專利名稱：骨化三醇腸溶膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及制藥技術領域，具體涉及一種骨化三醇腸溶膠囊及其制備方法。
背景技術：
骨化三醇(Calcitriol)為白色結晶粉末，對光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115°C。它是人體內維生素D3最重要的代謝活性產物之一，具有促使小腸吸收鈣并調節骨質中無機鹽轉運等作用；主要用于骨質疏松癥；慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養不良，特別是需要長期血液透析的病人；手術后自發性及假性甲狀旁腺機減退；維生素D3依賴性佝僂病以及 血磷酸鹽過少維生素D抗性佝僂病；銀屑病等皮膚病；以及其他維生素D缺乏癥。骨化三醇的口服吸收快，3 6小時達高峰，tl/2約3 6小時，經7小時后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續藥理活性3 5日。目前，骨化三醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和膠丸；劑型比較單調，并且骨化三醇對光和空氣敏感，對于普通有機溶劑溶解度較低，軟膠囊劑和膠丸的穩定性不好，有效成分含量極低，生物利用度低。骨化三醇腸溶膠囊在現有技術中沒有報道，原因是其不能長期穩定存在，且生物利用度不高。
發明內容
研究人員意外發現，制備骨化三醇腸溶膠囊時，適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能夠顯著提高制劑中骨化三醇的含量、穩定性和生物利用度，具有預料不到的技術效果，對于藥品的臨床使用具有重要意義。本發明提供一種活性成分含量高、藥物穩定性好、生物利用度高的骨化三醇腸溶膠囊。該腸溶膠囊由核芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 0.0005%
葡甲胺 2.0-4.0%
聚乙二醇 400 1.2-1.8%
聚乙二醇 6000 15-25%
填充劑 50.0-70.0%
崩解劑 5.0-10.0%
粘合劑適量。
其優選處方中腸溶包衣層包含重量百分比為15%的腸溶材料，核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 0.0005%
葡甲胺 3.0%
聚乙二醇400 1.5%
聚乙:酚6000 20%
填充劑 60.0%
崩解劑 8.0%
粘合劑適量。進一步地，上述填充劑選自淀粉、乳糖、 糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。進一步地，上述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。進一步地，上述粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。進一步地，上述腸溶材料選自醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯和羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或幾種。該腸溶膠囊的制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用；2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30_60min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，裝入空膠囊中即得。該腸溶膠囊的制備方法進一步優選為:I)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，裝入空膠囊中即得。本發明的有益效果是:
1.該制劑中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量；2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性，其生物利用度也得以顯著提高。
具體實施例方式下面結合具體的實施方式，對本發明的技術方案作進一步的說明。實施例1骨化三醇腸溶膠囊處方為:核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 6.0g 聚乙:酚400 3.6g 聚乙:酚6000 45g
淀粉 21 Og 羧甲基淀粉鈉 15g 淀粉適量，腸溶包衣層包含重量百分比為10%的醋酸纖維素酞酸酯。制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過80目篩備用；2)取過篩后的淀粉和醋酸纖維素酞酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、淀粉和羧甲基淀粉鈉按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后， 50°C下干燥30min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，裝入空膠囊中即得。實施例2骨化三醇腸溶膠囊處方為:核芯由下列重量百分比的組分制成:骨化三醇 I 5mg葡甲胺 12g聚乙二醇400 5 Ag聚乙:醇6000 75g乳糖 150g
低取代羥丙基纖維素 30g 預膠化淀粉適量，腸溶包衣層包含重量百分比為20%的醋酸纖維素苯三酸酯。制備方法為:I)稱取處方量的原輔料，分別過120目篩備用；2)取過篩后的預膠化淀粉和醋酸纖維素苯三酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乳糖和低取代羥丙基纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，70°C下干燥60min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，裝入空膠囊中即得。 實施例3骨化三醇腸溶膠囊
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處方為:核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 9.0g 聚乙二醇400 4 Sg 聚乙二醇6000 60^
糊精 180g 微晶纖維素 24.0g
聚維酮適量，腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法為:
I)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；2)取過篩后的聚維酮和羥丙基纖維素酞酸酯分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液；3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、糊精和微晶纖維素按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯；5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，裝入空膠囊中即得。比較實施例1骨化三醇腸溶膠囊核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 I 5mg 聚乙二醇400 4.5g 聚乙二醇6000 60^
糊精 180g 微晶纖維素 24.0g
聚維酮適量，腸溶包衣層包含重量 百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法為同實施例3:比較實施例2骨化三醇腸溶膠囊核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 1.5mg 葡甲胺 9.0g 聚乙:酚6000 60g 糊精 180g 微晶纖維素 24.0g 聚維酮適量，腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法同實施例3。比較實施例3骨化三醇腸溶膠囊
核芯由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 I 5mg 葡甲胺 9%
聚乙二醇400 4.5g 糊精 180g 微晶纖維素 24.0g 聚維酮適量，腸溶包衣層包含重量百分比為15%的羥丙基纖維素酞酸酯。制備方法同實施例3。實施例4穩定性實驗及結果1.加速穩定性試驗光照強度45001x，于第0、5和10天定時取樣后采用HPLC法進行含量測定。HPLC的條件是:色譜柱:0DS_C18柱，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相:乙腈-水(75:25);檢測波長 :265nm ;流速:1.0mL/min ;進樣量:50uLo理論塔板數按骨化三醇峰計算應不低5000，骨化三醇峰與反式骨化三醇峰之間的分離度應大于1.0。采用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表I。結果表明本發明的骨化三醇腸溶膠囊中活性成分骨化三醇的穩定性明顯優于對比實施例。表I加速穩定性試驗含量測定結果(％)
O天 5天 10 /:
實施例1 100.3 98 3 96.2實施例 2 100.0 98 I 95 9實施例 3 99.8 98.6 97.0比較實施例1 100.1 89.7 85.4比較實施例2 99.8 88.2 85.8
比較實施例3 100.2 88.0 85.12.長期穩定性試驗溫度25 °C、相對濕度60%下放置36個月，分別于O、3、6、12、24和36個月時取樣采用HPLC法進行含量測定。HPLC的條件同加速穩定性試驗。采用外標法計算含量。含量測定結果(測得量與標示量的百分比)見下表2。結果表明本發明的骨化三醇腸溶膠囊中活性成分骨化三醇的穩定性明顯優于對比實施例。表2長期穩定性試驗含量測定結果(％)
權利要求
1.一種骨化三醇腸溶膠囊，其特征在于，該腸溶膠囊由核芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，核芯由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇 0.0005% 葡甲胺 2.0-4.0% 聚乙::醇 400 1.2-1.8% 聚乙二酔 6000 15-25% 填充劑 50.0-70.0%崩解劑 5.0-10.0% 粘合劑適量。
2.根據權利要求1所述的骨化三醇腸溶膠囊，其特征在于，所述腸溶包衣層包含重量百分比為15%的腸溶材料，所述核芯由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇 0.0005%葡甲胺 3.0% 聚乙二醇400 1.5% 聚乙二醇6000 20% 填充劑 60.0%崩解劑 8.0% 粘合劑適量。
3.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶膠囊，其特征在于，所述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。
4.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶膠囊，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。
5.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶膠囊，其特征在于，所述粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中的一種或幾種。
6.根據權利要求1或2所述的骨化三醇腸溶膠囊，其特征在于，所述腸溶材料選自醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、 醋酸纖維素苯三酸酯和羥丙基纖維素酞酸酯中的一種或幾種。
7.權利要求1-6所述的骨化三醇腸溶膠囊的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用； 2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液； 3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4)用40目篩制粒后，50-70°C下干燥30-60min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核芯； 5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，干燥，裝入空膠囊中即得。
8.權利要求7所述的骨化三醇腸溶膠囊的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用； 2)取過篩后的粘合劑和腸溶材料分別加入蒸餾水，制成粘合劑溶液和包衣溶液； 3)將過篩后的骨化三醇、葡甲胺、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、填充劑和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材； 4)用40目篩制粒后，60°C下干燥45min，過20目篩整粒；再過4號篩篩去細粉，制得核-1-H心； 5)用上述包衣溶液對制得的核芯進行流化床包衣，裝入空膠囊中即得。
全文摘要
本發明涉及一種骨化三醇腸溶膠囊及其制備方法。該腸溶膠囊由核芯和腸溶包衣層組成，其中腸溶包衣層包含重量百分比為10-20%的腸溶材料，核芯由下列重量百分比的組分制成骨化三醇0.0005%、葡甲胺2.0-4.0%、聚乙二醇4001.2-1.8%、聚乙二醇600015-25%、填充劑50.0-70.0%、崩解劑5.0-10.0%和粘合劑適量。該腸溶膠囊中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量，并且提高了骨化三醇對光、空氣的穩定性，其生物利用度也得以顯著提高。
文檔編號A61K31/593GK103142547SQ20131009257
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月21日 優先權日2013年3月21日
發明者王明剛, 陳陽生, 任莉 申請人:青島正大海爾制藥有限公司