專利名稱：一種定位速釋生物粘附劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種內服或/和外用的生物相容醫療器械，特別是涉及一種預防或/和治療糖尿病、肥胖病、酒精中毒、胃與腸粘膜炎癥或/和潰瘍等的定位速釋生物粘附劑。
背景技術：
2011年3月，美國紐約召開的第二屆國際2型糖尿病介入治療大會上，國際糖尿病聯盟(IDF)首次聲明，認為胃流轉手術可用于治療肥胖的2型糖尿病患者，并可減少糖尿病慢性并發癥的發生與發展(中國醫藥科學，2011，I (22): 1-2)。這種手術也可使患者的高血壓、肥胖、血脂紊亂等并發癥均有明顯改善(中國醫藥科學，2011，I (21):3-5)。但胃轉流手術有臨床風險，如死亡、腸梗阻、吻合口漏、肺栓塞、深靜脈血栓、門靜脈損傷、呼吸系統疾病等(中華糖尿病雜志，2011，3 (3): 205-208)。近來，在體置入十二指腸內覆膜以覆蓋十二指腸和空腸上段粘膜進而治療糖尿病與肥胖病，趨向替代上述“胃轉流手術”。但現有技術的發明專利“十二指腸套管及其輸送器”(申請日2010年4月9日，授權公告日2012年I月11日)，現有技術的發明專利“一種用可降解生物相容材料制成的十二指腸內覆膜及應用”(申請日2012年5月5日，公布日2012年8月8日)，現有技術的發明專利“一種用靜電紡制成的十二指腸內覆膜”(申請日2012年8月21日，公布日2012年11月21日)均為植入體內的醫療器械，其植入操作要依賴內鏡，不可降解的材料還要延期取出，(與本發明相比)這不僅影響了被使用者的順應性，也增添了操作的繁復性。限制進食量、減少胃與腸吸收，是手術治療肥胖病的基本機理，相應的現有技術的發明專利“縮胃手術中使用的組織傳送器以及相關使用方法”(申請日2009年4月30日，公布日2011年4月13日)，現有技術的發明專利“可松開的胃成形術環”(申請日2000年12月21日，授權公告日2004年9月I日)，現有技術的發明專利“單一控制的胃成形術環”(申請日2001年I月19日，授權公告日2004年10月20日)等，或在胃腔中置放球囊或胃束帶(楊柯君.可調節胃束帶減肥手術的優點.上海醫藥，2012，33(8): 11 ;湯深等.肥胖癥胃內水球療法的臨床研究.中國醫藥科學，2011，1(6):23-24 ;梅力文等.胃內水球治療肥胖癥患者的療效與安全性評估.中華醫學雜志，2007, 87(6): 388-391)，雖可以限制每餐的進食量、減少胃的吸收，但被使用者的順應性、操作的繁復性及風險度不言而喻。常見的解酒思路，多在飲酒之后如何被動地解除或降低其作用，相應的現有技術的發明專利“一種解酒口服藥物的組方及制備工藝”(申請日2010年12月20日，公布日2012年7月11日)，現有技術的發明專利“一種防醉解酒組合物及其制備方法”(申請日2012年5月18日，公布日2012年9月19日)，現有技術的發明專利“口腔吸收固體解酒泡騰制齊『(申請日2010年7月12日，公布日2010年12月22日)等，且不評價這些物質對解酒的效用，其經吸收、代謝等體內途徑，亦會增加肝臟或/和腎臟等臟器的負擔，更主要的是其被動解酒的節點基本都在機體吸收酒之后，這已經增加了機體相關臟器的負擔。 發明內容
本發明所要解決的技術問題:
現有技術的發明專利“十二指腸套管及其輸送器”(申請日2010年4月9日，授權公告日2012年I月11日)，現有技術的發明專利“一種用可降解生物相容材料制成的十二指腸內覆膜及應用”(申請日2012年5月5日，公布日2012年8月8日)，現有技術的發明專利“一種用靜電紡制成的十二指腸內覆膜”(申請日2012年8月21日，公布日2012年11月21日)既影響了被使用者的順應性，(與本發明相比)也增添了操作的繁復性。本發明所述的定位速釋生物粘附劑，經口服用后，PH敏感的包衣材料依胃腸道內的pH值差異將所述的腸溶速釋生物粘附劑(微粒或/和膠囊或/和片劑)定位傳遞到十二指腸和空腸上段，到達十二指腸和空腸上段的腸溶速釋生物粘附劑在高PH環境中包衣材料迅速或/和突躍降解。在十二指腸和空腸上段腸腔內，所述的腸溶速釋生物粘附劑中的粘附材料迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹(壓制成片劑的定位速釋生物粘附劑因有速釋崩解劑等也迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹)，觸及十二指腸和空腸上段粘膜就與膜粘蛋白或/和粘膜上皮細胞等之間相互作用而即粘附其上，直至全部粘附、覆蓋十二指腸和空腸上段粘膜或/和嵌入粘膜皺褶谷縫中；十二指腸升部在減少空、回腸的內容物反流的同時，也進一步延長了粘附材料在十二指腸停留的時間。該定位速釋生物粘附劑經口服用，攜帶方便，儲存方便，使用方便，服用時不必去醫院、不必手術、不必用內鏡、沒有痛苦，增強了被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者、酒精中毒預防者、十二指腸炎癥或/和潰瘍等人群)的順應性、幾乎歸零了操作的繁復性。因為覆蓋了十二指腸和空腸上段粘膜，也可以減少酒精在十二指腸和空腸上段粘膜的吸收·從而減少酒精中毒；因為覆蓋了十二指腸和空腸上段粘膜，也可以保護十二指腸和空腸上段從而預防或/和治療十二指腸或/和空腸炎癥或/和潰瘍。依粘附材料在體內逐漸降解或/和溶蝕或/和溶出的時間，確定疊加服用的量與周期。現有技術的發明專利“縮胃手術中使用的組織傳送器以及相關使用方法”(申請日2009年4月30日，公布日2011年4月13日)，現有技術的發明專利“可松開的胃成形術環”(申請日2000年12月21日，授權公告日2004年9月I日)，現有技術的發明專利“單一控制的胃成形術環”(申請日2001年I月19日，授權公告日2004年10月20日)等，或在胃腔中置放氣囊或胃束帶(楊柯君.可調節胃束帶減肥手術的優點.上海醫藥，2012，33 (8): 11 ;湯深等.肥胖癥胃內水球療法的臨床研究.中國醫藥科學，2011，1(6):23-24 ;梅力文等.胃內水球治療肥胖癥患者的療效與安全性評估.中華醫學雜志，2007, 87(6): 388-391)，雖可以限制每餐的進食量、減少胃的吸收，但被使用者的順應性、操作的繁復性及風險度不言而喻。本發明所述的定位速釋生物粘附劑，被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者等人群)不必去醫院、不必手術、不必用內鏡、沒有痛苦，只需口服，服用后，PH敏感的包衣材料依胃腸道內的PH值差異將所述的胃溶速釋生物粘附劑(微粒或/和膠囊或/和片劑)定位傳遞到胃部，到達胃部的胃溶速釋生物粘附劑在胃PH環境中包衣材料迅速或/和突躍降解。在胃腔內，所述的胃溶速釋生物粘附劑中的粘附材料迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹(壓制成片劑的定位速釋生物粘附劑因有速釋崩解劑也迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹)，觸及胃粘膜就與膜粘蛋白或/和粘膜上皮細胞等之間的相互作用而即粘附其上，直至全部粘附、覆蓋胃粘膜或/和嵌入粘膜皺褶谷縫中；胃幽門部在減少十二指腸內容物反流的同時，也進一步延長了粘附材料在胃部停留的時間。這樣，粘附材料粘附覆蓋在胃粘膜上，即可減少胃的吸收。依粘附材料在體內逐漸降解或/和溶蝕或/和溶出的時間，確定疊加服用的量與周期。現有技術的發明專利“一種解酒口服藥物的組方及制備工藝”(申請日2010年12月20日，公布日2012年7月11日)，現有技術的發明專利“一種防醉解酒組合物及其制備方法”(申請日2012年5月18日，公布日2012年9月19日)，現有技術的發明專利“口腔吸收固體解酒泡騰制劑”(申請日2010年7月12日，公布日2010年12月22日)等，其解酒的節點基本都是在機體吸收酒之后，這已經增加了機體相關臟器的負擔，解酒的物質經吸收、代謝等體內途徑，亦會增加肝臟或/和腎臟等臟器的負擔。正常情況下，酒精攝入后，約80%由十二指腸及空腸粘膜吸收，其余部分由胃粘膜吸收(《內科學.上冊》789頁)。本發明所述的定位速釋生物粘附劑經口服用后，PH敏感的包衣材料依胃腸道內的pH值差異將所述的胃溶或/和腸溶速釋生物粘附劑(微粒或/和膠囊或/和片劑)定位傳遞到胃部或/和十二指腸及空腸，到達胃部或/和十二指腸及空腸的胃溶或/和腸溶速釋生物粘附劑在相應pH環境中包衣材料迅速或/和突躍降解。在胃腔或/和十二指腸及空腸腔內，所述的胃溶或/和腸溶速釋生物粘附劑中的粘附材料迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹(壓制成片劑的定位速釋生物粘附劑因有速釋崩解劑也迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹)，觸及胃或/和十二指腸及空腸粘膜就與膜粘蛋白或/和粘膜上皮細胞等之間的相互作用而即粘附其上，直至全部粘附、覆蓋胃或/和十二指腸及空腸粘膜或/和嵌入粘膜皺褶谷縫中。這樣，所述的胃溶或/和腸溶速釋生物粘附劑只是粘附覆蓋在胃或/和十二指腸及空腸粘膜上，既不吸收，也期前主動阻止了胃或/和十二指腸及空腸對酒的吸收；因為覆蓋了胃或/和十二指腸及空腸粘膜，也可以保護胃或/和十二指腸及空腸粘膜從而預防或/和治療胃或/和十二指腸及空腸炎或/和潰瘍。依粘附材料在體內逐漸降解或/和溶蝕或/和溶出的時間，確定疊加服用的量與周期。本發明的技術方案:
一種定位速釋生物粘附劑，其特征在于用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，外力口速釋崩解劑，壓片后腸溶包衣，或將微粒腸溶包衣，或填充至腸溶空心膠囊，或生物粘附材料、速釋崩解劑與其他附加劑直接 壓片后腸溶包衣，服用后粘附覆蓋十二指腸及空腸上段粘膜，可以預防或/和治療糖 尿病和肥胖病、減弱酒精吸收，也可預防或/和治療十二指腸炎癥或/和潰瘍。一種定位速釋生物粘附劑，其特征在于用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，外加速釋崩解劑，壓片后胃溶包衣，或將微粒胃溶包衣，或填充至胃溶空心膠囊，或生物粘附材料、速釋崩解劑與其他附加劑直接壓片后胃溶包衣，服用后粘附覆蓋胃粘膜，可以減弱胃部酒精吸收、預防或/和治療肥胖病，也可預防或/和治療胃炎或/和潰瘍。所述的腸溶定位速釋生物粘附劑，可以由以下步驟和方式得到:
微粒的制備:
l_5g丙交酯-聚乙二醇共聚物(PELA)，丙交酯:聚乙二醇重量比為80-90:20-10，聚乙二醇分子量6000，15-25ml無水乙醇溶解，此為內相；2%司盤85的液體石蠟100 ml，此為外相；磁力高速攪拌下，內相緩慢滴入外相，60°C減壓除去乙醇，立即冰浴，冷卻成固體；離心分離液體石蠟，沉淀，石油醚洗滌，真空干燥；過100目篩，不可過200目篩。光學顯微鏡下觀察形狀。 或，分子量5萬的A型明膠，配置成3-8%溶液，45°C中，攪拌中加入凝聚劑硫酸鈉，靜置，分離，用冷異丙醇洗后，用5-15%甲醛的異丙醇液交聯固化，脫水，真空干燥，得微粒。其間，可以水為稀釋劑，經反復凝聚與解凝聚，光學顯微鏡下觀察形狀，直到形成適宜形狀，再交聯固化。或，5-15%明膠，5-15%阿拉伯膠，70-90%水的混合液，加水逐漸稀釋，光學顯微鏡下觀察形狀，直到形成適宜形狀，再交聯固化。或，聚異丁烯，乙基纖維素，環己烷組成三元系統，80°C溶解成均勻溶液，緩慢冷卻至45 °C，再迅速冷卻至25 °C，即成微粒。或(制備納米粒)，300g/L明膠溶液置入等量芝麻油中乳化，冰浴乳液，使明膠乳滴膠凝，丙酮稀釋，50nm濾膜過濾，丙酮漂洗納米球上的油，5-15%甲醛的丙酮液交聯，5_15min,干燥即得。或(制備納米粒)，100 mg PLGA超聲溶于5-15 ml丙酮，磁力攪拌下滴入30-50 ml的0.01-0.05%卡泊姆水溶液中，室溫500 rpm攪拌，至有機溶劑揮盡，4°C、15000 rpm離心20-40 min，棄上清，去除殘余表面活性劑，沉淀物復溶于Milipore水中，3次水洗，干燥，SP得PLGA納米粒。或(制備納米粒)，殼聚糖溶于稀醋酸水溶液，過夜溶脹，配成0.3-1.0%(w/v)的殼聚糖溶液，三聚磷酸鈉溶于蒸餾水，配成0.3-1.0%(w/v)的溶液，不斷磁力攪拌，以滴速約為2-5ml/min將三聚磷酸鈉液加入殼聚糖液中，溶液由澄清漸變為淡藍色乳光，根據乳光判斷納米粒的形成。或(制備納米粒)，常溫，PLGA溶解在三氟乙醇中36_7air，磁力攪拌，5-50%w/v，將此溶液轉入連有高壓發生器的微量注射泵中，調節電壓V 5-35kV，接收距離L l-20cm，溶液流速f 0.1-2.0ml/h,電噴，鋁箔接收板或載玻片接收所得微粒，干燥箱中干燥2d，即得納米粒。掃描電鏡觀察所制微粒形貌。直接壓片:
I份卡泊姆934P，I份羧甲基纖維素鈉2000CP，均勻混合，粉末直接壓片，厚度1_3 mm,直徑3-13mm，硬度約4kg/mm2。也可以濕法制粒壓片，粘合劑可選用3_10%PVP K30的60-80%乙醇溶液，潤滑劑可選用硬脂酸鎂(1_5%)，填充劑可選用預膠化淀粉。或，甘露醇30-50%、微晶纖維素30-40%、適量乳糖，過100目篩，等量遞增混勻，力口5%聚乙烯吡咯烷酮Κ30溶液為黏合劑，制粒，60°C烘干0.5-2h，整粒，再與適量羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠混勻，壓片。或，碳酸氫鈉:氫氧化鎂=1:2,硬脂酸鎂0.5-2%、交聯羧甲基纖維素鈉1-5%、Starch 1500 5-15%, 100目過篩，全部混合均勻，壓片，硬度為4_10 kg/mm2。微粒的壓片:
可以原輔料過100目篩，混勻，加粘合劑3-15%PVP水溶液制軟材，制粒，60°C干燥0.5-2h ;加入硬脂酸鎂或/和稀釋劑或/和潤濕劑等，整粒，壓片即得。
腸溶包衣:
取PH敏感點在5-6的羥丙基甲基纖維素酞酸酯，用丙酮/乙醇(l/l，v /v)配成1.0-3.0%的溶液，附加劑用量10-30%，混勻，調節包衣增重為1_5%。調節包衣鍋轉速，使片芯呈拋物線滾動、旋轉、打磨，約60±5 r/min。吹風機進風預熱片芯,溫度約50°C,調節進風位置，出風速度，使包衣液均勻噴出。10-30min后，觀察片芯，邊緣光滑，無缺損或裂片，包衣片不粘片，衣膜均勻平整；包衣完畢，取出，約60°C烘箱干燥；稱重，以包衣增重百分比作為包衣控制指標。或，3-5%EC,0.3-1.0%DEP 和 0.1-0.6%PEG400,包衣溶劑為 60-90% 乙醇水溶液 ’片芯置包衣鍋內，預熱，包衣鍋傾角45’，噴嘴內徑0.5-1.0 mm;噴槍霧化壓力約137.3 kPa，進風溫度 35±5 °C，片溫 35±2°C ;轉速 13-36 r/nin，噴速 0.5-1.0ml/min。或，片芯浸入1-5%(W/V)Eudragit L100-55丙酮溶液，2-lOmin，取出干燥，反復3-6次，控制厚度約50 μ m。微粒的腸溶包衣:
可以制得的微粒置流化床包衣裝置中沸騰流化，噴槍噴灑4-8%丙烯酸樹脂的乙醇液，鼓風干燥，排氣口排出揮發溶劑，得包衣厚度均勻、無粘連的腸溶包衣微粒。腸溶包衣膠囊及微粒的填充:
可以用高效包衣機，噴嘴直徑0.5-1.5 mm，霧化壓力0.1MPa，風量50_120m3/h，物料溫度23-25°C，噴液速度0.5-5.5g/min，數顯千分尺測定厚度，25°C下熟化20-60 min，包衣完成，取出腸溶包衣膠囊，室溫干燥。灌裝腸溶空心膠囊，5-15%乙基纖維素溶液封口，置干燥器備用。可加入適量抗粘劑硬脂酸鎂或二氧化硅等，或稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等。腸溶包衣材料:
可以是Eudragit L型、Eudragit S型、丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、丙烯酸樹脂IV號、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、1，2，4-苯三甲酸醋酸纖維素(CAT)、琥珀酸醋酸纖維素(CAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、1，2，4-苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT)、琥珀酸 醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)等材料。所述的胃溶定位速釋生物粘附劑，可以由以下步驟得到:
微粒的制備:
1-2份5-25%乙基纖維素-卡泊姆934P共聚物無水乙醇溶解液，5_15°C水浴攪拌20-30min，緩慢勻速滴入到5_7份5_15°C的1-10%司盤85的液體石蠟中，攪拌30-40 min,60°C減壓揮發去除乙醇，立即冰浴，冷卻成固體，離心分離液體石蠟，沉淀，石油醚洗滌，37°C干燥箱中干燥12-24 h，過100目篩，不可過200目篩。光學顯微鏡下觀察形狀。或，分子量5萬的A型明膠，配置成3-8%溶液，45°C中，攪拌中加入凝聚劑硫酸鈉，靜置，分離，用冷異丙醇洗后，用5-15%甲醛的異丙醇液交聯固化，脫水，真空干燥，得微粒。其間，可以水為稀釋劑，經反復凝聚與解凝聚，光學顯微鏡下觀察形狀，直到形成適宜形狀，再交聯固化。或，5-15%明膠，5-15%阿拉伯膠，70-90%水的混合液，加水逐漸稀釋，光學顯微鏡下觀察形狀，直到形成適宜形狀，再交聯固化。或，聚異丁烯，乙基纖維素，環己烷組成三元系統，80°C溶解成均勻溶液，緩慢冷卻至45 °C，再迅速冷卻至25 °C，即成微粒。或(制備納米粒)，300g/L明膠溶液置入等量芝麻油中乳化，冰浴乳液，使明膠乳滴膠凝，丙酮稀釋，50nm濾膜過濾，丙酮漂洗納米球上的油，5-15%甲醛的丙酮液交聯，5_15min,干燥即得。或(制備納米粒)，100 mg PLGA超聲溶于5_15 ml丙酮，磁力攪拌下滴入30-50 ml的0.01-0.05%卡泊姆水溶液中，500 rpm室溫攪拌，至有機溶劑揮盡，4°C、15000 rpm離心20-40 min，棄上清，去除殘余表面活性劑，沉淀物復溶于Milipore水中，3次水洗，干燥，SP得PLGA納米粒。或(制備納米粒)，殼聚糖溶于稀醋酸水溶液，過夜溶脹，配成0.3-1.0%(w/v)的殼聚糖溶液，三聚磷酸鈉溶于蒸餾水，配成0.3-1.0%(w/v)的溶液，不斷磁力攪拌，以滴速約為2-5ml/min將三聚磷酸鈉液加入殼聚糖液中，溶液由澄清漸變為淡藍色乳光，根據乳光判斷納米粒的形成。或(制備納米粒)，常溫，PLGA溶解在三氟乙醇中36_72hr，磁力攪拌，5-50%w/v，將此溶液轉入連有高壓發生器的微量注射泵中，調節電壓V 5-35kV，接收距離L l-20cm，溶液流速f 0.1-2.0ml/h,電噴，鋁箔接收板或載玻片接收所得微粒，干燥箱中干燥2d，即得納米粒。掃描電鏡觀察所制微粒形貌。直接壓片:
I份卡泊姆934P，I份羧甲基纖維素鈉2000cp，均勻混合，粉末直接壓片，厚度1_3 mm,直徑3-13mm，硬度約4kg/mm2。也可以濕法制粒壓片，粘合劑可選用3_10%PVP K30的60-80%乙醇溶液，潤滑劑可選用硬脂酸鎂(1_5%)，填充劑可選用預膠化淀粉。或，甘露醇30-50%、微晶纖維素30-40%、適量乳糖，過100目篩，等量遞增混勻，力口5%聚乙烯吡咯烷酮Κ30溶液為黏合劑，制粒，60°C烘干0.5-2h，整粒，再與適量羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠混勻，壓片。或，碳酸氫鈉:氫氧化鎂=1:2,硬脂酸鎂0.5-2%、交聯羧甲基纖維素鈉1_5%、Starch 1500 5-15%, 100目過篩，全部混合均勻，壓片，硬度為4_10 kg/mm2。微粒的壓片: 可以原輔料過100目篩，混勻，加粘合劑3-15%PVP水溶液制軟材，制粒，60°C干燥0.5-2h ;加入硬脂酸鎂或/和稀釋劑或/和潤濕劑等，整粒，壓片即得。胃溶包衣:
可以取PH敏感點在1-2的胃溶型丙烯酸樹脂(VI號)，用丙酮/乙醇(l/l，v /v)配成2.0%的溶液，附加劑用量為10-50%，混勻，調節包衣增重為1-5%。調節包衣鍋轉速，使片芯呈拋物線滾動、旋轉打磨，約60±5 r/min。吹風機進風預熱片芯,溫度約50°C,調節進風位置，出風速度，使包衣液均勻噴出。10-15min后，觀察片芯，邊緣光滑，無缺損或裂片，包衣片不粘片，衣膜均勻平整；包衣完畢，取出，約60°C烘箱干燥；稱重，以包衣增重百分比作為包衣控制指標。微粒的胃溶包衣:
可以將制得的微粒置流化床包衣裝置中沸騰流化，噴槍噴灑5-7%的乙醇羥丙基甲基纖維素液，鼓風干燥，排氣口排出揮發溶劑，得包衣厚度均勻、無粘連的胃溶包衣微粒。胃溶包衣膠囊及微粒的填充:
可以用高效包衣機，噴嘴直徑0.5-1.5 mm，霧化壓力0.1MPa，風量50_120m3/h，物料溫度23-25°C，噴液速度0.5-5.5g/min，數顯千分尺測定厚度，25°C下熟化20-60 min，包衣完成，取出胃溶包衣膠囊，室溫干燥。灌裝胃溶空心膠囊，5-15%乙基纖維素溶液封口，置干燥器備用。可加入適量抗粘劑硬脂酸鎂或二氧化硅等，或稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等。胃溶包衣材料:
可以是羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、Eudragit E型、胃溶型丙烯酸樹脂等材料。本發明所述的腸溶或胃溶定位速釋生物粘附劑的生物粘附材料:
可以是卡波姆(CP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙二胺改性聚乳酸(EMPLA)、聚四氟乙烯、聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)、聚乳酸-己內酯(PCL_b_LA)、聚ε -己內酯(PCL)、硅油、硅橡膠、聚酯-聚醚共聚物、接枝聚乳酸、明膠、白芨膠、海藻酸鹽、纖維素衍生物、殼聚糖、外源凝集素(植物血凝素)、西紅柿凝集素、N-(2-羥丙基)甲基丙烯胺共聚物等材料。粘附材料用量為10%-90%。填充劑可以是乳糖、微晶纖維素、蔗糖、淀粉、預膠化淀粉等材料。粘合劑可以是水、不同濃度的乙醇、不同濃度的PVPk3ci等材料。本發明所述的腸溶或胃溶定位速釋生物粘附劑微粒的制備，還可以由溶劑揮發法、噴霧干燥法、相分離法、電噴法、聲波激發霧化法、乳液聚合法、界面聚合法、原位聚合法、聚合物快速不溶解法、霧化溶劑萃取法、單乳液法、雙乳液法、中相分離法、溶液中干燥法、溶液蒸發法、粉末床法、空氣懸浮涂層法、真空噴涂法、靜電氣溶膠法、多孔離心法等方法得到。依粘附材料在體內逐漸降解或/和溶蝕或/和溶出的時間，確定疊加服用的量與周期。本發明的有益效果:
提供一種腸溶定位速釋生物粘附劑，與現有技術相比(發明專利“十二指腸套管及其輸送器”；發明專利“一種用可降解生物相容材料制成的十二指腸內覆膜及應用”；發明專利“一種用靜電紡制成的十二指腸內覆膜”)，該定位速釋生物粘附劑經口服用后，PH敏感的包衣材料依胃腸道內的PH值差異將所述的腸溶速釋生物粘附劑(微粒或/和膠囊或/和片齊U)定位傳遞到十二指腸和空腸上段，到達十二指腸和空腸上段的腸溶速釋生物粘附劑在高pH環境中包衣材料迅速或/和突躍降解。在十二指腸和空腸上段腸腔內，所述的腸溶速釋生物粘附劑中的粘附材料迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹(壓制成片劑的定位速釋生物粘附劑因有速釋崩解劑等也迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹)，觸及十二指腸和空腸上段粘膜就與膜粘蛋白或/和粘膜上皮細胞等之間相互作用而即粘附其上，直至全部粘附、覆蓋十二指腸和空腸上段粘膜或/和嵌入粘膜皺褶谷縫中；十二指腸升部在減少空、回腸的內容物反流的同時，也進一步延長了粘附材料在十二指腸停留的時間。該定位速釋生物粘附劑經口服用，攜帶方便，儲存方便，使用方便，服用時不必去醫院、不必手術、不必用內鏡、沒有痛苦，增強了被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者、酒精中毒預防者、十二指腸炎癥或/和潰瘍等人群)的順應性、幾乎歸零了操作的繁復性。因為覆蓋了十二指腸和空腸上段粘膜，也可以減少酒精在十二指腸和空腸上段粘膜的吸收從而減少酒精中毒；因為覆蓋了十二指腸和空腸上段粘膜，也可以保護十二指腸和空腸上段從而預防或/和治療十二指腸或/和空腸炎癥或/和潰瘍。依粘附材料在體內逐漸降解或/和溶蝕或/和溶出的時間，確定疊加服用的量與周期。提供一種胃溶定位速釋生物粘附劑，與現有技術相比(發明專利“縮胃手術中使用的組織傳送器以及相關使用方法”；發明專利“可松開的胃成形術環”；發明專利“單一控制的胃成形術環”；楊柯君. 可調節胃束帶減肥手術的優點.上海醫藥，2012，33 (8): 11 ;湯深等.肥胖癥胃內水球療法的臨床研究.中國醫藥科學，2011，1(6):23-24;梅力文等.胃內水球治療肥胖癥患者的療效與安全性評估.中華醫學雜志，2007, 87(6):388-391)等，該定位速釋生物粘附劑的應用，被使用者(肥胖病患者、糖尿病患者等人群)不必去醫院、不必手術、不必用內鏡、沒有痛苦，只需經口服，服用后，PH敏感的包衣材料依胃腸道內的pH值差異將所述的胃溶速釋生物粘附劑(微粒或/和膠囊或/和片劑)定位傳遞到胃部，到達胃部的胃溶速釋生物粘附劑在胃PH環境中包衣材料迅速或/和突躍降解。在胃腔內，所述的胃溶速釋生物粘附劑中的粘附材料迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹(壓制成片劑的定位速釋生物粘附劑因有速釋崩解劑也迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹)，觸及胃粘膜就與膜粘蛋白或/和粘膜上皮細胞等之間的相互作用而即粘附其上，直至全部粘附、覆蓋胃粘膜或/和嵌入粘膜皺褶谷縫中；胃幽門部在減少十二指腸內容物反流的同時，也進一步延長了粘附材料在胃部停留的時間。這樣，粘附材料粘附覆蓋在胃粘膜上，即可減少胃的吸收。依粘附材料在體內逐漸降解或/和溶蝕或/和溶出的時間，確定疊加服用的量與周期。提供一種胃溶或/和腸溶定位速釋生物粘附劑，與現有技術相比(發明專利“一種解酒口服藥物的組方及制備工藝”;發明專利“一種防醉解酒組合物及其制備方法”;發明專利“ 口腔吸收固體解酒泡騰制劑”)等，本發明的產品經口服用后，PH敏感的包衣材料依胃腸道內的PH值差異將所述的胃溶或/和腸溶速釋生物粘附劑(微粒或/和膠囊或/和片劑)定位傳遞到胃部或/和十二指腸及空腸，到達胃部或/和十二指腸及空腸的胃溶或/和腸溶速釋生物粘附劑在相應pH環境中包衣材料迅速或/和突躍降解。在胃腔或/和十二指腸及空腸腔內，所述的胃溶或/和腸溶速釋生物粘附劑中的粘附材料迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹(壓制成片劑的定位速釋生物粘附劑因有速釋崩解劑也迅速充分完全地釋放、崩解、漂浮、溶出、溶脹)，觸及胃或/和十二指腸及空腸粘膜就與膜粘蛋白或/和粘膜上皮細胞等之間的相互作用·而即粘附其上，直至全部粘附、覆蓋胃或/和十二指腸及空腸粘膜或/和嵌入粘膜皺褶谷縫中。這樣，所述的胃溶或/和腸溶速釋生物粘附劑只是粘附覆蓋在胃或/和十二指腸及空腸粘膜上，既不吸收，也期前主動阻止了胃或/和十二指腸及空腸對酒的吸收；因為覆蓋了胃或/和十二指腸及空腸粘膜，也可以保護胃或/和十二指腸及空腸粘膜從而預防或/和治療胃或/和十二指腸及空腸炎或/和潰瘍。依粘附材料在體內逐漸降解或/和溶蝕或/和溶出的時間，確定疊加服用的量與周期。
圖1 (定位速釋生物粘附片)和圖2 (定位速釋生物粘附膠囊)是本發明的結構示意圖。圖1 (定位速釋生物粘附片)中標號所表示的部件或部位為:1_生物粘附微粒；2-速釋崩解劑或/和稀釋劑或/和潤滑劑或/和潤濕劑等；3_胃溶或腸溶包衣。圖2 (定位速釋生物粘附膠囊)中標號所表示的部件或部位為:1-生物粘附微粒；
2-抗粘劑或/和稀釋劑或/和潤滑劑或/和崩解劑等；3_胃溶或腸溶膠囊殼。
具體實施例方式下面結合具體實例對本發明作進一步說明:實施例1
微粒的制備:1份10%乙基纖維素-卡泊姆934P共聚物無水乙醇溶解液，10°C水浴攪拌20min，緩慢勻速滴入到5份10°C的3%司盤85的液體石蠟中，攪拌30 min，60°C減壓揮發去除乙醇，立即冰浴，冷卻成固體，離心分離液體石蠟，沉淀，石油醚洗滌，37°C干燥箱中干燥24 h，過100目篩，不可過200目篩。光學顯微鏡下觀察形狀。實施例2
微粒的腸溶包衣:制得的微粒置流化床包衣裝置中沸騰流化，噴槍噴灑6%丙烯酸樹脂的乙醇液，鼓風干燥，排氣口排出揮發溶劑，得包衣厚度均勻、無粘連的腸溶包衣微粒。實施例3
直接壓片:1份卡泊姆934P，I份羧甲基纖維素鈉2000cp，均勻混合，粉末直接壓片，厚度Imm,直徑3mm,硬度約4kg/mm2。也可以濕法制粒壓片,粘合劑可選用5%PVP K30的70%乙醇溶液，潤滑劑可選用硬脂酸鎂(3%)，填充劑可選用預膠化淀粉。實施例4
微粒的壓片:原輔料過100目篩，混勻，加粘合劑10%PVP水溶液制軟材，制粒，60°C干燥Ih ;加入硬脂酸鎂或/和稀釋劑或/和潤濕劑等，整粒，壓片即得。實施例5
腸溶包衣膠囊及微粒的填充:高效包衣機，噴嘴直徑I mm，霧化壓力0.1MPa，風量60-80m3/h，物料溫度23-25°C，噴液速度1.5-3.5g/min，數顯千分尺測定厚度，25°C下熟化30-50 min,包衣完成，取出腸溶包衣膠囊，室溫干燥。灌裝腸溶空心膠囊，10%乙基纖維素溶液封口，置干燥器備用。可加入適量抗粘劑硬脂酸鎂或二氧化硅等，或稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等。實施例6
液中干燥法制備微粒:1.5g丙交酯-聚乙二醇共聚物(PELA)，丙交酯:聚乙二醇重量比為90:10，聚乙二醇分子量6000，20ml無水乙醇溶解，此為內相；2%司盤85的液體石蠟100 ml，此為外相；磁力高速攪拌下，內相緩慢滴入外相，60°C減壓除去乙醇，立即冰浴，冷卻成固體；離心分離液體石蠟，沉淀，石油醚洗滌，真空干燥；過100目篩，不可過200目篩。光學顯微鏡下觀察形狀。實施例7
單凝聚法制備微粒:分子量5萬的A型明膠，配置成5%溶液，45°C中，攪拌中加入凝聚劑硫酸鈉，靜置，分離，用冷異丙醇洗后，用10%甲醛的異丙醇液交聯固化，脫水，真空干燥，得微粒。其間，可以水為稀釋劑，經反復凝聚與解凝聚，光學顯微鏡下觀察形狀，直到形成適宜形狀，再交聯固化。實施例8
復凝聚法制備微粒:10%明膠，10%阿拉伯膠，80%水的混合液，加水逐漸稀釋，光學顯微鏡下觀察形狀，直到形成適宜形狀，再交聯固化。實施例9
調節溫度法制備微粒:聚異丁烯，乙基纖維素，環己烷組成三元系統，80°C溶解成均勻溶液，緩慢冷卻至45 °C，再迅速冷卻至25 °C，即成微粒。
實施例10物理化學法制備明膠納米球:300g/L明膠溶液置入等量芝麻油中乳化，冰浴乳液，使明膠乳滴膠凝，丙酮稀釋，50nm濾膜過濾，丙酮漂洗納米球上的油，10%甲醛的丙酮液交聯，IOmin,干燥即得。實施例11
沉淀法制備PLGA納米粒:100 mg PLGA超聲溶于6 ml丙酮,磁力攪拌下滴入40 ml的
0.03%卡泊姆水溶液中，室溫攪拌500 rpm,至有機溶劑揮盡，4°C、15000 rpm離心30 min,棄上清，去除殘余表面活性劑，沉淀物復溶于Milipore水中，3次水洗，干燥，即得PLGA納米粒。實施例12
離子交聯法制備微粒:殼聚糖溶于稀醋酸水溶液，過夜溶脹，配成0.5%(w/v)的殼聚糖溶液，三聚磷酸鈉溶于蒸懼水，配成0.5%(w/v)的溶液,不斷磁力攪拌，以滴速約為3ml/min將三聚磷酸鈉液加入殼聚糖液中，溶液由澄清漸變為淡藍色乳光，根據乳光判斷納米粒的形成。實施例13
靜電噴霧法制備微粒:常溫，將PLGA溶解在三氟乙醇中48hr，磁力攪拌，15%w/v，將此溶液轉入連有高壓發生器的微量注射泵中，調節電壓V 5-35kV，接收距離L 9cm，溶液流速f 0.6ml/h,電噴，鋁箔接收板或載玻片接收所得微粒，干燥箱中干燥2d，即得納米粒。掃描電鏡觀察所制微粒形貌。實施例14
速釋片的制備:碳酸氫鈉 :氫氧化鎂=1:2，硬脂酸鎂1%、交聯羧甲基纖維素鈉3%、Starch 1500 10%，100目過篩，將上述制備的微粒適量，全部混合均勻，直接壓片，硬度為6
kg/mm2ο實施例15
速釋片的制備:甘露醇40%、微晶纖維素35%、適量乳糖，過100目篩，等量遞增混勻，力口5%聚乙烯吡咯烷酮K30溶液為黏合劑，制粒，60°C烘干I h，整粒，再與適量羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠混勻，壓片。實施例16
胃溶包衣:將速釋片置包衣鍋內，包衣鍋傾角45°，進風溫度35±5°C，噴槍霧化空氣壓力414KPa，噴霧速率10g/min，速釋片溫度控制在25±2°C，轉速15r/min。實施例17
胃溶包衣:取PH敏感點在1-2的胃溶型丙烯酸樹脂(VI號)，用丙酮/乙醇(l/l，v /v)配成2.0%的溶液，附加劑用量10-20%，混勻，調節包衣增重為3%。調節包衣鍋轉速，使片芯呈拋物線滾動、旋轉打磨，約60±5 r/min。吹風機進風預熱片芯,溫度約50°C,調節進風位置，出風速度，使包衣液均勻噴出。15min后，觀察片芯，邊緣光滑，無缺損或裂片，包衣片不粘片，衣膜均勻平整；包衣完畢，取出，約60°C烘箱干燥；稱重，以包衣增重百分比作為包衣控制指標。實施例18
微粒的胃溶包衣:制得的微粒置流化床包衣裝置中沸騰流化，噴槍噴灑5-7%的乙醇羥丙基甲基纖維素液，鼓風干燥，排氣口排出揮發溶劑，得包衣厚度均勻、無粘連的胃溶包衣微粒。實施例19
胃溶包衣膠囊及微粒的填充:高效包衣機，噴嘴直徑0.5-1.5 mm,霧化壓力0.1MPa,風量60-80m3/h，物料溫度23-25°C，噴液速度1.5-2.5g/min，數顯千分尺測定厚度，25°C下熟化30-40 min，包衣完成，取出胃溶包衣膠囊，室溫干燥。灌裝胃溶空心膠囊，10%乙基纖維素溶液封口，置干燥器備用。可加入適量抗粘劑硬脂酸鎂或二氧化硅等，或稀釋劑、潤滑劑、崩解劑等。實施例20
腸溶速釋片崩解測定:參考國家食品藥品監督管理局藥品審評中心的靜態方法，將篩籃(孔內徑400μπι)放入裝有2ml人工腸液的試管中，再垂直放入37°C水浴中，待試管內溫上升后，將I片腸溶速釋片置篩籃中，從腸溶速釋片接觸人工腸液開始計時，至完全崩解停止，立刻將篩籃提離試管，篩網上無明顯留存，測試6片，均<15s。實施例21 胃溶速釋片崩解測定:參考國家食品藥品監督管理局藥品審評中心的靜態方法，將篩籃(孔內徑400μπι)放入裝有2ml人工胃液的試管中，再垂直放入37°C水浴中，待試管內溫上升后，將I片胃溶速釋片置篩籃中，從胃溶速釋片接觸人工胃液開始計時，至完全崩解停止，立刻將篩籃提離試管，篩網上無明顯留存，測試6片，均<15s。實施例22
大鼠體內定位試驗:SD大鼠，30只，體重216.37±17.53g，禁食5h，200粒腸溶速釋生物粘附微粒用水灌胃，分別在灌胃后即刻，10’，20’后處死，打開腹腔，從賁門起銳性分離暴露胃腸腔，至回盲處，肉眼觀察腸溶速釋生物粘附微粒在胃腸道的分布。結果顯示，灌胃后即刻胃中完整和少量溶脹腸溶速釋生物粘附微粒160.70±17.33粒，十二指腸溶脹或溶出腸溶速釋生物粘附微粒35.90±15.47粒，灌胃后10’胃中完整和少量溶脹腸溶速釋生物粘附微粒1.40±1.96粒，十二指腸溶脹或溶出腸溶速釋生物粘附微粒186.40±7.76粒，灌胃后20’胃中完整和少量溶脹腸溶速釋生物粘附微粒0.70±0.82粒，十二指腸溶脹或溶出腸溶速釋生物粘附微粒191.50±4.03粒。可見，所述的腸溶速釋生物粘附劑在十二指腸定位溶出。實施例23
大鼠體內定位試驗:SD大鼠，20只，體重223.17±20.04g，禁食5h，200粒胃溶速釋生物粘附微粒用水灌胃，分別在灌胃后5’，15’，打開腹腔，從賁門起銳性分離暴露胃腸腔，肉眼觀察胃溶速釋生物粘附微粒在胃腸道的分布。結果顯示，灌胃后5’，胃中溶脹或溶出胃溶速釋生物粘附微粒190.92±13.12粒，灌胃后15’胃中溶脹或溶出腸溶速釋生物粘附微粒193.75±7.84粒。可見，所述的胃溶速釋生物粘附劑在胃部定位溶出。實施例24
急性毒性試驗:昆明鼠20只，體重22.75±2.63g，隨機分為2組，試驗組ip生物粘附材料浸提液，50ml/Kg，對照組ip等量生理鹽水。注射后24h、48h、72h觀察一般狀況、毒性反應和死亡動物數。結果顯示，所有試驗組動物均無運動遲緩、體重下降、腹瀉、癱瘓、呼吸抑制、驚厥、死亡等體征。實施例25亞急性毒性試驗:SD大鼠24只，體重214.61 ± 18.72g，隨機分為2組。生物粘附材料細粉，生理鹽水配成5%混懸液，qod上午9時ig，對照組ig等量生理鹽水。觀察一般狀況和體重，2W、4W時每組各處死6只，取心、肝、腎、脾組織，稱重，并固定作病理組織切片，SPSS12.0統計分析軟件分析器官指數(器官重量/動物重量)，組間采用方差分析，組內采用t檢驗，以p〈0.05為差異有顯著性意義。結果顯示，所有試驗組動物均無運動遲緩、體重下降等體征，試驗組器官指數:心臟0.454±0.062，肝臟3.203±0.254，腎臟0.869±0.077，脾臟0.269±0.085，對照組器官指數:心臟0.463±0.039，肝臟3.317±0.472，腎臟
0.878±0.071，脾臟0.273±0.064，與對照組相比，心、肝、腎、脾各器官指數的差異均無顯著性意義(P>0.05)。病理組織切片未發現明顯異常。實施例26
皮膚刺激試驗:新西蘭兔3只，體重2.75 ±0.13kg，無菌生物粘附材料細粉10g，加入50ml生理鹽水，高溫高壓消毒，37°C浸提72h，2500rpm離心，5min，取上清。脊背兩側備皮，面積約IOXlOcm,—側10個位點用浸提液id，0.5ml，另一側等量生理鹽水，觀察各位點在注射后lh、24h、48h、72h后體征。結果顯示，注射后lh、24h、48h、72h試驗側及對照側均無明顯紅腫、潰爛及滲液等體征出現，未見明顯皮膚刺激癥狀。實施例27
離體胃粘膜粘附試驗:昆明鼠8只，體重21.36±2.41g，禁食24h (供水)，頸椎脫位處死，立即取胃，自賁門沿胃大彎切開至幽門，平鋪于載玻片，均勻鋪撒胃溶定位速釋生物粘附微粒，置飽和氯化鈉溶液容器中，密閉保濕lOmin，取出，用pHl.3的鹽酸氯化鈉溶液20ml/min沖洗5min，觀察微粒脫落面積，并等距離數碼拍照，必要時圖像分析比較脫落面積。結果顯示，僅肉眼觀察即胃溶定位速釋生物粘附微粒無明顯脫落。實施例28
離體胃粘膜粘附試驗:SD大鼠10只，體重227.83±19.41g，禁食24h (供水)，同上取胃，將胃溶速釋生物粘附劑壓成平片，用人工胃液潤濕10 min后，橋連扭力天平并固定，天平指針調零。升降平臺放置存有胃粘膜的培養皿(保濕)，調節升降平臺，使胃粘膜恰與潤濕后的胃溶速釋生物粘附劑接觸粘附，10 min后，予胃溶速釋生物粘附劑2mg/s拉力，直至粘膜與胃溶速釋生物粘附劑恰好分開，記錄天平讀數。結果顯示，胃溶速釋生物粘附劑對胃粘膜具有良好粘附作用。實施例29
離體腸粘膜粘附試驗:SD大鼠10只，體重231.42 ±15.89g，禁食24h (供水)，頸椎脫位處死，立即取十二指腸至空腸上段，平鋪，PH6.8的磷酸鹽緩沖液沖洗，置飽和氯化鈉溶液容器中，密閉保濕。將腸溶速釋生物粘附劑壓成平片，用PH6.8的磷酸鹽緩沖液潤濕10 min后，橋連扭力天平并固定，天平指針調零。升降平臺放置存有小腸粘膜的培養皿(保濕)，調節升降平臺，使小腸粘膜恰與潤濕后的腸溶速釋生物粘附劑接觸粘附，10 min后，予腸溶速釋生物粘附劑2mg/s拉力，直至粘膜與腸溶速釋生物粘附劑恰好分開，記錄天平讀數。結果顯示，腸溶速釋生物粘附劑對十二指腸至空腸上段粘膜具有良好粘附作用。實施例30
在體灌注粘膜粘附試驗(腸溶)=SD大鼠6只，體重253.10± 19.24g，禁食24h (供水)，烏拉坦麻醉，腹部中線切開，賁門部結扎，鈍性分離胃、小腸整個腸段，沖洗內容物，遠端結扎，胃近端與小腸遠端兩端分別接玻璃管，胃近端玻璃管接蠕動泵。取腸溶速釋生物粘附微粒200粒，混懸于100 ml生理鹽水中，將腸溶速釋生物粘附微粒混懸液灌入，收集流出物并計數流出腸溶速釋生物粘附微粒粒數，計算不同部位的包衣微粒滯留率。腸溶速釋生物粘附微粒在不同部位的粘附性能不同，在胃、小腸的粘附性能分別為3.53±0.21%，87.36 ±5.59%ο實施例31
在體灌注粘膜粘附試驗(胃溶)=SD大鼠6只，體重244.31±17.37g，禁食24h (供水)，烏拉坦麻醉，腹部中線切開，賁門部結扎，鈍性分離胃、小腸整個腸段，沖洗內容物，遠端結扎，胃近端與小腸遠端兩端分別接玻璃管，胃近端玻璃管接蠕動泵。取胃溶速釋生物粘附微粒200粒，混懸于100 ml生理鹽水中，將胃溶速釋生物粘附微粒混懸液灌入，收集流出物并計數流出胃溶速釋生物粘附微粒粒數，計算不同部位的包衣微粒滯留率。胃溶速釋生物粘附微粒在不同部位的粘附性能不同，在胃、小腸的粘附性能分別為90.13±3.74%，8.45 ± 0.67%。實施例32
離體灌注粘膜粘附試驗(腸溶):SD大鼠10只，體重230.07 ±15.83g，頸椎脫位處死，腹部中線切開，取出十二指腸，用PH6.8的磷酸鹽緩沖液沖洗內容物，并附于傾斜的固定管中，將微粒混懸液從斜管上口滴入，從下口記錄洗脫下來的微粒數，按滯留率的公式計算微粒滯留率，微粒滯留率為85.15±7.46%。實施例33
對豬小腸粘附性能的測定:巴馬豬小腸，磷酸鹽緩沖液沖洗，漿膜側固定于培養皿，培養皿固定于電子天平，磷酸鹽緩沖液潤濕足量腸溶粘附微粒，2min，壓力面板5g壓力下與小腸粘膜接觸，5m in，緩慢勻速調節壓力面板，移除壓力并分離，記錄腸溶粘附微粒粘膜恰好分離時天平讀數，將所記錄克數轉換為以牛頓為單位再除以粘附面面積即得粘附力。結果顯示，腸溶粘附微粒對粘膜具有良好粘附作用。實施例34
防治酒精中毒:昆明鼠20只，體重23.47±2.llg，禁食12 h，隨機分為2組:生物粘附劑組，對照組。生物粘附劑組先以20g/kg體重的腸溶速釋生物粘附劑灌胃，后以20g/kg體重的胃溶速釋生物粘附劑灌胃，對照組以等容積生理鹽水灌胃，30 min后，各組以酒精度56% (v/v)的二鍋頭酒灌胃，10ml/kg體重，記錄翻正反射消失及時間(灌酒后，將其仰臥，若保持30s以上，則為翻正反射消失，即醉酒，反之為未醉)。結果顯示，生物粘附劑組有7只未醉，而對照組的IO只均醉酒。實施例35
防治胃與腸粘膜炎癥或/和潰瘍:昆明鼠40只，體重25.13 ±2.79g，隨機分為4組(A對照組，B對照組，先生物粘附劑組，后生物粘附劑組)，禁食12 h，先生物粘附劑組先以20g/kg體重的腸溶速釋生物粘附劑灌胃，后以20g/kg體重的胃溶速釋生物粘附劑灌胃，A對照組以等容積生理鹽水灌胃；各組以酒精度56% (v/v)的二鍋頭酒灌胃，15mL/kg體重；60min后，后生物粘附劑組先以20g/kg體重的腸溶速釋生物粘附劑灌胃，再以20g/kg體重的胃溶速釋生物粘附劑灌胃，B對照組以等容積生理鹽水灌胃；5h后，頸椎脫位處死，腹部中線切開，取出胃和十二指腸，沿胃大彎剪開，生理鹽水漂洗，濾紙吸干，肉眼觀察粘膜損傷情況，剪取胃粘膜與十二指腸粘膜，3.7%多聚甲醛固定，常規石蠟包埋，切片，HE染色，光鏡下觀察胃粘膜和十二指腸粘膜組織病理變化。結果顯示，肉眼見先生物粘附劑組的胃粘膜和十二指腸粘膜覆蓋有生物粘附劑薄層且無明顯損傷，后生物粘附劑組的胃粘膜和十二指腸粘膜覆蓋有生物粘附劑薄層且可見輕度損傷，A對照組與對B照組的胃粘膜和十二指腸粘膜明顯可見損傷，且B對照組甚些；病理切片見對A照組與B對照組的胃粘膜和十二指腸粘膜廣泛充血水腫，炎細胞浸潤，以中性粒細胞為主，上皮細胞壞死脫落，B對照組粘膜糜爛潰瘍、出血壞死多些，先生物粘附劑組的胃粘膜和十二指腸粘膜組織結構完整，腺體排列整齊，層次清楚，后生物粘附劑組的胃粘膜和十二指腸粘膜下層可見水腫、炎細胞浸潤。實施例36
防治肥胖:21 d斷乳SD鼠，雄性，20只，體重54.77±6.13g，隨機分為2組(對照組，生物粘附劑組)，2組均喂養高脂高營養飼料，3周，其間，生物粘附劑組先以20g/kg體重的腸溶速釋生物粘附劑灌胃，再以20g/kg體重的胃溶速釋生物粘附劑灌胃，bid，對照組以等容積生理鹽水灌胃。SPSS12.0統計分析軟件分析，組間采用方差分析，組內采用t檢驗，以p〈0.05為差異有顯著性意義。喂養高脂高營養飼料3周后，對照組肥胖明顯(136.25 + 15.08g),生物粘附劑組無明顯肥胖(109.84± 12.23g)，2組的差異有極顯著性意義(P〈0.01)。實施例37·
防治肥胖:21 d斷乳SD鼠，雄性，20只，體重52.96±5.87g，隨機分為2組(對照組，生物粘附劑組)，IU 3周，2組均喂養聞脂聞宮養詞料，后3周，2組均改喂普通詞料。在后3周起，生物粘附劑組先以20g/kg體重的腸溶速釋生物粘附劑灌胃，再以20g/kg體重的胃溶速釋生物粘附劑灌胃，bid，對照組以等容積生理鹽水灌胃。SPSS12.0統計分析軟件分析，組間采用方差分析，組內采用t檢驗，以p〈0.05為差異有顯著性意義。結果顯示，對照組體重為286.13 ±19.45g，生物粘附劑組體重為247.23 ±25.76g，2組的差異有極顯著性意義(Ρ〈0.01)。實施例38
防治糖尿病:SD鼠，雄性，30只，體重224.14±9.92g，飼養I周，觀察大鼠的體重、血糖等生理指標，使其適應新環境，利于造模。I周后，開始造模，禁食6h。避光和冰浴條件下，檸檬酸緩沖液配制STZ，50mg/kg ip，注射后在注射部位涂抹少許金霉素軟膏。注射后即刻可進水，4h后，開始進食。72h后，測血糖，血糖值> 16.7mM/L的，確定為造模成功。隨機取造模成功SD鼠20只，隨機分為2組(對照組，生物粘附劑組)，生物粘附劑組先以20g/kg體重的腸溶速釋生物粘附劑灌胃，再以20g/kg體重的胃溶速釋生物粘附劑灌胃，bid，對照組以等容積生理鹽水灌胃。SPSS12.0統計分析軟件分析，組間采用方差分析，組內采用t檢驗，以p〈0.05為差異有顯著性意義。6周后，生物粘附劑組血糖值為9.43±3.75mM/L，對照組血糖值為25.71±5.93mM/L，2組的差異有極顯著性意義(P〈0.01)。本發明未涉及部分包含相同的現有技術，或可以采用現有技術加以實現。
權利要求
1.一種定位速釋生物粘附劑，其特征在于用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，夕卜加速釋崩解劑，壓片后腸溶包衣，或將微粒腸溶包衣，或填充至腸溶空心膠囊，或生物粘附材料、速釋崩解劑等附加劑直接壓片后腸溶包衣，服用后粘附覆蓋十二指腸及空腸上段粘膜，可以預防或/和治療糖尿病和肥胖病、減弱酒精吸收，也可預防或/和治療十二指腸炎癥或/和潰瘍。
2.一種定位速釋生物粘附劑，其特征在于用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，夕卜加速釋崩解劑，壓片后胃溶包衣，或將微粒胃溶包衣，或填充至胃溶空心膠囊，或生物粘附材料、速釋崩解劑等附加劑直接壓片后胃溶包衣，服用后粘附覆蓋胃粘膜，可以減弱胃部酒精吸收、預防或/和治療肥胖病，也可預防或/和治療胃炎或/和潰瘍。
3.根據權利要求1所述的定位速釋生物粘附劑，其中生物相容的生物粘附材料包括但不限于卡波姆(CP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙二胺改性聚乳酸(EMPLA)、聚四氟乙烯、聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)、聚乳酸-己內酯(PCL_b_LA)、聚ε -己內酯(PCL)、硅油、硅橡膠、聚酯-聚醚共聚物、接枝聚乳酸、明膠、白芨膠、海藻酸鹽、纖維素衍生物、殼聚糖、外源凝集素(植物血凝素)、西紅柿凝集素、Ν-(2-羥丙基)甲基丙烯胺共聚物等材料。
4.根據權利要求1所述的定位速釋生物粘附劑，其中速釋崩解劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉CMC-Na、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉CMS-Na、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、海藻酸鹽、預凝膠淀粉、葡聚糖等材料及其交聯。
5.根據權利要求1所述 的定位速釋生物粘附劑，其中腸溶包衣材料包括但不限于Eudragit L型、Eudragit S型、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、1，2，4-苯三甲酸醋酸纖維素(CAT)、琥珀酸醋酸纖維素(CAS)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、1，2，4-苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT)、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、PAVHB、海藻酸鈣、乙醇接枝苯乙烯馬來酸酐共聚物、殼聚糖、海藻酸鈉、PH敏感水凝膠聚甲基丙烯酸(PMAA)、瓜膠/聚丙烯酸(GG/PAA)、丙烯酸和丙烯酰胺共聚接枝半纖維素水凝膠、羧甲基殼聚糖水凝膠(CMCSG)、甲基丙烯酸多聚物、乙基纖維素、歐巴代、丙烯酸樹脂II號III號及IV號等材料。
6.根據權利要求1所述的定位速釋生物粘附劑，其微粒的制備包括但不限于溶劑揮發法、噴霧干燥法、相分離法、電噴法和聲波激發霧化法等方法；其制備步驟可以是a用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，外加速釋崩解劑等附加劑，壓片，腸溶包衣山用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，將該微粒直接腸溶包衣；c用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，將該微粒與附加劑一起填充至腸溶空心膠囊；d用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，將該微粒與速釋崩解劑等附加劑一起直接壓片，腸溶包衣。
7.根據權利要求2所述的定位速釋生物粘附劑，其中生物相容的生物粘附材料包括但不限于卡波姆(CP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、乙二胺改性聚乳酸(EMPLA)、聚四氟乙烯、聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)、聚乳酸-己內酯(PCL_b_LA)、聚ε -己內酯(PCL)、硅油、硅橡膠、聚酯-聚醚共聚物、接枝聚乳酸、明膠、白芨膠、海藻酸鹽、纖維素衍生物、殼聚糖、外源凝集素(植物血凝素)、西紅柿凝集素、Ν-(2-羥丙基)甲基丙烯胺共聚物等材料。
8.根據權利要求2所述的定位速釋生物粘附劑，其中速釋崩解劑包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉CMC-Na、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉CMS-Na、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂、海藻酸鹽、預凝膠淀粉、葡聚糖等材料及其交聯。
9.根據權利要求2所述的定位速釋生物粘附劑，其中胃溶包衣材料包括但不限于羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、Eudragit E型、胃溶型丙烯酸樹脂等材料。
10.根據權利要求2所述的定位速釋生物粘附劑，其微粒的制備包括但不限于溶劑揮發法、噴霧干燥法、相分離法、電噴法和聲波激發霧化法等方法；其制備步驟可以是a用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，外加速釋崩解劑等附加劑，壓片，胃溶包衣；b用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，將該微粒直接胃溶包衣；c用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，將該微粒與附加劑一起填充至胃溶空心膠囊；d用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，將該微粒與速釋崩解劑等附加劑一起直接壓片，胃溶包衣。
11.根據權利要求1所述的定位速釋生物粘附劑，其特征在于可以制備成預防或/和治療糖尿病和肥胖病、十二指腸炎癥或/和潰瘍以及減弱酒精吸收的醫療器械。
12.根據權利要求2所述的定位速釋生物粘附劑，其特征在于可以制備成預防或/和治療肥胖病、胃炎或/和潰瘍以及減弱酒精吸收的醫療器械。
全文摘要
本發明提供了一種定位速釋生物粘附劑，涉及一種預防或/和治療糖尿病、肥胖病、酒精中毒、胃與腸粘膜炎癥或/和潰瘍等的醫療器械；該定位速釋生物粘附劑，用生物相容的生物粘附材料制備成微粒，外加速釋崩解劑，壓片后腸溶或胃溶包衣，或將微粒腸溶或胃溶包衣，或填充至腸溶或胃溶空心膠囊，或生物粘附材料、速釋崩解劑等附加劑直接壓片后腸溶或胃溶包衣；服用后，定位、速釋，并迅速粘附覆蓋十二指及空腸上段或/和胃粘膜，減弱了十二指及空腸上段或/和胃的吸收；該定位速釋生物粘附劑經口服用，攜帶方便，儲存方便，使用方便，不必去醫院、不必手術、不必用內鏡、沒有痛苦，增強了被使用者的順應性、避免了操作的繁復性。
文檔編號A61K9/52GK103070844SQ20131002952
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月28日 優先權日2013年1月28日
發明者萬平 申請人:萬平