專利名稱：一種在口腔中快速溶解的膜劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種治療關節自身免疫性疾病、偏頭痛藥在口腔中快速溶解的薄膜制劑及其制備方法。
背景技術：
自身免疫性疾病是一類病因復雜，反復發作，危害極大的常見病，由于大部分病因不明，治療比較困難。其中風濕(類風濕)性關節炎發病率高，反復發作可造成關節畸形，影響功能，喪失勞動力。對中華眼鏡蛇毒進行了簡單物理處理，可達到減毒增效的目的，改性眼鏡蛇毒有很好的抑制炎癥、疼痛和免疫反應的作用和治療弗氏佐劑關節炎的作用，可用于治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病，而且每天口服給藥一次即可產生療效，免疫抑制作用強度相當或優于雷公藤苷，但是在治療劑量下沒有明顯毒副作用且眼鏡蛇毒對胸腺、脾臟等免疫器官沒有影響，眼鏡蛇毒抑制致炎細胞因子的產生，但不抑制抗炎的細胞因子。眼鏡蛇蛇毒凍干粉中90%為蛋白質，雖然有很好的藥理作用，但是目前缺乏合理有效的劑型。口腔速溶藥膜提供了一個較為理想的給藥途徑，因為口腔粘膜的通透性好，蛇毒口腔給藥使蛇毒有效成分在口腔吸收，可以減少胃腸道蛋白酶對蛇毒有效成分的分解作用，提聞藥效且使用方便。偏頭痛是一類有家族發病傾向的周期性發作疾病，表現為發作性的偏側搏動性頭痛，伴惡心、嘔吐及羞明，經一段歇期后再次發病。在安靜、黑暗環境內或睡眠后，頭痛緩解。在頭痛發生前或發作時，可伴有神經精神功能障礙。在中國偏頭痛的發生率為732.1/ (10萬)人，歐美國家發病率為1500 2000/ (10萬)人。世界衛生組織(WHO)提出，偏頭痛與四肢癱瘓、精神障礙和癡呆均已成為最嚴重的慢性功能障礙性疾病，是嚴重影響患者工作和生活常見的慢性病之一。因此，偏頭痛的預防與治療受到了越來越多的關注。反復發作的難治性偏頭痛性頭痛，通常不能為一般的門診治療所緩解。患者除持續的進展性頭痛外，還有一系列的生理及情感癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、脫水、抑郁、絕望甚至自殺傾向等，可通過琥珀酸舒馬曲坦、酒石酸二氫麥角胺、鹽酸洛美利嗪、鹽酸氟桂利嗪等藥物進行控制，然后實施長期的預防性藥物治療。其中，鹽酸洛美利嗪(Lomerizinehydrochloride, Lom)是由Kanebo和Pharmacia & Upjohn公司聯合開發的新型抗偏頭痛藥，1999年首次在日本上市。作為鈣、鈉通道二元拮抗劑，與同類藥物相比，洛美利嗪作用更強，對腦血管的選擇更強，是一種療效較好，而副作用較低的新藥。上述藥物在治療疼痛方面顯示出了較好的治療效果。但目前治療疼痛類藥物，大多是片劑，膠囊劑等劑型。用于急癥藥的劑型如口腔崩解片、舌下片、分散片等存在一些不足之處，如采用凍干法生產需用特殊的凍干設備，大多數口腔崩解片具有脆碎性大的缺點，給片劑的包裝、運輸和患者服藥帶來不便。與上述劑型相比，口腔速溶膜制備工藝簡單，無脆碎性，攜帶方便且本發明所提出制劑處方尚未見文獻報道。 發明內容
本發明的第一個目的在于，提供一種治療自身免疫性疾病、慢性疼痛、偏頭痛的在口腔中快速溶解并吸收的新型薄膜制劑。本發明的第二個目的在于，提供一種治療自身免疫性疾病、慢性疼痛、偏頭痛的在口腔中快速溶解并吸收的新型薄膜劑的制備方法。為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是:一種在口腔中快速溶解的膜劑，以重量計，該薄膜劑由下述成分組成:
藥物活性成分，0.1 70% ;水溶性成膜材料，30 90% ;增塑劑，2 20% ;崩解劑，O 5% ;水，I 20% ；
所述藥物活性成份選自改性或未改性的眼鏡蛇蛇毒、琥珀酸舒馬曲坦、酒石酸二氫麥角胺、鹽酸洛美利嗪或鹽酸氟桂利嗪。上述技術方案中，所述水溶性成膜材料選自羥丙甲基纖維素，麥芽糖糊精，聚乙烯醇，羧甲基纖維素鈉，明膠，透明質酸，聚乙烯吡咯烷酮，殼聚糖，乙基纖維素，醋酸纖維素中的一種或混合物。所述水溶性成膜材料為羥丙甲基纖維素和透明質酸的混合物，羥丙基甲基纖維素和透明質酸重量配重比為20 80: 1，所述的羥丙基甲基纖維素的為粘度2 50厘泊的
羥丙基甲基纖維素。優選的技術方案，羥丙基甲基纖維素和透明質酸重量配重比為50 70: 1，所述的羥丙基甲基纖維素的為粘度5 15厘泊的羥丙基甲基纖維素。所述的增塑劑選自丙二醇，聚乙二醇400，甘油，檸檬酸三乙酯中的一種或混合物；所述的崩解劑選自交聯聚維酮，低取代羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，預膠化淀粉中的一種或混合物。 在口腔中快速溶解的膜劑的制備方法，包括下列步驟:
1)將除水溶性聚合物外的水溶性成分溶于水中，得到水溶液；
2)將至少一種生物可接受的水溶性聚合物在攪拌狀態下加入到水溶液中，充分攪拌分散得到聚合物凝膠；
3)在上述聚合物凝膠中加入增塑劑并攪拌均勻；
4)加入活性成分及其它組分并攪拌均勻；
5)脫氣，將聚合物凝膠均勻涂布于平板上；
6)鼓風加熱干燥，加熱干燥溫度為40-60°C，切割，得到口腔速溶膜劑。由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點:
本發明提供的生理可接受薄膜，在口腔中釋放藥物，迅速被口腔黏膜吸收，對急癥病人來說是一種起效快的給藥最佳的途徑。特別適于粘著并且快速溶解在使用者的口腔中。快速溶解薄膜，釋放治療藥物，并經口腔黏膜快速吸收藥學活性物質從而發揮藥效，對于疼痛類疾病，縮短病人疼痛時間是非常有意義的，也體現這一劑型的特點。對于生物大分子藥物，藥物停留在口腔粘膜被吸收，避免口服被胃腸道分解降低療效。該制備工藝簡單，經濟，實用，且便于實現產業化批量生產。
圖1為中華眼鏡蛇蛇毒口腔速溶膜給藥3h后對醋酸致痛舔足時間的影響；圖2為中華眼鏡蛇蛇毒口腔速溶膜給藥3h后對熱板所致的疼痛小鼠的舔足時間的影
響；
圖3為中華眼鏡蛇蛇毒給藥3h后對甲醛致炎致痛舔足時間的影響；
圖4為口腔速溶膜樣品的照片；
圖5為口腔速溶膜的掃描電鏡 圖6為口腔速溶膜的X-射線衍射圖譜。
具體實施例方式下面結合附圖及實施例對本發明作進一步描述:
實施例1:
口腔速溶膜崩解時限測定法:
將IOOmL蒸餾水放入IOOmL燒杯中置于電磁攪拌器上，37°C恒溫水浴，攪拌轉速50r/min，任取藥膜10張(IcmXlcm)，每次取一張，將測試膜夾在夾子上放入水浴中開始計時。記錄膜劑破碎的時間即膜劑的崩解時限。實施例2:
口腔速溶膜機械性能測定法: 采用萬能材料實驗儀(Instron 3365),將膜裁剪為大約2 cmX0.5 cm大小(已在43%RH濕度下平衡一周)，拉伸速度5 mm.min—1，每條膜劑都被縱向拉伸，直到膜斷裂為止。口腔速溶膜的機械性能如彈性模量(EM)，延長百分比(E%)的計算如下所述。其中彈性模量是指在彈性變形階段內，外加應力和應變力的比值，可以使用下面的公式進行計算:
彈性模量=外加應力/應變力/橫截面積 通過下式計算延長百分比:
延長百分比=斷裂時長度-原來的長度/原來的長度X100 實施例3:
組分丨含量~
羥丙基甲基纖維素(5厘泊 甘油0.3mL
活性成分—
莼化水|l5mL
具體操作過程:將羥丙基甲基纖維素(5厘泊)在攪拌下分散在純化水，充分分散溶解
得凝膠，加入處方量甘油，在攪拌狀態下加入活性成分，充分分散，脫氣，將上述凝膠采用自
動涂布機，均勻涂布于平板上，鼓風，加熱干燥，加熱溫度為60°C，切割，得口腔速溶膜。該膜
透明，呈淺黃色，脫膜性能好，柔韌性一般。崩解時限為92s。實施例4:
WA I含量聚乙烯醇1.2g甘油 0.3mL岳性成分
純化水 |l5mL '
具體操作過程:聚乙烯醇在攪拌下分散在純化水，充分分散溶解得凝膠，在攪拌狀態下加入活性成分，加入處方量甘油，充分分散，脫氣，將上述凝膠采用自動涂布機，均勻涂布于平板上，鼓風，加熱干燥，加熱溫度為60°C，切割，得口腔速溶膜。該膜透明，呈淺黃色，脫膜性能好，柔韌性好，粘度大。崩解時限為42s。
權利要求
1.一種在口腔中快速溶解的膜劑，其特征在于，以重量計，該薄膜劑由下述成分組成: 藥物活性成分，0.1 70% ;水溶性成膜材料，30 90% ;增塑劑，2 20% ;崩解劑，O 5% ;水，I 20% ； 所述藥物活性成份選自改性或未改性的眼鏡蛇蛇毒、琥珀酸舒馬曲坦、酒石酸二氫麥角胺、鹽酸洛美利嗪或鹽酸氟桂利嗪。
2.根據權利要求1所述的在口腔中快速溶解的膜劑，其特征在于:所述水溶性成膜材料選自羥丙甲基纖維素，麥芽糖糊精，聚乙烯醇，羧甲基纖維素鈉，明膠，透明質酸，聚乙烯吡咯烷酮，殼聚糖，乙基纖維素，醋酸纖維素中的一種或混合物。
3.根據權利要求2所述的在口腔中快速溶解的膜劑，其特征在于:所述水溶性成膜材料為羥丙甲基纖維素和透明質酸的混合物，羥丙基甲基纖維素和透明質酸重量配重比為20 80: 1，所述的羥丙基甲基纖維素的為粘度2 50厘泊的羥丙基甲基纖維素。
4.根據權利要求3所述的在口腔中快速溶解的膜劑，其特征在于:羥丙基甲基纖維素和透明質酸重量配重比為50 70: 1，所述的羥丙基甲基纖維素的為粘度5 15厘泊的羥丙基甲基纖維素。
5.根據權利要求1所述的在口腔中快速溶解的膜劑，其特征在于:所述的增塑劑選自丙二醇，聚乙二醇400，甘油，檸檬 酸三乙酯中的一種或混合物；所述的崩解劑選自交聯聚維酮，低取代羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉，預膠化淀粉中的一種或混合物。
6.權利要求1至5中任一在口腔中快速溶解的膜劑的制備方法，其特征在于包括下列步驟: 1)將除水溶性聚合物外的水溶性成分溶于水中，得到水溶液； 2)將至少一種生物可接受的水溶性聚合物在攪拌狀態下加入到水溶液中，充分攪拌分散得到聚合物凝膠； 3)在上述聚合物凝膠中加入增塑劑并攪拌均勻； 4)加入活性成分及其它組分并攪拌均勻； 5)脫氣，將聚合物凝膠均勻涂布于平板上； 6)鼓風加熱干燥，加熱干燥溫度為40-60°C，切割，得到口腔速溶膜劑。
全文摘要
本發明公開了一種在口腔中快速溶解的膜劑及其制備方法，以重量計，該薄膜劑由下述成分組成藥物活性成分，0.1～70%；水溶性成膜材料，30～90%；增塑劑，2～20%；崩解劑，0～5%；水，1～20%；所述藥物活性成份選自改性或未改性的眼鏡蛇蛇毒、琥珀酸舒馬曲坦、酒石酸二氫麥角胺、鹽酸洛美利嗪或鹽酸氟桂利嗪。本發明起效快，避免口服被胃腸道分解降低療效。該制備工藝簡單，經濟，實用，且便于實現產業化批量生產。
文檔編號A61P25/06GK103211801SQ20131011350
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月2日 優先權日2013年4月2日
發明者秦正紅, 崔京浩, 司奇, 丁曉蘭 申請人:蘇州人本藥業有限公司