專利名稱：鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥劑學中的藥物經皮給藥制劑領域，具體涉及一種鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑。
背景技術：
川芎嗪是從傘形科植物川芎或姜科植物溫莪術的根莖等部位提取的中藥有效成分，屬生物堿類，易透過血腦屏障，已證實對缺血性腦血管病，如腦供血不足、腦血栓、腦動脈硬化等癥具有良好療效，從上世紀70年代中期以來，已成為國內用于腦缺血性腦血管病的急性期、恢復期及后遺癥的常用藥物。近年有研究表明其對血管性癡呆也有良好的作用。目前，臨床上常用的劑型有片劑、膠囊和注射劑。口服途徑肝臟首過效應明顯，注射劑給藥時易引起局部疼痛、急性毒性和過敏反應。而且川芎嗪半衰期短，普通制劑給藥代謝快，需頻繁給藥，血藥濃度有較大的波動，峰谷現象明顯。鑒于川芎嗪具有分子量小、熔點低、可揮發性和油水分配系數適中等理化性質，非常適合經皮給藥。經皮給藥能克服臨床常用的注射和口服途徑給藥時體內藥濃波動大、易產生不良反應、且療效短暫需反復給藥及對胃腸道有刺激性等缺陷，達到緩控釋而更具備安全、長效、方便等優點。還有研究表明川芎經皮或經穴給藥對腦缺血有保護作用，將川芎嗪制成經皮制劑，如輔以具一定“引經報使”和開放血腦屏障作用的冰片、麝香等芳香引藥，敷貼于督脈經穴部位，更能體現經皮給藥的諸多優點。近年來，有學者將川芎嗪制備成脂質體型以及微乳型控釋經皮給藥，但上述經皮制劑存在不足，如制劑工藝繁瑣，不穩定，難以實現工業化生產。還有一個難題就是目前研制的川芎嗪貼劑透皮能力不強，要透過皮膚達到治療水平需要很大的給藥面積。經皮給藥滲透速率低，則應用于臨床涂布面積要求會很大，不方便使用。經皮給藥制劑最重要的是單位面積的滲透性，增大給藥量和提高體內藥物濃度，通過增大給藥面積就可達到。另外，川芎嗪的水溶性較差，制成貼片給藥，載藥量有限，透皮能力也有限。關于川芎嗪經皮給藥貼劑，中國專利ZL02137757.X公開了一種川芎嗪水凝膠，包括1-75%的川芎嗪，20-90%的高分子輔料，2-45%的透皮促進劑和水。該川芎嗪水凝膠適合制作貯庫微孔膜控釋結構的透皮貼劑，制作的貯庫微孔膜控釋結構的透皮貼劑的滲透效果優于該川芎嗪水凝膠，可見，該川芎嗪水凝膠更適合做貯庫微孔膜控釋結構的透皮貼劑。中國專利申請CN02157693.9和中國專利申請CN200310116764.9公開了一種含有川芎嗪的透皮貼劑，以磷酸川芎嗪或川芎嗪為藥物活性成分，由藥物儲庫、粘貼層、控釋膜、背襯層和保護層組成。中國專利申請CN201110212516.9公開了一種川芎嗪微乳以及川芎嗪透皮貼劑，該微乳包括0.5-2.0%的川芎嗪，1.0-54.0%的油相，8.3-56.3%的表面活性劑，2.7-18.7%的助表面活性劑，10.0-86.0%的水，0.5-2.0%的透皮促進劑和0.5-1.0%的高分子材料。其還公開了川芎嗪微乳貯庫型透皮貼劑，由背襯層、微乳貯庫層、均質控釋膜、含藥壓敏膠層及防粘層構成；均質膜為乙烯醋酸乙烯酯膜，膜厚度為50.0-100.0 μ m，醋酸乙烯酯含量為
9.0-19.0%。但是上述川芎嗪經皮給藥貼劑滲透能力普遍偏低，在實際使用中涂布面積會較大，不方便使用。如中國專利ZL02137757.X公開了一種貯庫微孔膜控釋的川芎嗪透皮貼齊U，其中提到內容物的特征為一種水凝膠，但是需加覆蓋控釋膜應用，而且就是不加膜，其24小時累積滲透量也只有3500.65±213.78 μ g/cm2 ;貼敷IOcm2貼劑時，大鼠體內Cmax為3.6±0.5 μ g/ml, Tmax 為 2_4h, AUC血為 61.2± 15.9 μ g/ml.h。
發明內容
本發明提供了一種藥物滲透效果良好的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑。本發明還提供了一種鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的制備方法，具有工藝簡單，易于控制，適于工業化生產的優點。川芎嗪的水溶性較差，制成貼片給藥，載藥量有限，透皮能力也有限(對比例1)，本發明發現鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪較川芎嗪更適宜制備經皮給藥制劑，鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑經過皮膚的藥物滲透效果明顯優于現有的川芎嗪經皮給藥制劑，因而對于鹽酸或川芎嗪磷酸川芎嗪經皮給藥制劑進行了進一步的詳細研究。本發明采用鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪制成經皮給藥制劑，采用兩種透皮吸收促滲劑復配，加快藥物起效時間和提高藥物濃度，以使藥物能減少給藥面積而提高體內藥物濃度。為促進水溶性好的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪滲透，透皮吸收促進劑選用水溶性氮酮，再配合能縮短時滯的薄荷油等促進劑。本發明采用的水性氮酮與現有川芎嗪經皮給藥制劑中使用的氮酮(油性)明顯不同，可與水完全融合，促透效果好于氮酮(油性)。現有川芎嗪經皮給藥制劑中使用的氮酮為藥劑領域常用助劑，常用的氮酮呈油性。本發明可將川芎嗪制成工藝簡單的經皮給藥凝膠劑或軟膏劑。一種鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，包括以下重量百分比的原料:鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%，以及透皮吸收促進劑3%-30%。所述的透皮吸收促進劑由薄荷油、薄荷醇、桉葉油、冰片、丙二醇、乙醇等油溶性透皮吸收促進劑中的一種或兩種以上與水溶性氮酮組成。所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的劑型為凝膠劑或軟膏劑。所述的凝膠劑由以下重量百分比的原料組成:
鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪 3%-20%
透皮吸收促進劑3 %-30%
凝膠基質2%-15% 其他助劑0-11%
溶劑余量。所述的凝膠基質選用羧甲基纖維素鈉或卡波姆等。所述的軟膏劑由以下重量百分比的原料組成:鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%
透皮吸收促進劑3%-30%
油相物質5%-20% 乳化劑2%-15%
其他助劑0-30%
溶劑余量。為了達到更好的發明效果，優選:所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑中鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的重量百分比為5%-10%，透皮吸收促進劑的重量百分比為4%-20%。進一步優選:所述的鹽酸川芎嗪或磷酸)I丨芎嗪經皮給藥制劑中鹽酸)I丨芎嗪或磷酸)11芎嗪的重量百分比為5%-10%，透皮吸收促進劑的重量百分比為10%-13%。所述的凝膠劑優選由以下重量百分比的原料組成:
鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪 5%-10%
透皮吸收促進劑10%-13%
凝膠基質2%-8%
其他助劑0-11%
溶劑余量。所述的油相物質選用凡士林、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蠟、液體石蠟、羊毛脂等中一種或兩種以上。所述的乳化劑選用吐溫20、吐溫60、吐溫80、司盤60、司盤80、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上。所述的其他助劑包括保濕劑、防腐劑、穩定劑、增溶劑、pH調節劑等中的一種或兩種以上。其他助劑的加入可以增加藥物的穩定性和溶解度，同時可調節制劑的粘稠性；可根據不同配方選擇添加或者不添加。所述的保濕劑選用甘油、丙二醇、尿素等中的一種或兩種以上。所述的防腐劑選用尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、山梨醇、三氯叔丁醇、硫柳貢等中的一種或兩種以上。所述的穩定劑選用β環糊精、β環糊精烷基取代物(如羥丙基β環糊精、二甲基β環糊精等)等中的一種或兩種以上。所述的增溶劑選用聚乙烯吡咯烷酮Κ30、聚乙烯吡咯烷酮Κ60、聚乙烯吡咯烷酮Κ90等中的一種或兩種以上。所述的pH調節劑選用三乙醇胺等。pH調節劑主要用于凝膠劑中選用卡波姆為凝膠基質的情況，通過PH調節劑調節酸堿度促使混合物呈凝膠狀。因此，所述的凝膠基質為卡波姆時，所述的其他助劑為三乙醇胺。所述的溶劑優選水溶性溶劑，進一步優選水，一般采用制劑用水。
所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的劑型為凝膠劑，凝膠劑的制備方法包括以下步驟:(I)將鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪用適量溶劑溶解，加入透皮吸收促進劑和選擇性添加或不添加的其他助劑，混合均勻，得到混合物；(2)將凝膠基質用剩余溶劑溶脹后加入步驟(I)中的混合物中或者將凝膠基質直接加入步驟(I)中的混合物中，混合均勻，制得凝膠劑。所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的劑型為軟膏劑，軟膏劑的制備方法包括以下步驟:將鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪用適量溶劑溶解后，加入水溶性氮酮、乳化劑和余下的溶劑，以及選擇性添加或不添加的其他助劑中的水溶性助劑，混合均勻，得到水相；將油溶性透皮吸收促進劑和選擇性添加或不添加的其他助劑中的油溶性助劑加入熔融后的油相物質，得到油相；然后將油相滴加至水相中混合均勻，冷卻，制得軟膏劑。制備時，所述的原料中如透皮吸收促進劑薄荷油、薄荷醇、桉葉油、冰片等易揮發成分可在40°C以下加入，可盡量減少原料的揮發。制備時，其他助劑依據制劑原料組成選擇添加或者不添加；制劑原料組成中含有其他助劑，則制備時添加其他助劑；制劑原料組成中不含有其他助劑，則制備時不添加其他助劑。制備軟膏劑時，將原料按其性質分為水溶性原料和油溶性原料，水溶性原料制備水相，油溶性原料制備油相。與現有技術相比，本發明具有如下優點:制備簡便；制劑滲透快，給藥面積小，體內藥物濃度高。本發明鹽酸川芎嗪或 磷酸川芎嗪經皮給藥制劑具有良好的皮膚滲透性，透皮效果好。透皮速率最高可達606.9yg.cm_2 ΙΓ1，主要與藥物含量有正相關，藥物含量高，滲透速率就相應高。本發明在透皮劑型設計中，首先考察了川芎嗪貼片的透皮吸收情況，然而其貼片的滲透速率最高為202.0y g.cm_2.IT1 (如對比例I )，作為治療缺血性腦血管病的外用制劑，其經皮滲透能力還不夠強，而且體內的藥濃起始緩慢。本發明通過對各組分的考察及透皮吸收促進劑的選用，得到了使藥物具有較好經皮滲透組成的經皮給藥制劑，其體外滲透速率最高可達606.9 μ g.cnT2.IT1 (如實施例2)。本發明鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮制劑給藥后，藥物透過皮膚進入體內，可避免肝臟首過效應和對胃腸道的刺激，同時血藥濃度相對較平穩。本發明鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，劑型為方便制備的凝膠劑和軟膏齊U，具有良好的應用前景。本發明鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的制備方法簡便，易于控制，成本低，無需特殊的設備，適于工業化生產。
圖1為實施例1制得的鹽酸川芎嗪凝膠劑的川芎嗪累積滲透量-時間曲線(n=4)。圖2為實施例2制得的磷酸川芎嗪凝膠劑的川芎嗪累積滲透量-時間曲線(n=4)。圖3為實施例3制得的鹽酸川芎嗪凝膠劑的川芎嗪累積滲透量-時間曲線(n=4)。圖4為實施例4制得的鹽酸jI丨芎嗪軟膏劑的)I丨芎嗪累積滲透量-時間曲線(n=4)。
圖5為對比例I中川芎嗪透皮貼片的藥物累積滲透量-時間曲線(n=4)。圖6為對比例2中鹽酸川芎嗪凝膠緩控釋膜貼劑的川芎嗪累積滲透量-時間曲線(n=4)。圖7為實施例1中鹽酸川芎嗪凝膠劑大鼠經皮給藥(1.2cm2)與腹腔注射(40mg/kg)的川彎嗪腦微透析-時間曲線對比(n=7)。圖8為實施例1中鹽酸川芎嗪凝膠劑大鼠經皮給藥(1.2cm2)與腹腔注射(40mg/kg)的川彎嗪血微透析-時間曲線對比(n=7)。圖9為實施例1中鹽酸川芎嗪凝膠劑大鼠經皮給藥(1.2cm2)與腹腔注射(40mg/kg)的川芎嗪血漿-時間曲線對比(n=7)。圖10為實施例1中鹽酸川芎嗪凝膠劑大鼠經皮給藥(1.2cm2)的川芎嗪皮膚微透析-時間曲線(n=7)。圖11為對比例I中川芎嗪透皮貼片(IOcm2)的大鼠血漿-時間曲線(n=4)。
具體實施例方式以下結合附圖與實施例對本發明作進一步詳細描述。實施例1原料組成如下:
鹽酸川If嗪16g 8% 水溶性氮酮1.0 g 5% 薄荷油1.0 g 5% 羧甲基纖維素鈉 1.55 g 7.7% 水(采用蒸餾水) 14.86 g 74.3%。制法:稱取鹽酸川芎嗪，加適量的水溶解，再加入水溶性氮酮和薄荷油，攪勻，最后加入用剩余水溶脹的羧甲基纖維素鈉粉末，攪勻制得20.0lg鹽酸川芎嗪凝膠劑。采用Valian-Chien雙室滲透池裝置測定制得的鹽酸川芎嗪凝膠劑對體重250g左右的雄性SD大鼠(由浙江省醫學科學院實驗動物中心提供)的大鼠背部離體皮膚的滲透率，真皮層面向接受室，角質層面敷上含藥制劑即制得的鹽酸川芎嗪凝膠劑，并用彈簧夾把兩室的雙口固定，在接受室中加入生理鹽水4mL。控制滲透池夾層內水溫在37±0.5°C，池內各放星狀攪拌子一粒，電磁攪拌轉速500r.HiirT1。于一定時間取出接受室中所有液體作為待測液，并補加入等量等溫的生理鹽水。將取得的待測液離心(10000rpmX6min)后，用HPLC測定接受液中鹽酸川芎嗪的含量(以川芎嗪計)并計算滲透速率，HPLC條件為:色譜柱為 C18Column (Diamonsi 1，4.6mmX 150mm, 5 μ m, Dikma),流動相為甲醇-水(55:45,體積百分t匕)；流速為ImL.Hi irT1 ;檢測波長為281nm。制得的鹽酸川芎嗪凝膠劑體外經皮滲透速率為552.9 μ g.cm_2.h—1，12小時的累積滲透量為6500 μ g.cm_2，其藥物累積滲透量-時間曲線如圖1。實施例2原料組成如下:
權利要求
1.一種鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，其特征在于，包括以下重量百分比的原料:鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%，以及透皮吸收促進劑3%-30% ； 所述的透皮吸收促進劑由薄荷油、薄荷醇、桉葉油、冰片、丙二醇、乙醇中的一種或兩種以上與水溶性氮酮組成； 所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的劑型為凝膠劑或軟膏劑。
2.根據權利要求1所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，其特征在于，所述的凝膠劑由以下重量百分比的原料組成:鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%透皮吸收促進劑3%-30%凝膠基質2%-15%其他助劑0-11%溶劑余量； 所述的凝膠基質為羧甲基纖維素鈉或卡波姆。
3.根據權利要求1所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，其特征在于，所述的軟膏劑由以下重量百分比的原料組成:鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%透皮吸收促進劑3%-30%油相物質5%-20%乳化劑2%-15%其他助劑0-30%溶劑余量； 所述的油相物質為凡士林、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蠟、液體石蠟、羊毛脂中一種或兩種以上； 所述的乳化劑為吐溫20、吐溫60、吐溫80、司盤60、司盤80、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上。
4.根據權利要求1、2或3所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，其特征在于，鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪的重量百分比為5%-10%，透皮吸收促進劑的重量百分比為4%-20%。
5.根據權利要求2或3所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，其特征在于，所述的其他助劑包括保濕劑、防腐劑、穩定劑、增溶劑、PH調節劑中的一種或兩種以上；所述的溶劑為水。
6.根據權利要求5所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，其特征在于，所述的保濕劑為甘油、丙二醇、尿素中的一種或兩種以上； 或者，所述的防腐劑為尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、山梨醇、三氯叔丁醇、硫柳貢中的一種或兩種以上；或者，所述的穩定劑為β環糊精、β環糊精烷基取代物中的一種或兩種以上； 或者，所述的增溶劑為聚乙烯吡咯烷酮Κ30、聚乙烯吡咯烷酮Κ60、聚乙烯吡咯烷酮Κ90中的一種或兩種以上； 或者，所述的PH調節劑為三乙醇胺。
7.根據權利要求1或2所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的制備方法，其特征在于，所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的劑型為凝膠劑，包括以下步驟: (1)將鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪用適量溶劑溶解，加入透皮吸收促進劑和選擇性添加或不添加的其他助劑，混合均勻，得到混合物； (2)將凝膠基質用剩余溶劑溶脹后加入步驟(I)中的混合物中或者將凝膠基質直接加入步驟(I)中的混合物中，混合均勻，制得凝膠劑。
8.根據權利要求1或3所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的制備方法，其特征在于，所述的鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的劑型為軟膏劑，包括以下步驟: 將鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪用適量溶劑溶解后，加入水溶性氮酮、乳化劑和余下的溶齊U，以及選擇性添加或不添加的其他助劑中的水溶性助劑，混合均勻，得到水相；將油溶性透皮吸收促進劑和選擇性添加或不添加的其他助劑中的油溶性助劑加入熔融后的油相物質，得到油相；然后將油相滴加至水相`中混合均勻，冷卻，制得軟膏劑。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，包括以下重量百分比的原料鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪3%-20%和透皮吸收促進劑3%-30%。本發明鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑，劑型包括凝膠劑和軟膏劑，經皮滲透性能很好，具有良好的應用前景。本發明還公開了該鹽酸川芎嗪或磷酸川芎嗪經皮給藥制劑的制備方法，該方法操作簡便，易于控制，成本低，無需特殊的設備，適于工業化生產。
文檔編號A61K47/16GK103142464SQ20131008561
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月15日 優先權日2013年3月15日
發明者王俏, 湯湛 申請人:浙江省醫學科學院