物，以及Surgi ceP 細纖維吸收性止血物，它們均可從Johnson&Johnson Company的分公司Ethicon，Inc. (Somerville，N.J.)的分部 Johnson&Johnson Wound Management Worldwide 處購得。 [0043] 將電偶顆粒結合到Ih血吉架中或lh向方駔h的古法
[0044]根據本發明的實施例，止血材料通過以下所述形成：將來自實例1的電偶顆粒與 粉末狀氧化再生纖維素（ORC)和水介質（例如生理鹽水）結合，之后充分混合以在立即施 加到傷口部位來止血之前形成半液體糊劑。
[0045]在一個實施例中，可將ORC的干粉末和電偶顆粒預混合并且儲存于不含水分的環 境中，然后在立即施加到傷口部位來止血之前與水介質混合。在另一個實施例中，分別儲存 ORC的千粉末和電偶顆粒，然后在立即施加到傷口部位來止血之前與水介質混合，通過將 ORC的干燥粉末和電偶顆粒同時加入水介質或者將ORC的干粉末和電偶顆粒以任何順序依 次加入水介質來進行混合。
[0046]根據本發明的另一個實施例，止血材料通過以下所述形成：將電偶顆粒與粉末狀 氧化再生纖維素（ORC)結合，之后充分混合以形成干粉末狀止血材料，以用于隨后以干粉 末的形式施加到傷口部位來止血。
[0047] 根據本發明的又一個實施例，止血材料通過以下所述形成：將電偶顆粒沉積到基 于ORC的織造或非織造織物上，任選地添加粘合劑，例如聚乙二醇（PEG)。用PEG[分子量： 3350道爾頓]/PEG[分子量：8000道爾頓]/二氯甲烷（DCM)來制備粘合劑溶液，比率為 Ig : Ig : 100mL(w/w/v)。將IOOmng電偶顆粒與3mL粘合劑溶液混合。優選地，使用無水 介質（例如有機溶劑或一元醇）來制備粘合劑溶液。將電偶顆粒/粘合劑溶液噴涂到預先 修剪的 3〃 X3" Surgicel Nu-Knil^及收性止血織物（ETHIC0N，Inc.，批號 3418584,有 效期：2014-12)上。允許電偶顆粒涂布的Surgicel 層流罩中風干3小時，之 后真空干燥3天。
[0048] 在本發明的一個實施例中，通過將電偶顆粒和ORC粉末與液體混合以形成均勻糊 劑來制備基本上均一化的糊劑，所述糊劑還可包括溶解于其中的有效量的添加劑。可通過 擠出或通過在有效提供固體顆粒在液相中的均勻分散體的條件下在有限空間中混合來實 現混合。作為另外一種選擇，混合器例如雙行星式混合器，可用于制備本發明的組合物中。
[0049] 作為另外一種選擇，混合可在多室注射器中完成，或者通過使用由魯爾接口互連 的兩個注射器并且在立即施加到傷口部位之前將混合物從一個注射器來回移動到另一個 注射器來完成。將液體（例如生理鹽水或純化水）和電偶顆粒以及ORC粉末加入到混合室 中。在將顆粒添加到溶液之前，液體可包括溶解于其中的有效量的添加劑。例如，可制備包 含任選地甘油和苯扎氯銨的鹽水溶液，然后將其加入到混合室。可將固體顆粒或粉末一次 性全部加入到混合器，或者在一段時間內伴隨連續混合而加入直至所有成分已被添加。繼 續混合直至形成基本上均質的組合物的時間，所述基本上均一化的組合物含有均勻地分散 于連續液相各處的固體顆粒。
[0050] Ih血裝置
[0051] 其中可利用本發明的止血材料和組合物的醫療裝置包括目前用于將可流動或可 注射的止血糊劑或漿料或粉末或基于織物的止血劑施加到需要止血的部位或傷口的任何 裝置。
[0052] 裝置或涂敷器的例子包括注射器，例如Becton Dickinson或Monoject Iuer注射 器。其他裝置詳細公開于美國專利No. 6, 045, 570中，其內容全文以引用方式并入。
[0053] 滅菌
[0054] 可對如上制備的止血組合物進行滅菌，以提供包含止血肽的無菌組合物。在一些 實施例中，將組合物轉移至如上所述的醫療裝置中，并且優選地通過電離輻射或通過其他 已知的技術或它們的組合（包括加熱滅菌、EtO滅菌等）對包含止血組合物的裝置進行滅 菌。更優選地，通過本文所列舉的Y輻射進行滅菌。
[0055] 本發明的組合物包括無菌的本文所述的組合物，因為它們已用例如離子照射水平 進行照射。此類照射可包括電子束或Y照射。照射水平和滅菌條件，包括組合物被照射的 時間，是提供如本文所定義的無菌組合物的那些。當具有本公開內容的有益效果時，本領域 技術人員將能夠容易地測定提供無菌組合物所需的照射水平。
[0056] 額外的鉬分
[0057] 止血組合物還可包含有效量的一種或多種添加劑或化合物，包括但不限于抗微生 物劑、表面活性劑、抗氧化劑、濕潤劑、潤濕劑、潤滑劑、增稠劑、稀釋劑、照射穩定劑例如自 由基清除劑、增塑劑和穩定劑。例如，可添加甘油以增強組合物的可擠出性或可注射性。當 利用時，以液相的重量計，甘油可以按重量計約0%至約20%存在于組合物中。優選地，以 液相的重量計，組合物可包含按重量計約1%至約 1〇%的甘油。以液相的重量計，組合物可 包含按重量計約1 %至約5 %的甘油。
[0058]此外，季胺可用于向組合物提供增強的性質。例如，以液相的重量計，苯扎氯銨、 POLYBRENE?或ONAMER Mtm可以按重量計至多約的水平使用。優選地，以液相的重量計， 苯扎氯銨以按重量計約0? 001%至約0? 01%的水平使用。更優選地，以液相的重量計，組合 物可包含按重量計約0? 002至約0? 006%的苯扎氯銨。據信季胺可起到多重作用，充當抗微 生物劑、發泡劑、自由基清除劑和作為肝素中和劑。
[0059]止血制劑還可含有有效量的選自下列的一種或多種添加劑或化合物：抗微生物 齊IJ、表面活性劑、抗氧化劑、濕潤劑、潤濕劑、潤滑劑、增稠劑、稀釋劑、照射穩定劑例如自由 基清除劑、增塑劑和穩定劑，更具體地包含擠出增強量的甘油，并且優選地，其中以總體止 血制劑的液相的重量計，甘油以按重量計約1%至約20%的量存在。
[0060]此類止血組合物還可包含肝素中和劑、額外的促凝血劑或止血劑，例如凝血酶、纖 維蛋白原、血纖維蛋白、因子Xa或因子Vila。"有效量，，意指向組合物提供那些性質所需的 量，為了所述性質而添加添加劑。有效量還受可添加而不導致有害生物效應的最大量的限 制。
[0061] 實例1-根據化學置換法制備由偶師蛉
[0062]在水介質中：根據以下程序通過將銅無電鍍到鋅粉上來制備〇? 75%單質銅涂布 的單質鋅電偶顆粒：
[0063] 1)稱量22g醋酸銅（II)，加入到含有850mL去離子水的IL容器中，并且攪拌直至 完全溶解。
[0064] 2)稱量930g單質鋅粉（中值粒度：7-12微米），加入到含有2790mL去離子水的 8L燒杯中。以650RPM或更大的速度混合以獲得鋅粉懸浮液或漿料。
[0065] 3)在持續混合下，將步驟1中的醋酸銅溶液緩慢加入到鋅粉懸浮液中。繼續混合 10分鐘
[0066] 4)將鋅-銅漿料加入到配備有1微米過濾器的微型臺式吸濾器-干燥器 (Mini-Nutsche Filter Dryer-Bench Top) (Pope Scientific Inc. ,Saukville,Wisconsin, USA)中
[0067] 5)用空氣氮氣對過濾器干燥器加壓（高至約5〇磅/平方英寸）以除去水
[0068] 6)在攪拌下添加IL 100 %乙醇以洗滌過濾的電偶顆粒
[0069] 7)通過加壓的空氣氮氣除去乙醇
[0070] 8)重復步驟6和7的乙醇洗滌過程
[0071] 9)用2L 100%乙醇重復步驟6和7兩次
[0072] 10)在真空（大約21Hg)下，在溫度遞增高至65°C同時周期性攪拌的情況下將過 濾的電偶顆粒干燥4小時。
[0073] 11)通過篩選除去粒度大于200微米的任何顆粒聚集體，以產生〇? 75%單質銅涂 布的單質鋅電偶顆粒
[0074] 實例2 :電偶顆粒和ORC I卜而煳劑對比對照物
[0075]現在參見圖1，示出了若干測試體系的以分鐘計的止血平均時間的數據，該測試體 系包括含有ORC、電偶顆粒和各種對照物的止血材料，通常用每種止血材料進行三次實驗。 誤差條指不標準偏差。
[0076]在該圖表和以下圖表上，名稱"ePowder"用于表示電偶顆粒。在圖表上，明膠 糊劑/0.001%電偶顆粒溶液的名稱對應于含有與2mL 0? 001 %電偶顆粒溶液混合的 3131^}〇^〇#止血基質的止血材料。0_001%電偶顆粒溶液為生理鹽水中的0. 001%(按 重量計）電偶顆粒懸浮液。利用該材料的3個測試之一完全未能實現止血。
[0077]在圖表上，明膠糊劑/2mL鹽水的名稱對應于含有與2mL鹽水混合的 SURGIFLO?.止血基質的止血材料。
[0078]在圖表上，明膠糊劑/EVITHRDNp的名稱對應于含有與2mL EVITHRDM?凝 血酶溶液（800-1200IU/mL)混合的gK3IFL〇?止血基質的止血材料。 得自Ethicon，Inc?，并且含有800-1200IU/mL局部凝血酶（人）。E:y.iTHR〇M?溶液主 要含有人凝血酶（Evithrom?的完全組成含有人凝血酶（800-l200iu/mL)、氯化鈣、人白蛋 白、甘露糖醇、乙酸鈉和注射用水）。
[0079] 在圖表上，ORC粉末/2mL 0? 001 %電偶顆粒溶液的名稱對應于含有與生理鹽水中 的2mL 0? 001% (按重量計）電偶顆粒懸浮液混合的ORC粉末的止血材料。
[0080] 在圖表上，ORC粉末/2mL鹽水的名稱對應于含有與2mL生理鹽水混合的量為 0. 983g的ORC粉末的止血材料。
[0081] 對于測試制品的制備，將相應的支架材料與任選地含有電偶顆粒的溶液或懸浮液 以指定濃度完全混合。所用的混合的步驟如下：1.用連接器將2mL生理鹽水抽入空的第一 注射器中；2?用相應的連接器在空的第二注射器中預填充ORC粉末；3.通過連接第一和第 二注射器混合2種組分；4?通過來回地推動混合的材料而繼續混合所述組分直到稠度均 一，然后施加到傷口。
[0082] 按如下所述制備生理鹽水中的電偶顆粒懸浮液，然后立即施加到傷口。在空的凸 形注射器中預填充干燥的電偶顆粒，然后與空的凹形注射器中預填充的生理鹽水混合。通 過將糊劑以一（ImL)的量從六（6)mL注射器中直接擠壓到傷口上來將糊劑立即施加到傷 □。
[0083] 使用豬脾臟活檢穿孔模型進行體內止血活性研究，其中在脾臟上制備六（6)mm 寬X三（3)mm深的穿孔傷口開口，并且將測試制品施加到新產生的傷口部位，之后進行閉 合指壓（填塞）。首先施加壓力三十（ 3〇)秒，并且使用電子定時器定時。在30秒填塞之 后，中止指壓；立即去除制品上的紗布墊。進行30秒止血評價周期。如果在30秒內未觀察 到自由流動的出血，則以分秒格式記錄止血時間，并且對于該制品得出測試結論。如果觀察 到自由流動的出血，則再施加壓力和紗布以用于另外30秒填塞和觀察周期，直至實現止血 或者直至測試時間達到10分鐘。通過在10分鐘內自由流動的出血停止而確定止血。將紗 布墊用作陰性對照。
[0084] 使用豬脾臟活檢穿孔模型[6mm寬X3mm深]測試體內止血活性，初始填塞時間： 30秒；觀察時間：30秒；N = 3。
[0085] 對圖1中示出的數據的分析顯示，在豬脾臟活檢穿孔模型中，具有鹽水的明膠和 具有電偶顆粒止血材料的明膠導致止血的平均時間超過4_ 5分鐘。基于ORC粉末的止血劑 導致止血的平均時間超過5分鐘。
[0086]正如預期，基于與凝血酶混合的明膠的止血材料提供了 2. 5分鐘的更快的止血平 均時間。令人驚奇和意想不到的是，基于具有電偶顆粒的ORC粉末的本發明的新型止血材 料導致止血的平均時間僅為1. 5分鐘。
[0087]圖1中示出的數據顯示出基于與電偶顆粒結合的ORC的止血材料的強的協同止血 效果。
[0088] 實例3 :電偶顆粒和ORC Ih血糊劑對比對眧物
[0089]現在參見圖2,示出了若千測試體系的以秒計的止血平均時間的數據，該測試體系 包括含有0RC、電偶顆粒和各種對照物的止血材料，通常用每種止血材料進行三次實驗。測 試制品以類似于上述方法進行制備。誤差條指示標準偏差。使用上述豬脾臟活檢穿孔模型 [6mm寬X 3mm深]測試體內止血活性，初始填塞時間：3〇秒；觀察時間：30秒；N = 3。
[0090]在圖表上，SURGISLO? /鹽水的名稱對應于含有與2mL生理鹽水混 合的S URG丨FLO?止血基質的基于明膠的止血材料。在圖表上， /EflTHROM?的名稱對應于含有與SmLE^ITHRQM s凝血酶溶液（800-1200IU/mL)混 合的SUSGIEM)?止血基質的基于明膠的止血材料。
[0091] 在圖表上，0RC/2mL(0_ 001%、0_ 01mg/mL)電偶顆粒的名稱對應于含有與生理鹽水 中的2mL電偶顆粒懸浮液混合的ORC粉末的止血材料，該生理鹽水含有〇? 〇lmg/mL電偶顆 粒。所得的止血材料中的電偶顆粒的濃度為0.00067% (〇.〇〇67mg/ml^。
[0092] 在圖表上，SURGIFLO? /2mL(0. 001 %、0. Olmg/mL)電偶顆粒的名稱對應于含 有與生理鹽水中的2mL電偶顆粒懸浮液混合的Surgiflow止血基質的止血材料，該 生理鹽水含有0? Olmg/mL電偶顆粒。所得的止血材料中的電偶顆粒的濃度為〇. Q0025% (0. 0025mg/mL) 〇
[0093]對圖2中示出的數據的分析顯示，基于具有電偶顆粒的〇此粉末的本發明的 新型止血材料導致止血的平均時間僅為5〇秒。相對于具有凝血酶的 iOEClIFIX)?和具有電偶顆粒的SURGIILO?，基于具有電偶顆粒的ORc粉末的止血材 料表現出更快的止血時間。
[0094]圖2中示出的數據顯示出基于與電偶顆粒結合的ORC的止血材料的強的協同止血 效果。
[0095] 實例4 :不同濃度的加有ORC丨卜血糊劑的電偶顆鈴對比財昭_
[0096] 現在參見圖3,示出了兩組止血材料的以秒計的止血平均時間的數據，具體地講是 基于明膠支架（基于SURGIFLO?)的止血材料和基于ORC支架的止血材料，通常用每種 止血材料進行八次實驗。測試制品類似于上述方法進行制備。誤差條指示標準偏差。使用 上述豬脾臟活檢穿孔模型[6mm寬X 3mm深]測試體內止血活性,初始填塞時間：3〇秒；觀 察時間：30秒；N = 8。
[0097]在圖表上，前兩條示出了用明膠（SimGIFLCf /鹽水）和用與凝血酶 (iffiaiFLO, Evithrqm^混合的明膠獲得的對照實驗結果。還示出了用與電偶 顆粒混合的明膠支架獲得的數據，該明膠支架指定為具有五種不同電偶顆粒濃度的基于 IlffiOlFLCf的止血劑。基質中的電偶顆粒的最終濃度的范圍為0.0001% (〇. OOlmg/mL) 至 1% (10mg/mL)。
[0098]在圖表的右側，示出的實驗數據表明用基于ORC的止血材料獲得的結果，該止血 材料包括包含ORC/鹽水混合物的對照物，以及與電偶顆粒混合的0RC粉末，其具有五種不 同的電偶顆粒濃度。基質中的電偶顆粒的最終濃度的范圍為0.0001% (O.OOlmg/mL)至1% (10mg/mL) 〇
[00"] 對圖3中示出的數據的分析顯示，除了與凝血酶混合的guRGIFLO?之外，所有 基于良JR值FLtf?的止血材料都表現出250秒或更長的止血平均時間。相似地，ORC粉末 /鹽水混合物表現出275秒的止血平均時間。
[0100]相反，在電偶顆粒的所有濃度處，所有基于與電偶顆粒混合的ORC粉末的止血材 料都表現出更短的止血平均時間，在56秒至174秒的范圍內。這些止血平均時間大體相 當于用與凝血酶混合的SURGIFLO?獲得的結果，并且在基質中的電偶顆粒的最終濃度 (0? 001 %、0? Olmg/mL)處，56秒的止血平均時間相對于含有凝血酶的止血劑的止血平均時 間快兩倍。
[0101] 圖3中示出的數據顯示出基于與電偶顆粒結合的ORC的止血材料的強的協同止血 效果。
[0102] 實例5 :電偶顆粒涂布的ORC織物對比對照物
[01 03] 現在參見圖4,示出了電偶顆粒涂布的ORC織物NU-KNIT的顯微圖，其中圖4a示出 了光學顯微圖像；圖4b示出了放大50倍的SEM圖像；并且圖4c示出了放大150倍的SEM 圖像。電偶顆粒在Nu-knit織物的表面上是可見的。
[0104] 現在參見圖5,示出了以下各項的以秒計的止血平均時間的數據：涂布有電偶顆 粒（lmg/cm2)和粘合劑的Nu-Knit織物，單獨涂布有粘合劑的Nu-Knit織物，以及無摻雜的 未處理的Nu-Knit織物。
[0105]用PEG[分子量：3350道爾頓]/PEG[分子量：8000道爾頓]/二氯甲烷（DCM)來制 備粘合劑溶液，比率為Ig : Ig : 100mL(w/w/v)。電偶顆粒與粘合劑溶液以〇. ig/3mL的比 率完全混合。將電偶顆粒/粘合劑溶液噴涂到預先修剪的3" X3〃 Surgicel 吸收性止血織物（ETHICON，Inc.，批號3418584,有效期：2014-12)上。允許電偶顆粒涂布 的Surgicel _勵也?在層流罩中風干3小時，之后真空干燥3天。
[0106] 使用敏銳的豬脾臟切口止血模型來測試止血活性。在線性切口脾臟模型中，在脾 臟上制造15mn!長X3mm深的切口，將測試制品施加到新產生的傷口部位，之后施加閉合指 壓（填塞）。首先施加壓力1分鐘，然后使用電子定時器計時。在1分鐘初始填塞之后，中 斷指壓；立即去除制品上的紗布墊。進行 3〇秒止血評價周期。如果在30秒內未觀察到自 由流動的出血,則記錄止血時間，并且對于該制品得出測試結論。如果觀察到自由流動的 出血，則再施加壓力和紗布以用于另外30秒填塞和觀察周期，直至實現止血或者直至測試 時間達到10分鐘。到10分鐘時，試驗作為完全失敗中止，并在原始數據中記錄為"> 10 : 00"（大于10分鐘）。通過在10分鐘內自由流動的出血停止而確定止血。
[0107]使用上述豬脾臟線性切口模型在體內收集圖5中示出的數據；填塞時間： 30秒； 觀察時間：30秒，N= 10,織物樣品尺寸：1.5" XI"。誤差條指示標準偏差。
[0108] 對圖5中示出的數據的分析顯示，涂布有電偶顆粒和粘合劑的基于ORC的Nu-Knit 織物相對于單獨涂布有粘合劑的Nu-Knit織物和無摻雜的Nu-Knit織物表現出實現止血的 更短平均時間。圖5中示出的數據顯示出基于與電偶顆粒結合的ORC的止血材料的強的協 同止血效果。
[0109] 定例h高濃度電偶顆鈴涂布的ORC織物對比對照物
[0110] 現在參見圖6,示出了以下各項的以秒計的止血平均時間的數據：涂布有高濃度 電偶顆粒（4. 8mg/cm2)和如上所述的相同的基于PEG的粘合劑的Nu-Knit織物，單獨涂布 有粘合劑的Nu-Knit織物，以及無摻雜的Nu-Knit織物。所述樣品按上述實例5所述來制 備，其在相同濃度的上述粘合劑中具有相同濃度的電偶顆粒（0.1g/3mL)。涂布過程單獨重 復5次。
[0111] 使用豬部分腎切除術模型，通過在腎臟上制備大約2. 5±lcm直徑乘以l±〇. 5cm 深的切口來進行體內止血活性測試，并且將測試制品施加到新產生的傷口部位，之后進行 閉合指壓（填塞）。首先施加壓力iso秒，并且使用電子定時器定時。在初始填塞之后，中 斷指壓；立即去除制品上的紗布墊。進行30秒止血評價周期。如果在30秒內未觀察到自 由流動的出血，則記錄止血時間，并且對于該制品得出測試結論。如果觀察到自由流動的 出血，則再施加壓力和紗布以用于另外30秒填塞和觀察周期，直至實現止血或者直至測試 時間達到10分鐘。到12分鐘時，試驗作為完全失敗中止，并在原始數據中記錄為"> 12 : 00"（大于12分鐘）。通過在12分鐘內自由流動的出血停止而確定止血。
[0112] 使用豬部分腎切除術模型在體內收集圖6示出的數據：2_5± Icm深X l±〇. 5cm， 填塞時間：18〇秒；觀察時間：30秒，N = 7 ;止血織物樣品尺寸：3〃 X3"，以及測試數目N 二7。誤差條指不標準偏差。
[0113] 對圖6中示出的數據的分析顯示，涂布有電偶顆粒和粘合劑的基于ORC的Nu-Knit 織物相對于單獨涂布有粘合劑的Nu-Knit織物和未處理的Nu-Knit織物表現出實現止血的 更短平均時間。圖6中示出的數據顯示出基于與電偶顆粒結合的ORC的止血材料的強的協 同止血效果。
[0114] 窀例7 :在血小板失能的動物樽型中具有和不具有電偶顆粒的呈熱末形式的不同 支架類型的比較
[0115] 現在參見圖7,其示出了全部呈粉末形式的若干測試體系的以分鐘計的止血平均 時間的數據。通過將粉末放置到球磨混合器中并且一起研磨大約10-120分鐘（這取決于 產品可研磨性）將相應的粉末完全混合來形成混合物。
[0116] 使用上述豬脾臟活檢穿孔模型[6mmX3mm]在體內收集圖7中示出的數據；初始填 塞時間：30秒；觀察時間：30秒；N = 3或4。誤差條指示標準偏差。
[0117] 使用的動物模型為在止血上具有挑戰性的豬的血小板失能模型，雌性，4個月大， 66. IKg, 口服法如下：實驗前2天：300mg波立維和325mg阿司匹林；實驗前1天：75mg波立 維和325mg阿司匹林；實驗當天：75mg波立維和325mg阿司匹林。
[0118] 通過以0? 2g的量將粉末從小瓶中倒在出血部位上來將止血粉末混合物施加到傷 口上。
[0119] 在圖表的左側，示出了基于ORC的止血粉末的數據，其中ORC粉末和具有CMC(羧 甲基纖維素）粉末的ORC粉末混合物作為對照物；并且ORC粉末和ORC+CMC粉末混合物具 有在0.01mg/g和0. lmg/g濃度下的電偶顆粒。
[0120] CMC粉末由可商購獲得的纖維素膠、羧甲基纖維素鈉、7M8SFPH(Hercules)制成。
[0121] 在圖表的中心區域，示出了基于天然止血聚合物的支架的數據，該天然止血聚合 物包括單獨的人造絲粉末、脫乙酰殼多糖粉末和膠原粉末，或者與0. lmg/g濃度的電偶顆 粒結合的以上各項。
[0122] 人造絲粉末由人造絲織物制成。
[0123] 所用的脫乙酰殼多糖粉末由可商購獲得的脫乙酰殼多糖（Aldrich，批號 11114TH)制成。
[0124] 膠原粉末由可商購獲得的Instat Pad、膠原吸收性止血劑（ETHICON, Inc.，批號 XGP400)制成。
[0125] 人造絲粉末、脫乙酰殼多糖粉末和膠原粉末通過以上述用于制備ORC粉末的相同 方式球磨而制成，但是球磨10-120分鐘，這取決于材料可研磨性。
[0126] 在圖表的右側，示出了可商購獲得的止血粉末的數據，包括可從 Medafor (Minneapolis, MN)商購獲得的Arista粉末（基于淀粉的止血劑），可從starch Medical (San Jose，CA)商購獲得的Perclot粉末（基于淀粉的止血劑），以及可從Bioster A_S_ (Veverska，Czech R印ublic)商購獲得的Traumastem粉末（基于氧化纖維素的止血 劑）。
[0127] 對圖7中示出的止血平均時間的分析顯示，在粉末形式中，基于與電偶顆粒結合 的ORC的止血材料存在改善的協同止血效果。在存在CMC的情況下，與ORC結合的電偶顆 粒不存在可識別的協同止血效果。
[0128] 對圖7中示出的止血平均時間的進一步分析顯示，在粉末形式中，人造絲粉末和 膠原粉末不管是單獨的還是與電偶顆粒結合均表現出差的止血性能，這表示缺乏協同止血 效果。值得注意的是，在血小板失能的動物模型中，在存在電偶顆粒的情況下，具有結合的 電偶顆粒的帶電生物聚合物（脫乙酰殼多糖）表現出更好的止血效果。
[0129] 與其他可商購獲得的止血粉末的進一步比較顯示，在血小板失能的動物模型中， ORC/電偶顆粒混合物和脫乙酰殼多糖/電偶顆粒混合物表現出更好的止血性能。
[0130] 實例8 :在血小板失能的動物模型中具有和不具有電偶顆粒的呈粉未形式的不同 守恕舉型的比較
[0131]現在參見圖8,示出了與實例7所述的相同的在止血上具有挑戰性的豬血小板失 能模型的全部為糊劑形式的若干測試體系的止血平均時間的數據。使用上述豬脾臟活檢穿 孔模型[6mmX 3mm]在體內收集圖7中示出的數據；初始填塞時間：3〇秒；觀察時間：30秒； N = 3或4。誤差條指示標準偏差。
[0132]所使用的ORC粉末在上文有所描述。所使用的明膠粉末通過球磨錢粉 末（可從Ethicon(Somerville，NJ)商購獲得）獲得。球磨明膠的平均粒度為97微米。通 過使用上述混合注射器將相應的粉末與水或生理鹽水完全混合來制備混合物。
[0133]對圖8中示出的止血平均時間的分析顯示，在糊劑形式中，基于與〇. Olmg/ mL-〇_ lmg/mL濃度的電偶顆粒結合的ORC的止血材料具有改善的協同止血作用。
[0134] 對于與去離子水（在圖表上表示為DD H20)混合的明膠粉末而言或者對于與鹽水 混合的明膠而言，在添加0. lmg/mL電偶顆粒時存在止血作用的顯著加速，這表明了對于基 于純化水或鹽水溶液中任一者的明膠而言的基于具有電偶顆粒附加物的明膠糊劑的止血 材料的協同止血作用。值得注意的是，當使用鹽水或純化水時不存在差別，這表明效果與溶 液無關。
[0135] 實例9 :電偶顆粒涂布的ORC織物的殺菌效里
[0136] 本發明人進行了額外的研究，其表明電偶顆粒涂布的ORC相比于單獨的ORC顯示 出更好的抑制區（ZOI)和殺菌效果。按如下所述進行ZOI評估：將樣品切割成Icm 2的塊。 稀釋攻擊細菌的過夜培養物以得到大約105cfu' s/mL的計數。將0. ImL該接種體放置在 無菌瓊脂板上，并且使用表面分布技術均勻地散布。在接種的瓊脂板上轉移之前，將樣品 與0.85%無菌鹽水略微水合。注意確保樣品平放在表面上，并且與接種體完全接觸。板在 35°C下溫育24小時。24小時之后，從樣品的邊緣至澄清區的最外邊緣來測量區域。在樣品 周圍進行四次測量并且記錄平均值。在區域測量之后，移除樣品并且將其轉移到新接種的 如上所述的板上。進行日常轉移，直至樣品不能在樣品周圍產生可見區。
[0137] 進行拭子測試，由此樣品之下的區域被擦拭以確定活性是否為殺菌的。拭子測試 按以下步驟進行：一旦區域測量被記錄，并且樣品從板中移除并轉移到新接種的板上，則使 用無菌棉拭子擦拭樣品之下的澄清區。將拭子轉移到無菌板上，并且將該板溫育24小時， 并且記錄結果。拭子的生長表明抑菌活性，而生長的缺乏表明殺菌活性。
[0138] 現在參見表2,示出了實例5所述的基于ORC的織物樣品的以mm計的Z0I。在轉 移之前，樣品與〇? 85%無菌鹽水水合。表2中示出的實驗結果顯示，含有ORC織物的電偶顆 粒相對于ORC織物或具有PEG的ORC織物表現出針對細菌攻擊的較大ZOI和殺菌活性。針 對革蘭氏陽性菌MRSA的活性持續最多2天，并且由于樣品分解成凝膠狀物質，該活性不可 在額外時期測定。
[0139] 現在參見表3,示出了拭子測試（在鏡片下生長）的結果。表3中示出的實驗結果 顯示，當與ORC織物或具有PEG的ORC織物相比時，含有ORC織物的電偶顆粒表現出針對細 菌攻擊的較大殺菌效果。
[0140] 現在參見表2,示出了實例5所述的基于ORC的織物樣品的以mm計的Z0I。在轉 移之前，樣品與〇? 85 %無菌鹽水水合。表2中示出的實驗結果顯示，含有ORC織物的電偶顆 粒相對于ORC織物或具有PEG的ORC織物表現出針對細菌攻擊的較大ZOI。
[0141] 現在參見表3,示出了拭子測試（在鏡片下生長）的結果。表3中示出的實驗結果 顯示，當與ORC織物或具有PEG的ORC織物相比時，含有ORC織物的電偶顆粒表現出針對細 菌攻擊的較大殺菌效果。
[0142] 耒 抑制區（ZOI)

【權利要求】
1. 一種止血材料，包含a)至少一種電偶顆粒，所述電偶顆粒包含至少兩種不同的金 屬，和b)基于多糖的生物相容性止血支架。
2. 根據權利要求1所述的止血材料，其中所述電偶顆粒包含銅和鋅。
3. 根據權利要求1所述的止血材料，其中所述支架包含氧化再生纖維素、脫乙酰殼多 糖或它們的混合物。
4. 根據權利要求3所述的止血材料，其中所述支架為粉末形式、織造形式或非織造形 式。
5. 根據權利要求4所述的止血材料，包含0. 01-10mg電偶顆粒每克所述支架。
6. 根據權利要求3所述的止血材料，其中所述支架為織物。
7. 根據權利要求6所述的止血材料，其中所述織物為織造織物或非織造織物，并且所 述止血材料還包含粘合劑。
8. 根據權利要求7所述的止血材料，其中所述粘合劑為聚乙二醇。
9. 根據權利要求8所述的止血材料，包含0. 01-10mg電偶顆粒每平方厘米所述支架。
10. -種向傷口部位提供止血處理的方法，包括以下步驟： (a) 形成包含支架、電偶顆粒和任選地混合介質的止血材料； (b) 將所述止血材料立即施加到所述傷口部位。
11. 一種制備止血材料的方法，包括以下步驟： (a) 提供至少一種電偶顆粒和止血支架，所述至少一種電偶顆粒包含由至少兩種不同 金屬制成的顆粒； (b) 將所述電偶顆粒分布在所述支架中或所述支架的表面上。
12. 根據權利要求11所述的方法，其中所述支架包含0RC或脫乙酰殼多糖。
13. 根據權利要求11所述的方法，其中多個電偶顆粒基本上均一化地分布在整個所 述支架上。
14. 根據權利要求11所述的方法，其中在所述支架的至少一個主表面上提供多個電 偶顆粒。
15. 根據權利要求12所述的方法，還包括以下步驟：提供水，并且將所述水與0RC和至 少一種電偶顆粒混合。
16. 根據權利要求15所述的方法，其中所述支架為織物。
17. 根據權利要求16所述的方法，還包括以下步驟：提供粘合劑，并且將所述粘合劑 和所述至少一種電偶顆粒施加到所述織物，并且將所述電偶顆粒結合到所述織物。
18. 根據權利要求17所述的方法，其中所述粘合劑為聚乙二醇。
19. 根據權利要求18所述的方法，其中將所述止血材料用于具有血小板失能的血液 或肝素化血液或換句話講含有抗凝劑或阻凝劑的患者。
【文檔編號】A61L27/04GK104244954SQ201280070348
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2012年12月17日 優先權日:2011年12月21日
【發明者】王 Y-L., 孫 Y., 張 G., 楊 C. 申請人:伊西康公司