專利名稱：骨化三醇腸溶片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及制藥技術領域，具體涉及一種骨化三醇腸溶片及其制備方法。
背景技術：
骨化三醇(Calcitriol)為白色結晶粉末，對光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115°C。它是人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一，具有促使小腸吸收鈣并調節骨質中無機鹽轉運等作用；主要用于骨質疏松癥；慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養不良，特別是需要長期血液透析的病人；手術后自發性及假性甲狀旁腺機減退；維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂病；銀屑病等皮膚病；以及其他維生素D缺乏癥。骨化三醇的口服吸收快，3 6小時達高峰，tl/2約3 6小時，經7小時后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續藥理活性3 5日。目前，骨化三醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和膠丸；劑型比較單調，并且骨化三醇對光和空氣敏感，對于普通有機溶劑溶解度較低，軟膠囊劑和膠丸的穩定性不好，有效成分含量極低，生物利用度低。骨化三醇腸溶片在現有技術中沒有報道，原因是其不能長期穩定存在，且生物利用度不高。
發明內容
研究人員意外發現，制備骨化三醇腸溶片時，適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能夠顯著提高制劑中骨化三醇的含量、穩定性和生物利用度，具有預料不到的技術效果，對于藥品的臨床使用具有重要意義。本發明提供一種活性成分含量高、藥物穩定性好、生物利用度高的骨化三醇腸溶片。該腸溶片由片芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，片芯由下列重 量百分比的組分制成:骨化三醇 0.0005%
葡甲胺 2.0-4.0%
聚乙二醇 400 1.2-1 8°u 聚乙:醇 6000 15-25% 填充劑 50.0-70.0%
崩解劑 5.0-10.0%
粘合劑適量 潤滑劑適量。其優選處方中腸溶包衣層包含重量百分比為15%的腸溶材料，片芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 0.0005%
葡甲胺 3.0%
聚乙二醇400 1.5 %
聚乙.^ 6000 20%
填充劑 60%
崩解劑 8.0%
粘合劑適量 潤滑劑適量。進一步地，上述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。進一步地，上述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。進一步地，上述粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。進一步地，上述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。進一步地，上述腸溶材料選自醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯和羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或幾種。該腸溶片的制備方法為:
I)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用；2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30_60min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻后壓片，制得片芯；
5)用上述包衣溶液對制得的片芯進行流化床包衣，干燥即得。該腸溶片的制備方法進一步優選為:I)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻后壓片，制得片芯；5)用上述包衣溶液對制得的片芯進行流化床包衣，干燥即得。本發明的有益效果是:1.該制劑中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量；2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性，其生物利用度也得以顯著提高。
具體實施例方式下面結合具體的實施方式，對本發明的技術方案作進一步的說明。實施例1骨化三醇腸溶片1000片的處方為:片芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 6.0g 聚乙 'M 400 3.6g 聚乙:酚6000 45^
淀粉 210g 羧甲基淀粉鈉 15g 預膠化淀粉適量 硬脂酸鎂適量，
腸溶包衣層包含重量百分比為10%的醋酸纖維素酞酸酯。制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過80目篩備用；2)取過篩后的預膠化淀粉和醋酸纖維素酞酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉鈉按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，50°C下干燥30min，過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻后壓片，制得片芯；5)用上述包衣溶液對制得的片芯進行流化床包衣，干燥即得。實施例2骨化三醇腸溶片1000片的處方為:片芯由下列重量百 分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg葡甲胺 12g聚乙二醇400 5 4g聚乙二醇6000 7Sg乳糖 150g
低取代羥丙基纖維素 30g 預膠化淀粉適量 滑石粉適量，腸溶包衣層包含重量百分比為20%的醋酸纖維素苯三酸酯。制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過120目篩備用；2)取過篩后的預膠化淀粉和醋酸纖維素苯三酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羥丙基纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，70°C下干燥60min，過20目篩整粒，加入滑石粉混勻后壓片，制得片芯；5)用上述包衣溶液對制得的片芯進行流化床包衣，干燥即得。實施例3骨化三醇腸溶片1000片的處方為:
片芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 9.0g 聚乙二醇400 4.5g 聚乙.JliIi/ 6000 60g 糊精 180g 微晶纖維素 24.0g 聚維酮適量
微粉硅膠適量，腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩后的聚維酮和羥丙基纖維素酞酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后， 60°C下干燥45min，過20目篩整粒，加入微粉硅膠混勻后壓片，制得片芯；5)用上述包衣溶液對制得的片芯進行流化床包衣，干燥即得。比較實施例1骨化三醇腸溶片(1000片)片芯由下列重量百分比的組分制成:
權利要求
1.一種骨化三醇腸溶片，其特征在于，該腸溶片由片芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，片芯由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇 0.0005% 葡甲胺 2.0-4.0%聚乙二醇 400 1.2-1.8% 聚乙二醇 6000 15-25%填充劑 50.0-70.0%崩解劑 5.0-10.0% 粘合劑適量 潤滑劑適量。
2.根據權利要求1所述的骨化三醇腸溶片，其特征在于，所述腸溶包衣層包含重量百分比為15%的腸溶材料，所述片芯由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇 0.0005%葡甲胺 3.0% 聚乙二醇400 1.5% 聚乙二醇6000 20% 填充劑 60.0%崩解劑 8.0% 粘合劑適量 潤滑劑適量。
3.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶片，其特征在于，所述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。
4.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶片，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。
5.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶片，其特征在于，所述粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。
6.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶片，其特征在于，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉娃膠中的一種或幾種。
7.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶片，其特征在于，所述腸溶材料選自醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯和羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或幾種。
8.權利要求1-7所述的骨化三醇腸溶片的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用； 2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液； 3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30-60min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻后壓片，制得片芯； 5)用上述包衣溶液對制得的片芯進行流化床包衣，干燥即得。
9.權利要求8所述的骨化三醇腸溶片的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用； 2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液； 3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻后壓片，制得片芯； 5)用上述包衣溶液對制得的片芯進行流化床包衣，干燥即得。
全文摘要
本發明涉及一種骨化三醇腸溶片及其制備方法。該腸溶片由片芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，片芯由下列重量百分比的組分制成骨化三醇0.0005%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600015-25%、填充劑50.0-70.0%、崩解劑5.0-10.0%、粘合劑適量和潤滑劑適量。該腸溶片中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量，并且提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性，其生物利用度也得以顯著提高。
文檔編號A61P19/08GK103142536SQ20131009266
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月21日 優先權日2013年3月21日
發明者王明剛, 陳陽生, 任莉 申請人:青島正大海爾制藥有限公司