注射液制劑及其制造方法
【技術領域】
[0001 ]本發明設及一種注射液制劑及其制造方法。
【背景技術】
[0002] 培美曲塞是抗腫瘤治療藥的有效成分的一種，含有培美曲塞作為有效成分的抗癌 劑通過靜脈滴注而供給給患者。
[0003] 日本特表2003-521518號公報中公開有液體制劑，其通過在培美曲塞中組合選自 由單硫代甘油(monothioglycerolKL-半脫氨酸及琉基乙酸構成的組中的至少一種抗氧化 劑而得到。
[0004] 國際公開第2012/015810號小冊子中公開有P冊~9.5的組合物，其通過在培美曲 塞中組合選自由硫辛酸、二氨硫辛酸及蛋氨酸構成的組中的至少一種抗氧化劑、選自由乳 糖醒酸及巧樣酸鋼構成的組中的至少一個馨合劑、W及醫藥上容許的液體而得到。
[0005] 國際公開第2012/121523號小冊子中公開有如下：將含有培美曲塞且不含抗氧化 劑的注射用溶液的溶解氧濃度設為IppmW下，并將注射用溶液填充于注射容器中時的氧濃 度調整為0.2% W下來制造注射劑。
[0006] 發明的概要
[0007] 發明要解決的技術課題
[000引如上所述，含有培美曲塞作為有效成分的抗癌劑通過靜脈滴注而供給給患者。因 此，期望開發出含有考慮到使用時的便利性及安全性的培美曲塞的水性組合物。
[0009] 為此，進行了各種研究，明確了在日本特表2003-521518號公報、國際公開第2012/ 015810號或國際公開第2012/121523號中所記載的方法中，所制備的水性組合物中所含有 的培美曲塞或其鹽的保存穩定性不充分。
[0010] 在運種狀況下，期望開發能夠進一步提高培美曲塞或其鹽在水性組合物中的保存 穩定性的制劑。
[0011] 本發明的課題在于提供一種能夠提高培美曲塞或其鹽的保存穩定性的注射液制 劑及制造方法。
[0012] 用于解決技術課題的手段
[0013] 用于解決課題的方法如下所述。
[0014] < 1 > -種注射液制劑，其具備含有（i)~（i i i)的水性組合物及封裝水性組合物 的容器，封裝水性組合物的容器內的氣體中的氧濃度為0.2體積％ W下。
[0015] (i)培美曲塞或其鹽；
[0016] (ii)抗氧化劑，其為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的 至少一個，且含量W抗壞血酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.0001質量％ W上且 0.5質量％ W下;及
[0017] (iii)相對于水性組合物的總質量為50質量％ ^上的水性溶劑。
[001引 <2>-種注射液制劑，其具備水性組合物及封裝水性組合物的容器，其中，水性 組合物含有(i)~（iii)，注射液制劑中的氧分子數與培美曲塞分子數之比為0.0025W下。
[0019] (i)培美曲塞或其鹽；
[0020] (ii)抗氧化劑，其為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的 至少一個，且含量W抗壞血酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.0001質量％ W上且 0.5質量下；
[0021 ] (iii)相對于水性組合物的總質量為50質量％ ^上的水性溶劑。
[0022] <3>根據<1>或<2>所述的注射液制劑，其中，抗氧化劑的含量相對于水性組 合物的總質量為0.0001質量％ W上且0.1質量％ W下。
[0023] <4>根據< 1 >至<3>中任一項所述的注射液制劑，其中，抗氧化劑的含量相對 于水性組合物的總質量為0.001質量％ W上且0.1質量％ W下。
[0024] <5>根據< 1 >至<4>中任一項所述的注射液制劑，其中，抗氧化劑的含量相對 于水性組合物的總質量為0.001質量％ W上且0.05質量％ W下。
[0025] <6>根據<1>至<5>中任一項所述的注射液制劑，其中，水性組合物的抑大于 5.5。
[0026] <7>根據<1>至<6>中任一項所述的注射液制劑，其中，水性組合物還含有選 自由鹽酸、氨氧化鋼、憐酸或其鹽、巧樣酸或其鹽、=乙醇胺、緩血酸胺及依地酸二鋼構成的 組中的至少一個抑調節劑。
[0027] <8>根據<7>所述的注射液制劑，其中，pH調節劑為選自由巧樣酸或其鹽構成 的組中的至少一個。
[002引 <9 > 一種注射液制劑的制造方法，其包含如下步驟:制造水性組合物;及將水性 組合物在不活潑性氣體氣氛下填充于容器中或者將水性組合物填充于容器中之后用不活 潑性氣體替換容器內的氣體，所述水性組合物含有：（i)培美曲塞或其鹽；（ii)抗氧化劑，其 為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞血 酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.0001質量％ W上且0.5質量％ W下;及（iii)相對 于水性組合物的總質量為50質量％ W上的水性溶劑。
[0029] <10>根據<9>所述的制造方法，其中，不活潑性氣體為氮。
[0030] < 11 >-種注射液制劑，其具備含有（i)~（iv)的水性組合物及封裝水性組合物 的容器，封裝水性組合物的容器內的氣體中的氧濃度為1.5體積％ W下。
[0031] (i)培美曲塞或其鹽；
[0032] (ii)抗氧化劑A，其為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的 至少一個，且含量W抗壞血酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.001質量％ W上且1.0 質量下；
[0033] (iii)抗氧化劑B，其為選自由具有硫醇基的化合物或其鹽W及具有硫化物鍵的化 合物或其鹽構成的組中的至少一個，且含量相對于水性組合物的總質量為0.0005質量％ W 上且0.1質量下;及
[0034] (iv)相對于水性組合物的總質量為50質量％ ^上的水性溶劑。
[0035] < 12>-種注射液制劑，其具備水性組合物及封裝水性組合物的容器，其中，水性 組合物含有(i)~（iv)，注射液制劑中的氧分子數與培美曲塞分子數之比為0.0120W下。
[0036] (i)培美曲塞或其鹽；
[0037] (ii)抗氧化劑A,其為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的 至少一個，且含量W抗壞血酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.001質量％ W上且1.0 質量下；
[0038] (iii)抗氧化劑B，其為選自由具有硫醇基的化合物或其鹽W及具有硫化物鍵的化 合物或其鹽構成的組中的至少一個，且含量相對于水性組合物的總質量為0.00050質量％ W上且0.15質量下;及
[0039] (iv)相對于水性組合物的總質量為50質量％ ^上的水性溶劑。
[0040] < 13>根據< 11 >或< 12>所述的注射液制劑，其中，抗氧化劑B為具有硫醇基的 化合物或其鹽。
[0041 ] < 14>根據< 11 >至< 13>中任一項所述的注射液制劑，其中，具有硫醇基的化 合物或其鹽為選自由半脫氨酸或其鹽、二徑丙硫醇(thioglycerin)W及琉基乙酸或其鹽構 成的組中的至少一個。
[0042] < 15>根據< 11 >至< 14>中任一項所述的注射液制劑，其中，具有硫醇基的化 合物或其鹽為半脫氨酸或其鹽。
[0043] < 16>根據< 11 >至< 15>中任一項所述的注射液制劑，其中，具有硫醇基的化 合物或其鹽包含半脫氨酸或其鹽W及二徑丙硫醇。
[0044] < 17>根據< 11 >至< 16>中任一項所述的注射液制劑，其中，抗氧化劑A的含量 相對于水性組合物的總質量為0.005質量％ W上且0.5質量％ W下。
[0045] < 18>根據< 11 >至< 17>中任一項所述的注射液制劑，其中，抗氧化劑B的含量 相對于水性組合物的總質量為0.005質量％ W上且0.1質量％ W下。
[0046] < 19>根據< 11 >至< 18>中任一項所述的注射液制劑，其中，抗氧化劑A與抗氧 化劑B的含量的比率(抗氧化劑A:抗氧化劑B) W質量基準計為1:0.05~1:10。
[0047] <20>根據< 11 >至< 19>中任一項所述的注射液制劑，其中，水性組合物的pH 大于5.5且為9.5 W下。
[004引 <21 >根據< 11 >至<20>中任一項所述的注射液制劑，其中，水性組合物含有 選自由鹽酸、氨氧化鋼、憐酸或其鹽、巧樣酸或其鹽、=乙醇胺、緩血酸胺及依地酸二鋼構成 的組中的至少一個抑調節劑。
[0049] <22>根據<21>所述的注射液制劑，其中，P的周節劑為選自巧樣酸或其鹽中的 至少一個。
[0050] <23 >-種注射液制劑的制造方法，其包含如下步驟:制造水性組合物;及將水性 組合物在不活潑性氣體氣氛下填充于容器中或者將水性組合物填充于容器中之后用不活 潑性氣體替換容器內的氣體，所述水性組合物含有：（i)培美曲塞或其鹽；（ii)抗氧化劑A， 其為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞 血酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.001質量％ W上且1.0質量％ W下；（iii)抗氧 化劑B，其為選自由具有硫醇基的化合物或其鹽W及具有硫化物鍵的化合物或其鹽構成的 組中的至少一個，且含量相對于水性組合物的總質量為0.00050質量％ W上且0.15質量％ W下;及（i V)相對于水性組合物的總質量為50質量％ W上的水性溶劑。
[0051] <24>根據<23>所述的制造方法，其中，不活潑性氣體為氮。
[0052] 發明效果
[0053] 根據本發明，可提供能夠提高培美曲塞或其鹽的保存穩定性的注射液制劑及其制 造方法。
【具體實施方式】
[0054] W下，對本發明的注射液制劑進行詳細說明。
[005引另外，本說明書中，用"~"表示的數值范圍表示將"~"的前后所記載的數值分別 作為最小值及最大值而包含的范圍。
[0056] 本說明書中，關于組合物中的各成分的量，當存在多種相當于組合物中的各成分 的物質時，只要沒有特別指定，則指組合物中所存在的該多種物質的合計量。
[0057] 本說明書中，"工序"一詞不僅包含獨立的工序，即使在無法與其他工序明確區分 的情況下，只要能夠實現該工序的所希望的目的，則也包含于本術語中。
[0058] 本發明中，保存穩定性是指在保存注射液制劑時，培美曲塞或其鹽的分解抑制穩 定地持續、W及由培美曲塞或其鹽的分解物的存在所引起的注射液制劑的著色抑制穩定地 持續。
[0059] 本發明的注射液制劑的第一方式包含如下注射液制劑，其具備水性組合物及封裝 水性組合物的容器，封裝水性組合物的容器內的氣體中的氧濃度為0.2體積％ ^下，所述水 性組合物含有：（i)培美曲塞或其鹽；（ii)抗氧化劑，其為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物 及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞血酸換算時相對于水性組合物的總質量 為0.0001質量％ W上且0.5質量％ W下;及（i i i)相對于水性組合物的總質量為50質量％ W 上的水性溶劑。
[0060] 并且，本發明的注射液制劑的第一方式包含如下注射液制劑，其具備水性組合物 及封裝水性組合物的容器，其中，水性組合物含有：（i)培美曲塞或其鹽；（ii)抗氧化劑，其 為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞血 酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.0001質量％ W上且0.5質量％ W下;及（iii)相對 于水性組合物的總質量為50質量％ W上的水性溶劑，注射液制劑中的氧分子數與培美曲塞 分子數之比為0.0025W下。
[0061] 本發明的注射液制劑通過含有抗氧化劑且將封裝水性組合物的容器內的氧濃度 設為0.2體積％^下，由此能夠提高培美曲塞或其鹽在水性組合物中的保存穩定性。所述抗 氧化劑為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W 抗壞血酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.0001質量％ W上且0.5質量％ W下。
[0062] 尤其，在日本特表2003-521518號公報(前述的專利文獻1)中，當與培美曲塞或其 鹽組合時，通過在0.0001質量％ W上且0.5質量％ ^下運種低濃度的范圍內使用作為被視 為無法發揮保存穩定性的效果的抗氧化劑的抗壞血酸，本發明可發揮能夠提高培美曲塞或 其鹽在水性組合物中的保存穩定性的意想不到的效果。
[0063] 本發明的注射液制劑的第二方式包含如下注射液制劑，其具備水性組合物及封裝 水性組合物的容器，封裝水性組合物的容器內的氣體中的氧濃度為1.5體積％ ^下，所述水 性組合物含有：（i)培美曲塞或其鹽；（ii)抗氧化劑A，其為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生 物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞血酸換算時相對于水性組合物的總質 量為0.001質量上且1.0質量下；（iii)抗氧化劑B，其為選自由具有硫醇基的化合 物或其鹽W及具有硫化物鍵的化合物或其鹽構成的組中的至少一個，且含量相對于水性組 合物的總質量為0.00050質量％ W上且0.15質量％ W下；及（iv)相對于水性組合物的總質 量為50質量％ ^上的水性溶劑。
[0064] 并且，本發明的注射液制劑的第二方式包含如下注射液制劑，其具備水性組合物 及封裝水性組合物的容器，其中，水性組合物含有：（i)培美曲塞或其鹽；（ii)抗氧化劑A，其 為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞血 酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.001質量％ W上且1.0質量％ W下；（iii)抗氧化 劑B，其為選自由具有硫醇基的化合物或其鹽W及具有硫化物鍵的化合物或其鹽構成的組 中的至少一個，且含量相對于水性組合物的總質量為0.0005質量％ W上且0.1質量％ W下； 及(iv)相對于水性組合物的總質量為50質量％ W上的水性溶劑，注射液制劑中的氧分子數 與培美曲塞分子數之比為0.0120W下。
[0065] 本發明的注射液制劑通過含有抗氧化劑且將注射液制劑中的氧分子數與培美曲 塞分子數之比在第一方式的注射液制劑中設為0.0025W下、在第二方式的注射液制劑中設 為0.0120W下，由此能夠提高培美曲塞或其鹽在水性組合物中的保存穩定性。所述抗氧化 劑為選自由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞 血酸換算時相對于水性組合物的總質量為0.0001質量％ W上且0.5質量％ W下。
[0066] W下，關于本發明的注射液制劑的第一方式所設及的水性組合物，僅稱作"水性組 合物"，關于第一方式所設及的注射液制劑，僅稱作"注射液制劑"，關于第二方式所設及的 水性組合物，稱作"第二水性組合物"，關于第二方式所設及的注射液制劑，稱作"第二注射 液制劑"。
[0067] 本發明所設及的第二注射液制劑通過在抗氧化劑A中組合特定量的抗氧化劑B并 將封裝第二水性組合物的容器內的氣體中的氧濃度設為1.5體積％ ^下，由此本發明可發 揮能夠抑制第二水性組合物的著色的意想不到的效果。所述抗氧化劑A為選自由抗壞血酸、 抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞血酸換算時相對于第二 水性組合物的總質量為0.001質量％ W上且1.0質量％ W下。尤其，即使在封裝第二水性組 合物的容器內的氣體中的氧濃度大于0.2體積％的情況下，通過組合特定量的抗氧化劑A和 抗氧化劑B，本發明可發揮能夠抑制第二水性組合物本身的著色的意想不到的效果。
[0068] 并且，本發明所設及的第二注射液制劑通過在抗氧化劑A中組合抗氧化劑B，即使 不將抗氧化劑A的含量嚴密地調整為0.5質量％ ^下，也可發揮抑制第二水性組合物本身的 著色且能夠抑制第二水性組合物中所含有的培美曲塞或其鹽的分解的效果。
[0069] <水性組合物>
[0070] 本發明所設及的水性組合物含有：（i)培美曲塞或其鹽；（ii)抗氧化劑，其為選自 由抗壞血酸、抗壞血酸衍生物及它們的鹽構成的組中的至少一個，且含量W抗壞血酸換算 時相對于水性組合物的總質量為0.0001質量％ W上且0.5質量％ W下;及（iii)相對于水性 組合物的總質量為50質量％ W上的水性溶劑。
[0071] 并且，水性組合物根據需要可W含有其他成分。
[0072] (培美曲塞或其鹽）
[0073] 本發明所設及的水性組合物含有培美曲塞或其鹽。
[0074] 培美曲塞作為代謝括抗性抗惡性腫瘤劑，是由Eli Lilly Japan K.K.制造銷售的 Alimta(注冊商標)的有效成分。
[0075] 作為培美曲塞的鹽，只要是藥理學上容許的鹽即可，可W舉出培美曲塞與堿金屬 的鹽、培美曲塞與堿±類金屬的鹽、培美曲塞與過渡金屬的鹽、培美曲塞與堿性錠的鹽等。
[0076] 具體而言，可W舉出與鋼、鐘等的堿金屬鹽、與巧、儀等的堿±類金屬鹽、與鋒、鐵、 鉆、銅等的過渡金屬鹽、與氨三乙醇胺組氨酸精氨酸賴氨酸等的堿性錠鹽等。
[0077] 其中，優選鋼鹽或鐘鹽。
[0078] 另外，培美曲塞或其鹽中還包含其水合物。
[0079] 培美曲塞或其鹽通常單獨使用，但也可W并用兩種W上。
[0080] 從培美曲塞的溶解性及藥效的觀點考慮，水性組合物中的培美曲塞或其鹽的濃度 優選為 1. Omg/mL ~100.0 mg/mL，更優選為 5. Omg/mL ~50.0 mg/mL，進一步優選為 10.0 mg/mL ~37.5mg/mL。
[0081