一種硫辛酸組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種穩定的硫辛酸組合物及其制備方法。所述組合物中抗氧化劑BHT和硫辛酸的重量比例為0.1～0.3:100，可以顯著提高產品的穩定性。在所述制備方法中，將BHT溶于濃度為70%以上的乙醇，與硫辛酸及其他輔料濕法制粒，可以進一步提高產品的穩定性。相比傳統的物理混合，其氧化雜質有明顯改善。
【專利說明】一種硫辛酸組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種穩定的硫辛酸組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 硫辛酸是一種存在于線粒體的酶，類似維他命，消除加速老化與致病的自由基。硫 辛酸在體內經腸道吸收后進入細胞，兼具脂溶性與水溶性的特性，因此可以在全身通行無 阻，到達任何一個細胞部位，提供人體全面效能，是具脂溶性與水溶性的萬能抗氧化劑。
[0003] 硫辛酸具備一般抗氧化劑所不能及的抗氧化性，在德國用于治療糖尿病性神經病 已有數十年歷史，其他醫用價值也正得到認可。國內一些廠家亦將其用作肝保護劑，并不斷 有新用途的報道1
[0004] 硫辛酸屬于維生素 B類化合物，在丙酮酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶、氨基己酸 脫羧酶等多酶復合體中作為輔酶起作用。硫辛酸具有氧化型（a-lipoic acid, LA)和還原 型（dihydrolipoic acid, DHLA)，相對分子質量比水溶性抗壞血酸（ascorbate, AsA)大，但 比脂溶性生育酚小，因此它既具水溶性又具脂溶性υ。
[0005] 衰老是抗氧化系統能力下降，活性氧累積導致細胞DNA、脂質、蛋白質氧化損傷而 引起的不可避免的生理過程。Arivazhagan等對DL-LA的抗衰老功效做了比較全面、系統的 研究。系列實驗條件均為：生長期約3?4, 22個月，老鼠分別為小鼠、大鼠，按每lkg體重腹 膜內注射DL-LA100mg/d，7、14d后取樣測試。對比實驗結果為：1)大鼠血漿中的GSH、AsA、 VE含量、抗氧化酶活性降低，-0H濃度上升，DL-LA能有效控制各生化指標變化；2 ) DL-LA能 提高大鼠肝、腎線粒體中的GSH、AsA、VE的含量以及細胞色素 C氧化酶等線粒體酶的活性， 增加肝、腎、脾的核酸、蛋白質含量；3)大鼠腦部不同組織的GSH、AsA、VE、核酸、蛋白質、多 巴胺等神經傳遞素的含量下降、抗氧化酶的活性提高，補充DL-LA能有效的逆轉上述生化 參數的變化；4) DL-LA能降低大鼠的脂質過氧化（LP0)水平，使其和小鼠的LP0水平相當 2-5) 〇
[0006] 有關硫辛酸抗氧化應用的大量研究目前仍局限于體外、動物實驗。在德國，硫辛酸 用于糖尿病性神經病等疾病的臨床研究廣泛而深入，卻因個體、給藥方式、劑量、時間等差 異，并且通常都是單獨給藥，而難以達成一致滿意的效果。但是，考慮到糖尿病性神經病長 期氧化損傷的嚴重性以及缺乏更有效的治療途徑，LA仍不失為首選藥物，長期適量的飲食 補充硫辛酸或許能更有效地預防糖尿病以及其并發癥的發生。有關硫辛酸對于肝臟相關的 疾病和其他疾病影響的研究卻比較少，有待作進一步的研究。
[0007] BHT化學名稱為2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚，它以對甲酚、異丁醇為原料，以濃硫 酸作為催化劑，氧化鋁為脫水劑，反應生成2, 6-二叔丁基對甲酚。在食品加工中用作抗氧 化劑。抗氧劑是指一些能夠抑制或者延緩高聚物和其他有機化合物在空氣中熱氧化的有機 化合物。通俗來說，即是能防止聚合物材料因氧化引起變質的物質。Maria A.Moyano6)等人 報道過硫辛酸與輔料BHT有相互作用。這導致硫辛酸與輔料BHT聯用時產生許多問題，如 何正確使用BHT以發揮抗氧化作用卻不對主成份產生影響成為急需改善的技術點。
【發明內容】
[0008] 本發明人發現，BHT用量在一定范圍內可以提高硫辛酸的穩定性。進一步地，本發 明人還發現，當將BHT溶于濃度高于70%的乙醇后，對硫辛酸進行濕法制粒，BHT可均勻分 布在硫辛酸顆粒表面，對硫辛酸的保護作用顯著好于BHT和硫辛酸的物理混合物，從而可 以進一步提高硫辛酸的穩定性。基于此，本發明的目的是提供一種利用BHT的硫辛酸組合 物及其制備方法。本發明開發出的硫辛酸組合物比常規的硫辛酸制劑更穩定。
[0009] 具體地，一方面，本發明提供了一種硫辛酸組合物，其包含2, 6-二叔丁基-4-甲基 苯酚（BHT)與活性成分硫辛酸，且其中BHT與活性成分硫辛酸的重量比為0. 1?0. 3:100。 [0010] 在一個實施方式中，在硫辛酸組合物中，抗氧化劑BHT與活性成分硫辛酸的重量 比為 0· 1:100、0· 2:100 或 0· 3:100。
[0011] 在一個實施方式中，所述硫辛酸組合物還包含其他輔料，其中，預膠化淀粉作為填 充劑，占總重量的百分比為5%?10%，優選5%?8% ;膠態二氧化硅作為助流劑，占總重量的 百分比為0. 5%?2%。
[0012] 在一個實施方式中，硫辛酸組合物中抗氧化劑BHT占組合物總重量的百分比為 0. 09% ?0. 27%。
[0013] 在本發明中，所述組合物可以為膠囊、顆粒劑、散劑或片劑。
[0014] 另一方面，本發明還提供了本發明的硫辛酸組合物的制備方法，所述方法包括將 重量比為0. 1?0. 3:100的抗氧化劑BHT與活性成分硫辛酸混合。
[0015] 在一個實施方式中，所述混合為物理混合。
[0016] 在一個實施方式中，所述混合包括將抗氧化劑BHT溶于濃度大于70%的乙醇。
[0017] 在本發明的實施方式中，所用乙醇的濃度可以為：70%、75%、80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98%、99% 或 100%。
[0018] 在一個實施方式中，所述的制備方法為濕法制粒。
[0019] 所述"濕法制粒"是在醫藥工業中應用最為廣泛的方法。在本發明中，所述的"濕 法制粒"具有本領域公知的含義。具體地，所述"濕法制粒"是指在藥物粉末中加入粘合劑， 靠粘合劑的橋架或粘合作用使粉末聚結在一起而制備顆粒的方法。在本領域中，所述"濕法 制粒"可包括例如擠壓制粒、轉動制粒、流化制粒和攪拌制粒等。本領域技術人員可以根據 實際需要選擇進行濕法制粒的具體條件，例如溫度、轉速等。
[0020] 所述"物理混合"是指待混合的原料和/或輔料直接進行混合。
[0021] BHT作為抗氧化劑會與硫辛酸反應，但與主藥硫辛酸適當比例混合，可以顯著提高 產品的穩定性。
[0022] 本發明的效果
[0023] 1. BHT與硫辛酸的重量比例在0. 1?0. 3:100,可以顯著提高產品的穩定性。
[0024] 2.將BHT溶于70%以上的乙醇，與硫辛酸及其他輔料濕法制粒，可以進一步提高產 品的穩定性。相比傳統的物理混合，其氧化雜質有明顯改善。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0025] 圖1 :本發明配方1-8的制劑的氧化雜質含量與BHT含量的曲線。
[0026] 圖2 :本發明濕法制粒的生產工藝的一個實施方式。
[0027] 圖3 :pH4.0溶出介質時的溶出度與時間的曲線。
[0028] 圖4 :pH1.0溶出介質時的溶出度與時間的曲線。
[0029] 圖5 :溶出介質為水時的溶出度與時間的曲線。
[0030] 圖6 :pH6. 8溶出介質時的溶出度與時間的曲線。
【具體實施方式】
[0031] 實施例1 :濕法制粒
[0032] 用于濕法制粒的制劑配方如下表1所示。
[0033] 表1 :用于濕法制粒的配方1-4
[0034]
【權利要求】
1. 硫辛酸組合物，其包含2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚與活性成分硫辛酸，且其中 2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚與活性成分硫辛酸的重量比為0. 1?0. 3:100。
2. 權利要求1所述的硫辛酸組合物，其中，2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚與活性成分硫 辛酸的重量比為〇. 1:1〇〇、〇. 2:100或0. 3:100。
3. 權利要求1或2所述的硫辛酸組合物，其還包含其他輔料，其中，預膠化淀粉作為填 充劑，占總重量的百分比為5%?10%，優選5%?8% ;膠態二氧化硅作為助流劑，占總重量的 百分比為0. 5%?2%。
4. 前述任一項權利要求所述的硫辛酸組合物，其中，2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚占組 合物總重量的百分比為0. 09%?0. 27%。
5. 前述任一項權利要求所述的硫辛酸組合物，其中，所述組合物為膠囊、顆粒劑、散劑 或片劑。
6. 權利要求1-5中任一項所述的硫辛酸組合物的制備方法，所述方法包括將重量比為 0. 1?0. 3:100的2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚與活性成分硫辛酸混合。
7. 權利要求6所述的制備方法，所述混合為物理混合。
8. 權利要求6所述的制備方法，所述混合包括將2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶于濃度 為70%以上的乙醇，然后與活性成分硫辛酸混合。
9. 權利要求9所述的制備方法，其中，所述乙醇的濃度為70%、75%、80%、85%、90%、95%、 96%、97%、98%、99% 或 100%。
10. 權利要求8或9所述的制備方法，其為濕法制粒。
【文檔編號】A61K9/20GK104146981SQ201310180167
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2013年5月15日 優先權日:2013年5月15日
【發明者】閆學文, 方翼, 楊慧君, 成仁基 申請人:北京韓美藥品有限公司