用來增大靜脈總直徑的系統和方法
用來增大靜脈總直徑的系統和方法
【專利摘要】本發明提供一種用于增大靜脈總直徑的系統（10）和方法（100），其持續一段充足的時間來增大外周靜脈（30）中血液速度和壁面剪應力（WSS），從而導致靜脈（30）的總直徑和腔直徑持久增大。方法（100）包括以所需的速率和脈動性泵送血液。根據需要監測和調節泵送，以在外周靜脈（30）中保持所需的血液速度、壁面剪應力和脈動性，從而優化外周靜脈（30）的擴張速率和程度。
【專利說明】用來增大靜脈總直徑的系統和方法
[0001]本申請是國際申請號為PCT/US2011/025331，國際申請日為2011年2月17日，進入中國國家階段的申請號為201180019380.8，名稱為“用來增大靜脈總直徑的系統和方法”的發明專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及用于持久地增大患者靜脈的總直徑和腔直徑的系統和方法。具體地說，本發明涉及采用血液泵來增大血液速度和外周靜脈內皮上的壁面剪應力(WSS)—段持續時間、從而導致這些靜脈的總直徑和腔直徑持久增大的系統和方法。
【背景技術】
[0003]許多患有慢性腎臟疾病的患者最終進展到晚期腎病(ESRD)并需要腎臟替代治療，以從他們體內去除流體和廢物并維持他們的生命。大多數患有ESRD并需要腎臟替代治療的患者接受血液透析。在血液透析期間，將血液從循環系統中移出，在血液透析機中清潔，然后回到循環系統。外科醫生創造了不同的“血管進入部位”，這些“血管進入部位”可用來從ESRD患者快速地移出和返回血液。盡管在血液透析機自身中和在血液透析過程的其它部件中已經作出了較大的改進，但在血液透析期間血液可從患者移出和返回至患者所處的耐用可靠血管進入部位的形成僅看到不大的改進，且仍然是腎臟替代治療的阿喀琉斯之踵。這常常導致ESRD患者發病和死亡，并對世界范圍的衛生保健提供者、支付者和官方援助項目加上了較大的負擔。
[0004]血液透析進入部位通常為三種形式:動靜脈瘺孔(AVF)、動靜脈移植物(AVG)和導管。每種部位都經受較高比例的失效和并發癥，如下所述。
[0005]通過在動脈和靜脈之間形成直接連接來在外科上構成AVF。功能性腕部AVF是最耐久、最理想形式的血液透析進入，平均通暢期約3年。離開該連接的靜脈稱為“流出”靜脈。流出靜脈的擴張是AVF “成熟”并變得可用的關鍵部件。廣泛認為的是，血液在由AVF產生的流出靜脈中的快速流動和施加在靜脈內皮上的WSS是驅動靜脈擴張的主要因素。遺憾的是，約80%的患者通常由于靜脈直徑不足而不適合腕部的AVF放置。對于嘗試AVF放置的合適患者來說，在約50%-60%的情況下，不進行進一步干預就無法使用該部位，該問題稱為“成熟失效”。小血管直徑，尤其是小靜脈直徑，已被認為是AVF成熟失效的一個重要因素。侵入性靜脈壁創傷的快速呈現，稱為“內膜增生”，也已被認為是AVF成熟失效的一個重要因素。通常認為的是，流出動脈并流入靜脈的快速血流所造成的紊流是導致該靜脈壁創傷的主要因素。一些研究人員也假定，由脈動性動脈血的進入所產生的靜脈周期拉伸也會在內膜增生刺激和AVF內的流出靜脈阻塞中起作用。這樣就表明，快速流動是成問題的，已經作出嘗試以通過捆扎來限制腔直徑，從而減少血液透析進入部位的流動，以使失效率最小化。目前，還沒有既保持血流介導性擴張的正面效應、又消除靜脈壁創傷和阻塞的負面效應的方法出現。并非意外的是，新近診斷患有ESRD并需要血液透析的患者在開始血液透析之后，僅有50%的幾率在6個月內具有功能性AVF。這些沒有功能性AVF的患者被迫以較昂貴形式的血管入口來進行透析，并有并發癥、發病和死亡的較大風險。
[0006]第二種用于血液透析的血管入口稱為動靜脈移植物(AVG)。AVG通過將一段人工管道放置在動脈和靜脈之間來構成，通常呈臂或腿的形式。人工管道的一部分放置在皮膚正下方并用作針入口。更多的患者適合AVG，這是因為皮膚表面上不可見的靜脈可用于流出，且早期失效率比AVF低得多。遺憾的是，AVG平均初級通暢期是僅約4 - 6個月，這主要是因為侵入性的內膜增生和創傷在與人工管道的連接處附近的靜脈壁中快速形成，導致狹窄和血栓。類似于AVF失效的情形，由AVG產生的血液快速紊流被認為驅動在流出靜脈壁中的內膜增生和創傷，這常常導致AVG阻塞。一些研究人員也假定，由脈動性動脈血的進入所產生的靜脈周期拉伸也會在內膜增生形成和AVF內的流出靜脈阻塞中起作用。盡管AVG比AVF更不合需要，但約25%的患者用AVG進行透析，這主要是因為他們不適合接受AVF。
[0007]無法通過AVF或AVG獲得血液透析的患者必須具有插入頸部、胸部、或腿部中的大導管，以接受血液透析。這些導管通常容易感染，從而將患者置于敗血癥和死亡的高風險中。患有導管敗血癥的患者通常需要住院、移除導管、插入臨時導管、用靜脈內抗生素治療、然后在已清除感染時放置新的導管或其它類型的進入部位。導管也可經受血栓阻塞和圍繞末端的纖維蛋白積聚。血液透析導管具有約6個月的平均通暢期，且通常是血液透析進入的最不理想的形式。盡管導管比AVF和AVG更不合需要，但約20%的患者用導管進行透析，這主要是因為他們無法接受功能性AVF或AVG，或不適合接受AVF或AVG。
[0008]血液透析進入部位失效的問題近來受到越來越多的注意，這是因為經受常規血液透析的ESRD患者的數量在世界范圍內越來越多。在2004年，醫療社保與醫療救助服務中心(CMS)宣布了 “瘺管第一”提案以增加AVF的使用，從而為患有晚期腎病的患者提供血液透析進入。這個主要提案是對已公布的醫療社保數據的響應，該醫療社保數據表明用AVF進行透析的患者相比于用AVG或導管進行透析的患者其發病率和死亡率都有所降低。在透析的第一年和后續幾年中，與AVF患者相關的成本大大低于與AVG患者相關的成本。當與用導管進行透析比較時，用AVF進行透析的成本節省甚至更大。
[0009]為了適合AVF或AVG，患者必須具有腔直徑分別為至少2.5mm或4mm的外周靜脈。然而，對于由于靜脈尺寸不足而不適合于AVF或AVG的ESRD患者來說，目前沒有方法持久增大這些ESRD患者的外周靜脈的總直徑和腔直徑。因此，靜脈太小而無法嘗試AVF或AVG的患者被迫使用較不理想形式的血管進入，諸如導管。類似地，目前沒有方法能處理AVF成熟失效，它不成比例地落在具有小靜脈直徑的患者身上。因此，需要用于在形成AVF或AVG之前、擴大靜脈的總直徑和腔直徑的系統和方法。一項最近的研究突出了這種需要的重要性，該研究表明，與能使用AVF或AVG以進行透析的患者相比，被迫使用諸如導管之類較不理想的血管進入形式的ESRD患者有高得多的發病或死亡風險。
[0010]還需要對于其它患者持久地增大靜脈直徑，比如對外周動脈粥樣硬化堵塞而需要外周旁路移植物的患者。患有外周動脈疾病(PAD)而在腿部動脈中有血流堵塞的患者常常經受跛行、皮膚潰爛、組織局部缺血的痛苦，這些患者中的許多患者最終需要截去部分患肢。在這些患者中的一些患者中，可通過氣囊血管成形術或血管支架的植入而將堵塞緩解至適當的程度。然而在許多患者中，堵塞對于這些類型的微創療法來說太嚴重了。因此，外科醫生通常會形成旁路移植物，該旁路移植物轉移了被堵塞動脈周圍的血液，并將充足的血流回流到患肢。然而，許多需要外周旁路移植物的患者由于靜脈直徑不足而無法使用他們自身的靜脈作為旁路管道，且被迫使用由諸如聚四氟乙烯(PTFE，例如戈爾特斯(Gore-Tex))或聚對苯二甲酸乙二酯(PET,例如達可絕(Dacron))的材料制成的人工管道。研究表明，使用患者自身靜脈作為旁路管道可造就比使用由諸如PTFE或達可綸的材料制成的人工旁路管道好的較長通暢期。人工旁路管道的使用增大了移植物遠端處動脈中的狹窄風險和整個管道的血栓，從而導致旁路移植物失效和癥狀復發或惡化。因此，需要用于在產生旁路移植物之前增大靜脈的總直徑和腔直徑的系統和方法，尤其是對于由于靜脈直徑不足而不適合使用他們自身的靜脈以產生旁路移植物的患者。
[0011]鑒于以上所述，閱讀了本說明書的本領域技術人員將會明白，存在對于以下系統和方法的需要:該系統和方法持久增大外周靜脈的腔直徑和總直徑，以使這些靜脈可用來產生血液透析進入部位和旁路移植物。閱讀了本說明書的本領域技術人員將會明白，本文所述的發明針對本領域的這種需要以及其它需要。
【發明內容】
[0012]本發明包括使用血液泵來增大外周靜脈的總直徑和腔直徑的方法。描述了系統和方法，其中，通過將血液泵放置在外周靜脈的上游并持續足以導致外周靜脈擴張的時間段來增大施加在外周靜脈內皮上的壁面剪應力(WSS)。泵較佳地以以下方式將血液引入外周靜脈:在與外周動脈中的血液的脈壓相比，所引入的血液具有降低的脈壓。
[0013]研究顯示，靜脈內的血液動力和血液動力變化在決定這些靜脈的總直徑和腔直徑時起到了關鍵的作用。例如，血液速度和壁面剪應力中的持久增大會導致靜脈擴張，擴張量取決于血液速度和壁面剪應力的增大水平以及血液速度和壁面剪應力升高的時間。升高的血液速度和WSS由內皮細胞來感測，其觸發信號機制，該信號機制導致血管平滑肌細胞的刺激、單核細胞和巨噬細胞的吸引、蛋白酶類的合成和釋放，而蛋白酶類能降解諸如膠原蛋白和彈性蛋白的細胞外基質的成分。這樣，本發明涉及增大血液速度和WSS并持續一段時間，從而足以導致靜脈重塑和擴張，較佳地持續大于七天的時間。本發明還涉及定期調節泵參數以優化靜脈重塑和擴張的方法。
[0014]壁面剪應力顯示為響應于增大血流的血管擴張的關鍵因素。假設血管中的哈根一泊蕭葉血液流(即，帶有完全展開的拋物線速度分布的層流)，則通過以下等式來確定WSS:
[0015]WSS(T)=4Qy/JiR3,其中:
[0016]Q=以毫升/秒計量的體積流量
[0017]μ =以泊計量的血液粘度
[0018]R=以厘米計量的血管半徑
[0019]τ =以達因/厘米2計量的壁面剪應力
[0020]本文所述的系統和方法增大了外周靜脈中的WSS水平。用于靜脈的正常WSS范圍是0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系統和方法將WSS水平增大至0.76Pa 一 23Pa的范圍，較佳地增大至2.5Pa - 7.5Pa的范圍。較佳的是，持續7天一 84天地增大WSS，或較佳地持續7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。這還可在治療期間間歇地增大WSS來實現，帶有正常WSS的中間期間。
[0021]本文所述的系統和方法還增大了外周靜脈中的血液速度，并在一些情況下增大了外周動脈中的血液速度。在安靜時，人體頭靜脈中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱動脈中的血液速度通常是10-15cm/s。對于本文所述的系統和方法，外周靜脈中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm/s,較佳地增大至25cm/s-100cm/s,這取決于外周接受靜脈的直徑以及所設計的將血液泵送入外周接受靜脈的時間長度。較佳的是，增大平均血液速度持續7天一 84天，或較佳地7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。這還可在治療期間間歇地增大平均血液速度來實現，帶有正常平均血液速度的中間期間。
[0022]本文闡述了在患者體內增大外周靜脈的腔直徑和總直徑的方法。該方法包括:實施第一過程以進入動脈或靜脈(供給血管)和外周靜脈(接受靜脈)，以及用泵系統將供給血管連接至接受靜脈。然后啟動泵系統以將血液從供給血管人工地引導至接受靜脈。該方法還包括監測血液泵送過程一段時間。該方法還包括:調節泵的速度、被泵送血液的速度、或接受靜脈內皮上的壁面剪應力，以及再次監測泵送過程。在已過去一段時間以允許靜脈擴張之后，測量接受靜脈的直徑以確定接受靜脈的總直徑和腔直徑是否已實現充分的持久增大，并且根據需要再次調節泵送過程。當接受靜脈的總直徑和腔直徑已實現充足量的持久增大時，實施第二手術以移除泵。可使用持久擴大的接受靜脈的至少一部分來在此時或稍后產生血液透析進入部位(諸如AVF或AVG)或旁路移植物。
[0023]在一個實施例中，實施外科手術過程以暴露兩個靜脈段。在血液被移除之處，第一人工管道的一端“流體地”連接(即，腔與腔連接以允許其間的流體連通)至靜脈(供給管道)，血液從該靜脈移出。第一人工管道的另一端流體地連接至泵的流入端口。第二人工管道的一端流體地連接至血液所被引導到的靜脈(接受靜脈)。第二人工管道的另一端流體地連接至同一泵的流出端口。將脫氧血液從供給靜脈泵送至接受靜脈，直到靜脈已持久擴張至所需的總直徑和腔直徑為止。術語“持久擴張”在本文中用來指:即使泵已被關閉，當在與血液泵送期間之前的靜脈直徑相比時，仍可顯示出血管總直徑或腔直徑的增大。也就是說，血管獨立于泵產生的壓力而變大。一旦已發生所需的持久靜脈擴大量，就實施第二外科手術過程以移除泵和人工管道。可使用持久擴大的接受靜脈的至少一部分來在此時或稍后產生血液透析進入部位(諸如AVF或AVG)或旁路移植物。在該實施例中，泵端口可直接地流體連接至供給靜脈或接受靜脈 ，而不使用插設的人工管道。在該實施例的一變型中，接受靜脈可位于一個人體位置，諸如臂中的頭靜脈，供給靜脈可位于另一位置，諸如腿中的股靜脈。在這種情況下，泵管道組件的兩端將位于體內，泵管道組件的橋接部可位于體外(在身體外側，例如佩戴在衣服下方)或體內(在身體內側，例如穿入皮膚下方)。此外，在一些情況下，供給血管可比接受靜脈位于相對身體位置中較外周處。
[0024]在另一實施例中，一種方法包括外科手術過程,該外科手術過程被實施以暴露一段外周動脈和一段外周靜脈。第一人工管道的一端流體地連接至外周動脈。第一人工管道的另一端流體地連接至泵的流入端口。第二人工管道的一端流體地連接至外周靜脈。第二人工管道的另一端流體地連接至同一泵的流出端口。將充氧血液從外周動脈泵送至外周靜脈，直到靜脈已持久擴張至所需的總直徑和腔直徑為止。一旦已發生所需的靜脈擴大量，就實施第二外科手術過程以移除泵和人工管道。可使用持久擴大的接受靜脈的至少一部分來在此時或稍后產生血液透析進入部位(諸如AVF或AVG)或旁路移植物。提供該實施例的一變型，其中，泵端口可直接地流體連接至動脈或靜脈，而不使用插設的人工管道。[0025]在另一實施例中，將一對專用導管插入靜脈系統中。一個導管的第一端附連至泵的流入端口(下文中稱為“流入導管”)，而另一導管的第一端附連至泵的流出端口(下文中稱為“流出導管”)。可選的是，兩個導管連接在一起，諸如用雙腔導管。導管構造成用來插入靜脈系統的腔。在插入之后，流入導管的第二端的末端定位在靜脈系統中任何位置，在該位置，可將充足量的血液抽吸入流入導管(例如右心房、上腔靜脈、鎖骨下靜脈、或頭臂靜脈)。在插入之后，流出導管的第二端的末端定位在靜脈系統中的一段外周靜脈(接受靜脈)中，在該位置，可通過流出導管輸送血液(例如頭靜脈)。然后，泵將脫氧血液從供給靜脈抽吸入流入導管的腔，并將血液從流出導管排放至接受靜脈的腔。在該實施例中，泵以及流入導管和流出導管的一部分保持在患者體外。泵工作，直到在接受靜脈中已發生所需量的總直徑和腔直徑持久擴大為止，此時，將泵和導管移除。可使用持久擴大的接受靜脈的至少一部分來在此時或稍后產生血液透析進入部位(諸如AVF或AVG)或旁路移植物。
[0026]提供一種用于通過將脫氧血液從患者體內的供給靜脈輸送至接受靜脈來增大靜脈中的血液速度和壁面剪應力的系統，該系統包括兩個人工管道(各具有兩端)、血液泵、控制單元和電源。該系統還可包含一個或多個傳感器單元。在該系統的一個實施例中，人工管道和泵，總的稱為“泵管道組件”，構造成從供給靜脈或右心房抽吸脫氧血液并將該血液泵送入接受靜脈。泵管道組件構造成泵送脫氧血液。在系統的另一實施例中，泵管道組件構造成從外周動脈抽吸充氧血液并將該血液泵送入外周靜脈。泵送血液，從而增大動脈和靜脈中的血液速度以及施加在動脈和靜脈的內皮上的壁面剪應力持續一段時間，從而足以導致外周動脈和靜脈的總直徑和腔直徑的持久增大。較佳的是，泵送入外周靜脈的血液具有低脈動性，例如比外周動脈中血液低的脈動性。提供該實施例的一變型，由此泵直接地流體連接至動脈或靜脈(或兩者)，而不使用插設的人工管道。泵包括入口和出口，泵構造成將脫氧血液或充氧血液輸送至外周靜脈，從而增大靜脈中的血液速度和施加在靜脈內皮上的壁面剪應力，從而導致外周靜脈的總直徑和腔直徑的持久增大。血液泵可植入患者，可保持在患者體外，或可具有植入部分和體外部分。所有或一些人工管道可植入患者體內，可經皮植入，或可植入靜脈系統的腔內，或它們的任意組合。例如可每七天定期地監測和調節泵管道組件的植入部分。
[0027]本發明包括在需要血 液透析進入部位或旁路移植物時、增大患者的外周靜脈中的血液速度并增大施加在患者外周靜脈內皮上的壁面剪應力的方法。為此，設計成增大動脈血流以治療心臟病的裝置將是有用的。具體地說，優化成用于低血流的心室輔助裝置(VAD)能將血液從供給血管泵送至外周靜脈，從而引起外周靜脈的總直徑和腔直徑持久增大。在各個實施例中，可使用兒科VAD或設計成治療成人中度心臟病的微型VAD (諸如賽庫利特公司(Circulite)生成的協同泵(Synergy pump))。也可使用其它裝置,包括優化成用于低血流的LVAD或RVAD。
[0028]該方法包括將低流量VAD、其衍生物或類似種類的裝置流體地連接至供給血管，從供給血管抽吸血液，以及將血液泵送入外周接受靜脈持續一充分的時間量，從而導致在外周靜脈的總直徑和腔直徑中導致所需量的持久增大。血液泵可植入患者體內或可保持在患者體外。當泵位于患者體外時，可將泵固定至患者以連續泵送。或者，泵可構造成從患者的供給血管和接受血管脫離以用于定期的和/或間歇的泵送時段。
[0029]在將血液泵送入靜脈時，可使用諸如超聲顯影或診斷血管造影術的傳統方法來監測外周接受靜脈的腔直徑。泵管道組件或泵導管組件可結合有以下特征:這些特征有利于諸如輻射透不過標記的診斷血管造影術，輻射透不過標記標識針可被到達的部位以將造影劑注射入會隨后流入外周接受靜脈的組件，并可在熒光檢查期間使用傳統的和數字的相減型血管照片而可視化。
[0030]當泵管道組件或泵導管組件的一部分位于體外時，抗菌涂層或箍套則可固定至裝置的連接至植入部件和體外部件的部分。例如，當控制器和/或電源捆扎至腕部、附連至帶子、或攜帶于袋子或包裹中時，則抗菌涂層放置在裝置進入患者體內所處的連接部位和/或進入部位之上或周圍。
[0031]本領域技術人員從下面的結合附圖的詳細描述中將容易理解本發明的這些和其它目的、特征、方面和優點，該詳細描述公開了本發明的各較佳實施例。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0032]現在參見附圖，這些附圖形成該原始說明書的一部分:
[0033]圖1A是根據本發明第一實施例的系統和方法的泵管道組件的示意圖；
[0034]圖1B是根據本發明第一實施例的、應用于患者循環系統的圖1A的泵管道組件的示意圖；
[0035]圖1C是圖1B的一部分的放大圖；
[0036]圖2A是根據本發明第二實施例的系統和方法的泵管道組件的示意圖；
[0037]圖2B是根據本發明第二實施例的、應用于患者循環系統的圖2A的泵管道組件的示意圖；
[0038]圖2C是圖2B的一部分的放大圖；
[0039]圖3是根據本發明第三實施例的、 應用于患者循環系統的系統和方法的泵管道組件的不意圖；
[0040]圖4A是根據本發明第四實施例的系統和方法的泵導管組件的示意圖；
[0041]圖4B是根據本發明第四實施例的、應用于患者循環系統的圖4A的泵導管組件的示意圖；
[0042]圖5A是根據本發明第五實施例的系統和方法的泵管道組件的示意圖；
[0043]圖5B是根據本發明第五實施例的、應用于患者循環系統的圖5A的泵管道組件的示意圖；
[0044]圖6是用在上述實施例中的、連同控制單元一起工作的泵的示意圖；
[0045]圖7是根據本發明第一和第三實施例的方法的流程圖；
[0046]圖8是根據本發明第二和第四實施例的方法的流程圖；
[0047]圖9是根據本發明第五實施例的方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0048]現將參照【專利附圖】
【附圖說明】本發明的較佳實施例。閱讀了本說明書的本領域技術人員將會明白，下面對于本發明實施例的描述僅僅作為示例，而不限制本發明，本發明由所附的權利要求及其等同物來限定。首先參見圖1-4，示出了用于患者20來增大靜脈總直徑的系統10。系統10從患者的靜脈系統22移出脫氧靜脈血液，并將該血液再引導入接受外周靜脈30。系統10還增大接受外周靜脈30中的血液速度，并增大施加在接受外周靜脈30的內膜上的WSS，從而增大例如位于臂24或腿26中的接受外周靜脈30的直徑。諸如外周靜脈的血管的直徑可通過測量腔的直徑來確定，該腔是在血管中心處血液流動的敞開空間。對于本申請來說，該測量稱為“腔直徑”。血管的直徑可通過以包括血管壁的方式測量直徑來確定。對于本申請來說，該測量稱為“總直徑”。本發明涉及通過將血液(較佳地具有低脈動性)引導入外周靜脈來同時地和持久地增大外周靜脈的總直徑和腔直徑，由此增大外周靜脈的血液速度，并增大在外周靜脈內膜上的WSS。描述了系統和方法，其中，通過使用泵來增大外周靜脈中的血液速度和外周靜脈內膜上的WSS。較佳的是，泵將血液引導入外周靜脈，其中，被泵送的血液具有降低的脈動性，例如此時脈壓低于外周動脈中的血液。
[0049]本文所述的系統和方法增大了外周靜脈中的WSS水平。用于靜脈的正常WSS是
0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系統和方法構造成將接受外周靜脈中的WSS水平增大至約
0.76Pa—23Pa,較佳地增大至2.5Pa — 7.5Pa。低于0.76Pa的持續WSS會擴張靜脈，但速率相對較慢。高于23Pa的持續WSS可能會導致靜脈內膜剝蝕(損耗)，這已知會阻礙響應于血液速度和WSS增大的血管擴張。以將WSS增大至理想范圍的方式泵送血液較佳地持續至少7天，更佳地持續約14 一 84天，例如產生了接受外周靜脈中的持久擴張量，從而使最初由于小靜脈直徑而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。可定期地監測和調節血液泵送過程。例如，在實現所需持久擴張之前，可每七天調節一次泵以慮及外周靜脈中的變化。
[0050]本文所述的系統和方法還增大了外周靜脈中的血液速度，并在一些情況下增大了外周動脈中的血液速度。在安靜時， 人體頭靜脈中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱動脈中的血液速度通常是10-15cm/s。對于本文所述的系統和方法，外周靜脈中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm s,較佳地增大至25cm/s-100cm/s,這取決于外周接受靜脈的直徑以及所設計的將血液泵送入外周接受靜脈的時間長度。較佳的是，持續7天一84天地增大平均血液速度，或較佳地持續7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。這還可在治療期間間歇地增大平均血液速度來實現，帶有正常平均血液速度的插入期間。
[0051]研究顯示，靜脈內的血液動力和血液動力變化在決定這些靜脈的總直徑和腔直徑時起到了關鍵的作用。例如，血液速度和WSS的持久增大可導致靜脈擴張。升高的血液速度和WSS由內皮細胞來感測，其觸發如下的信號機制，該信號機制導致血管平滑肌細胞的刺激、單核細胞和巨噬細胞的吸引、蛋白酶類的合成和釋放，蛋白酶類能降解諸如膠原蛋白和彈性蛋白的細胞外基質的成分。這樣，本發明涉及增大血液速度和WSS—段時間，從而足以導致靜脈重塑和擴張。
[0052]假設血管中的哈根一泊蕭葉血液流(B卩，帶有完全展開的拋物線速度分布的層流)，則可使用以下等式來確定WSS:
[0053]WSS ( τ ) =4Q μ / 31 R3,其中:
[0054]Q=以毫升/秒計量的體積流量
[0055]μ =以泊計量的血液粘度
[0056]R=以厘米計量的血管半徑
[0057]τ =以達因/厘米2計量的壁面剪應力[0058]本文所述的系統和方法增大了外周靜脈中的WSS水平。用于靜脈的正常WSS范圍是0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系統和方法將WSS水平增大至0.76Pa 一 23Pa的范圍，較佳地增大至2.5Pa - 7.5Pa的范圍。較佳的是，持續7天一 84天地增大WSS，或較佳地持續7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。這還可在治療期間間歇地增大WSS來實現，帶有正常WSS的中間期間。
[0059]接受外周靜脈中低于0.076Pa的WSS水平可擴張靜脈，然而這可能會以較慢的速率發生。接受外周靜脈中高于約23Pa的WSS水平可能會引起靜脈內皮的剝蝕(損耗)。已知的是，在血液速度和WSS增大的設定下，血管內皮的剝蝕阻礙了擴張。增大的WSS引起靜脈中的足夠持久擴張，從而使最初由于直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。接受靜脈的直徑可被間歇地確定，諸如每7-14天確定，從而允許調節泵送速度以在治療期間優化靜脈擴張。
[0060]本文所述的系統和方法還增大了外周靜脈中的血液速度，并在一些情況下增大了外周動脈中的血液速度。在安靜時，人體頭靜脈中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱動脈中的血液速度通常是10-15cm/s。對于本文所述的系統和方法，外周靜脈中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm/s,較佳地增大至25cm/s-100cm/s,這取決于外周接受靜脈的直徑以及所設計的將血液泵送入外周接受靜脈的時間長度。較佳的是，持續7天一 84天地增大平均血液速度，或較佳地持續7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。接受外周靜脈中低于15cm/s的平均血液速度水平可擴張靜脈，然而這可能會以較慢的速率發生。接受外周靜脈中高于約lOOcm/s的平均血液速度水平可能會引起靜脈內皮的剝蝕(損耗)。已知的是，在血液速度增大的設定下，血管內皮的剝蝕阻礙了擴張。增大的平均血液速度引起了靜脈中的足夠持久擴張，從而使最初由于直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。接受靜脈的直徑可被間歇地確定，諸如每7-14天確定，從而允許調節泵送速度以在治療期間優化靜脈擴張。
[0061]參照圖1-3，系統10 包括泵管道組件12，該泵管道組件用于將脫氧靜脈血液從患者20的靜脈系統22的供給靜脈29引導至外周或接受靜脈30。在各個實施例中，外周或接受靜脈30可以是頭靜脈、橈靜脈、中靜脈、肘靜脈、肘前靜脈、頭正中靜脈、貴要正中靜脈、貴要靜脈、肱靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈、或股靜脈。也可使用其它可用來產生血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈、或其它可用于需使用靜脈的血管外科手術的靜脈。泵管道組件12將脫氧血液傳送至外周或接受靜脈30。在外周靜脈30中血液34的快速和升高的WSS導致外周或接受靜脈30隨時間而擴大。因此，本發明的系統10和方法100 (參見圖7-9)有利地增大了外周或接受靜脈30的直徑，從而該靜脈例如可用來構成用于血液透析的AVF或AVG進入部位或用作旁路移植物。
[0062]如本文所使用的那樣，脫氧血液是已經過毛細管系統且被周圍組織去除氧氣然后進入靜脈系統22的血液。如本文所使用的那樣，外周靜脈30是指有一部分位于胸、腹或骨盆之外的任何靜脈。在圖1A和2A所示的實施例中，外周或接受靜脈30是頭靜脈。然而，在其它實施例中，外周靜脈30可以是橈靜脈、中靜脈、肘靜脈、肘前靜脈、頭正中靜脈、貴要正中靜脈、貴要靜脈、肱靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈、或股靜脈。除了外周靜脈之外，也可使用其它可用于產生血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈或其它用于需使用靜脈的其它血管外科手術的靜脈，諸如位于胸、腹和骨盆中的靜脈。
[0063]為了降低脈動性和/或提供的低脈動流，可使用多種脈動性阻尼技術。例如但不作限制，這些技術包括調整血液泵的頭流特征、將順應性添加至泵出流、和/或調制泵速度。
[0064]在腕部使用頭靜脈產生的AVF是一種血液透析血管入口的較佳形式，但該靜脈常常具有不足以利于在該部位產生AVF的直徑。因此，本發明非常有利于在ESRD患者中產生腕部AVF，并增大將腕部AVF用作血管進入部位以接受血液透析的ESRD患者的百分比。
[0065]泵管道組件12包括血液泵14，以及人工管道16和18、即流入管道16和流出管道18。血液泵已形成為心室輔助裝置(VAD)的一部件，且已小型化以治療患有中度心衰的成人患者和兒科患者。這些泵可植入患者體內或位于患者體外，且通常連接至控制器和電源。參見圖6，示出了泵管道組件12的示意圖。泵14可以是諸如軸流泵、混流泵或離心泵的旋轉泵。不作為特別限制，用于泵14的支承件可由磁場、液壓動力來構成，或可使用諸如雙銷支承件的機械接觸支承件來構成。也可使用用在兒科VAD系統或其它低流VAD系統中的泵。或者，泵14可以是心外泵，諸如美國專利6，015，272和6，244，835中所示和所述，在此以參見的方式引入這些專利。這些泵適用于本發明的系統10和方法100中。泵14具有入口 38和出口 40,該入口用于接納經流入管道16而被抽吸的脫氧血液,該出口用于使血流34離開泵14。關于適合用作本發明的泵14的、用在兒科VAD系統或其它低流VAD系統中的泵，這些泵可定尺寸為小至約AA電池的尺寸或半美元或四分之一美元硬幣的直徑，并可輕至約25-35g或以下。例如,這些泵設計成泵送約0.3 — 1.5L/min或I 一 2.5L/min。可對這些泵作出修改以將該范圍降低至0.05L/min，從而用于小直徑靜脈中。例如，起動容積可以是約0.5-0.6ml。泵14的血液接觸表面較佳地包括Ti6Al4V和市售純鈦合金，并可包括諸如注模陶瓷和聚合物的其它材料，以及例如Ti6Al7Nb的替代鈦合金。血液接觸表面還較佳地具有一個或多個涂層和表面處理層。這樣，可使用各種泵送裝置中的任意泵送裝置，只要它可連接至血管系統并可泵送足夠量的血液以在接受靜脈中實現所需WSS。
[0066]泵14包括如圖6所示的各個部件42和電動機44。各個部件42和電動機44可以是VAD所通用的。例如，部件42包括以下一種或多種:軸、葉輪片、軸承、定子葉片、轉子或定子。轉子可以是磁懸浮的。電動機44可包括定子、轉子、線圈和磁體。電動機44可以是任何合適的電動機，諸如經由脈寬調制電流控制的多相電動機。
[0067]系統10和方法100可采用在以下出版物中描述的一種或多種泵:PediaFlow?兒科心室輔助裝置，P.Wearden 等人，Pediatric Cardiac Surgery Annual,第 92-98頁，2006 ；J.Wu 等人，Designing with Heart, ANSYS Advantage,第 I 卷，第 2 期，第 sl2_sl3 頁，2007 ;以及 J.Baldwin 等人，The National Heart, Lung, and BloodInstitute Pediatric Circulatory Support Program, Circulation,第 113 卷,第147-155頁，2006。可用作泵14的泵的其它實例包括:來自世界心臟公司(WorldHeart, Inc.)的 Novacor、PediaFlow> Levacor 或 MiVAD ;來自微美公司(Micromed, Inc.)的Debakey心臟輔助裝置1-5 ;來自梭拉特公司(Thoratec, Inc.)的HeartMate XVE>HeartMate I1、HeartMate II1、IVAD 或 PVAD ;來自阿波美公司(Abiomed, Inc.)的Impella、BVS5000、AB5000、或 Symphony ;來自心臟輔助公司(CardiacAssist, Inc.)的TandemHeart ;來自文特拉克公司(Ventracor, Inc.)的VentrAssist ;來自柏林心臟公司(Berlin Heart, GmbH)的 Incor 或 Excor ;來自泰爾茂公司(Terumo, Inc.)的 Duraheart ；來自心臟產品公司(Heart Ware, Inc.)的HVAD或MVAD ;來自加維科心臟公司(JarvikHeart, Inc.)的 Jarvik2000Flowmaker 或 Pediatric Jarvik2000Flowmaker ;來自京瓷公司(Kyocera, Inc.)的Gyro C1E3 ;來自克里夫蘭臨床基金會的CorAide或PediPump ;來自米道斯醫療器械公司(MEDOS Medizintechnik AG)的MEDOS HIA VAD;來自恩迅公司的pCAS ;來自塞庫萊特公司(Circulite, Inc)的Synergy ;來自力威公司(Levitronix, LLC)的CentriMag、PediMag 和 UltraMag ;以及來自麥德托尼克公司(Medtronic, Inc.)的 BP-50 和BP-SO0泵可被監測，并被手動地調節或用軟件程序、應用程序或其它自動系統調節。軟件程序可自動地調節泵速度以在接受靜脈中保持所需的血液流量和WSS。或者，可定期地和手動地檢查靜脈直徑和血液流量，例如可通過調整泵的頭流特征、增加泵出流的順應性和/或調制泵速度來手動地調節泵。還可作出其它調節。
[0068]人工管道16和18由PTFE和/或達可綸制成，較佳地被增強以使人工管道16和.18較不易經受扭折和堵塞。管道16和18的全部或一部分可由通常用來制造血液透析導管的材料制成，諸如聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和/或硅樹脂。人工管道16和18可具有任何材料或任何材料組合，只要管道16和18呈現必要的特征，諸如柔性、無菌性和抗扭折性，并可根據需要經由吻合術連接至血管或插入血管腔內。此外，人工管道16和18較佳地呈現隧道效應(根據需要)所需的特征，并且具有抗血栓的腔面。作為另一實例，人工管道16和.18可具有外層，該外層由與腔層不同的材料構成。人工管道16和18也可涂覆有硅以有助于從人體移出并避免乳膠變應。在某些實施例中，人工管道16或18和靜脈29或30之間的連接使用傳統的外科吻合術、使用呈連續或分隔形式的縫線來形成，下文中稱為“吻合連接”。吻合連接也可用外科小夾鉗和其它形成吻合的標準方式來形成。
[0069]參照圖1-3，人工流入管道16具有第一端46和第二端48，第一端構造成流體地連接至心臟的供給靜脈29或右心房31，第二端連接至泵14的入口 38。供給靜脈29可包括肘前靜脈、貴要靜脈、肱靜脈、腋靜脈、鎖骨下靜脈、頸靜脈、頭臂靜脈、上腔靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈、股靜脈、髂總靜脈、髂外靜脈、上腔靜脈、下腔靜脈、或其它能向泵提供充足的血流以使接受外周靜脈持久擴張的靜脈。人工流出管道18具有第一端52和第二端54，第一端構造成流體地連接至外周接受靜脈30，第二端連接至泵14的出口 40。泵管道組件12構造成使血液從供給靜脈29改向至外周接受靜脈30，以將外周靜脈中的血液速度和WSS增大至所需水平以持續一段時間，該段時間足以致使外周靜脈的總直徑和腔直徑持久增大。在一些實施例中，人工管道16、18的一部分可以在患者20體外。參照圖1和3，流入管道16的第一端46和流出管道18的第一端52構造成用于吻合連接。如圖1B和IC所示，第一端.46經由吻合連接流體地連接至頸內靜脈(其用作供給靜脈29)，流出管道18的第一端52經由吻合連接流體地連接至頭靜脈(其用作外周接受靜脈30 )。
[0070]參照圖2A-2C，人工流入管道16的第一端46構造成導管。人工流入管道16和靜脈系統之間的流體連接通過將人工流入管道的導管部分50的末端定位入上腔靜脈27來形成，下文中稱為“導管連接”。當與供給靜脈29 (在這種情況下是上腔靜脈27)形成導管連接時，人工流入管道46的導管部分50可在靜脈腔直徑足以接納導管部分50的任意位置進入靜脈系統。導管部分50的末端可放置在可將充足的血液抽吸入導管的任意位置，從而將所需的血流34提供至接受靜脈30。用于導管部分50末端的較佳位置包括但不局限于頭臂靜脈、上腔靜脈27和右心房31。在圖2B-2C所示的實施例中，系統10從患者20的上腔靜脈27抽吸脫氧血液，并將其改向至臂24中的頭靜脈30。
[0071]在圖3所示的另一實施例中，系統10將脫氧靜脈血液從供給靜脈29(在這種情況下是大隱靜脈的較中心部分)改向至腿26中的外周接受靜脈30 (在這種情況下是大隱靜脈的較外周部分)，由此將接受靜脈中的血液速度和WSS增大至所需水平并持續一段時間，該段時間足以致使接受大隱靜脈30的腔直徑和總直徑持久增大。在圖3所示的實施例中，流入管道16經由吻合連接流體地連接至患者20的大隱靜脈29。在一些實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比而減小的脈動性被泵送入接受靜脈。例如，在與流出管道相連接的鄰近處，泵運行時接受靜脈中的平均脈壓是<40mmHg, <30mmHg, <20mmHg, <IOmmHg,或較佳地<5mmHg。血液至外周靜脈的泵送以及血液速度和WSS的增大持續一段時間，該段時間足以致使接受大隱靜脈段30的總直徑和腔直徑持久增大，從而便于提取和自體移植作為用來形成心臟或外周旁路移植物的外科手術的一部分，或作為需要一部分患者靜脈自體移植的其它外科手術的一部分。
[0072]參見圖4A，在另一實施例中，體外泵114附連至兩個專用導管，流入導管55和流出導管56，以形成導管泵組件13。泵114將脫氧血液從供給靜脈29抽吸入流入導管55的腔，然后將血液從流出導管56排放入外周接受靜脈30的腔，由此在外周接受靜脈30中增大血液速度和WSS。
[0073]圖4A和4B示出了系統10的另一實施例。泵導管組件13構造成在靜脈段d中增大血液速度和WSS。流入導管55和流出導管56可以可選地在所有部分或一些部分中連接(諸如與雙腔導管連接)，并可經皮地插入接受外周靜脈30的腔，不需要進行創傷性外科手術。對于該實施例，導管的一部分可在離開皮膚之前穿透皮下以減少感染風險。導管119和120的體外部分和體外泵114可固定至人體，連接至電源，并以如下方式運行:在接受外周靜脈30的段d中增大血液34的速度和WSS并持續一段時間，該段時間足以致使接受外周靜脈30的段d的總直徑和腔直徑持久增大。一旦在接受外周靜脈30的段d中發生所需量的直徑擴大，就移除泵導管組件12并可實施外科手術，以使用接受外周靜脈30的擴大段d的至少一部分形成血液透析進入部位或旁路移植物，這種移除和實施是同時或依次的操作。
[0074]參見圖5A和5B，不出了用于患者20來增大靜脈總直徑的系統10。系統10從患者的外周動脈221移出充氧動脈血液并將該血液改向至接受外周靜脈30，并且構造成和運行成在接受外周靜脈30中增大血液速度和WSS并持續一段時間，該段時間足以致使例如在臂24或腿26中的接受外周靜脈30的直徑持久增大。示出了泵214植入臂24中的系統10的一實施例。泵214具有經由吻合連接而連接至臂24中動脈221的入口 216。泵214還具有經由吻合連接而連接至外周靜脈30的出口 218。泵214由控制單元58來控制和驅動。在運行中，泵214從動脈221抽出血液并將血液泵送入外周靜脈30。該實施例可允許外科手術的實施，無需伸長的人工管道，并增大了外周靜脈30和外周動脈221中的血液速度和WSS，并且假如持續運行一段時間的話，則導致靜脈30和動脈221的同時擴張。具體地說，泵214植入患者20的前臂中。一旦在接受外周靜脈30中發生所需量的直徑擴大，就移除泵214并可實施外科手術，以使用擴大的動脈221或靜脈30的至少一部分形成血液透析進入部位或旁路移植物，這種移除和實施是同時或依次的操作。
[0075]在各個實施例中，可從供給動脈抽吸充氧動脈血液。供給動脈可包括但不局限于:橈動脈、尺動脈、骨間動脈、肱動脈、脛前動脈、脛后動脈、腓動脈、胭動脈、深動脈、股淺動脈、或股動脈。
[0076]參見圖6，示出了系統10的一實施例的示意圖。控制單元58連接至泵14且構造成控制泵14的速度并收集關于泵14功能的信息。控制單元58可植入患者20，可保持在患者20體外，或可具有植入部分和體外部分。電源具體實施成電源單元60，且連接至控制單元58和泵14。電源單元60將能量提供至泵14和控制單元58以進行常規運行。電源單元60可植入患者20，可保持在患者20體外，或可具有植入部分和體外部分。電源單元60可包括電池61。電池61較佳地是可充電的且經由通向交流電源的連接器69進行充電。這種可充電電池還可使用導線或經由經皮能量傳送來充電。可選的是，連接器69可將電能傳送至電源單元60而不借助電池61。本領域技術人員從本說明書中顯而易見的是，控制單元58可構造成采用替代的電源控制系統。[0077]傳感器66和67可集成入人工管道17和18、泵14或控制單元58中。傳感器66和67經由電纜68連接至控制單元58，或可與控制單元58無線通信。傳感器66和67可監測血液流量、血液速度、腔內壓力和流動阻力，并可將信號發送至控制單元58以改變泵速度。例如，當接受泵送血液的外周靜脈30擴張時，靜脈中的血液速度連同來自流出管道18的血流34的阻力一起減小。為了保持所需的血液速度和WSS，當外周靜脈30隨時間而擴張時，必須調節泵速度。傳感器66和67可感測外周靜脈30中的血液速度或血流阻力，然后將信號發送至控制單元58，該控制單元則相應地增大泵14的速度。因此，本發明有利地提供了一種由控制單元58和傳感器66和67構成的監測系統，從而當接受外周靜脈隨時間而擴張時，調節泵速度以保持接受外周靜脈30中的所需血液速度和WSS。或者，控制單元可依賴于測量，包括電動機44電流的內部測量，其作為估計血液流量、血液速度、腔內壓力、或流動阻力的基礎，因此無需傳感器66和67。控制單元58還可包括手動控制器來調節泵速度或其它泵送參數。
[0078]控制單元58可操作地連接至泵管道組件12。具體地說，控制單元58通過一根或多根電纜62可操作地連接至泵14。采用電源單元60，控制單元58較佳地經由電纜62將諸如脈寬調制電動機控制電流的泵電動機控制電流供給至泵14。控制單元58還可從泵14接收反饋或其它信號。控制單元58還包括通信單元64，該通信單元用來例如經由遙測傳輸來收集數據和通信數據。此外，通信單元64構造成接收用于對控制單元58進行重新編程的指令或數據。因此，通信單元64構造成接收用于控制泵14的指令或數據。
[0079]本發明有利地提供了一種由控制單元58和傳感器66和67構成的監測系統，從而當接受外周靜脈隨時間而擴張時，調節泵的操作以保持接受外周靜脈30中的所需血液速度和WSS。
[0080]較佳的是，泵14構造成例如提供約50-1500毫升/分的血流34，并將接受外周靜脈中的WSS增大至0.76Pa 一 23Pa，較佳地增大至2.5Pa 一 7.5Pa。泵14構造成將接受外周靜脈30中的血流和WSS的理想水平保持例如約7 - 84天，較佳地例如約14 - 42天。在需要大量靜脈擴張或靜脈擴張緩慢發生的某些情形下，泵14構造成將接受外周靜脈30中的血流和WSS的理想水平保持長于42天。[0081]根據需要，泵管道組件12可植入在患者20的右側，或可植入在左側。可調節管道16和18的長度以用于理想的定位。具體地參見圖1B和1C，流入管道16的第一端46流體地連接至右內頸靜脈29中的部位29，流出管道18的第一端52流體地連接至右前臂中的頭靜脈30。具體地參見圖2B和2C，流入管道16的第一端46流體地連接至上腔靜脈27中的部位29，流出管道18的第一端52流體地連接至右前臂24中的頭靜脈30。在連接之后，開始泵送。也就是說，控制單元58開始操作電動機44。泵14將血液34泵送通過出口管道18且進入外周靜脈30。控制單元58通過采用傳感器66和67提供的數據來調節該時間過程中的泵送。圖1-4示出了系統10泵送脫氧血液的實例。圖5示出了系統10泵送充氧血液的實例。在一些實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比減小的脈動性被泵送入接受靜脈。例如，在泵運行且將血液輸送入外周靜脈時，接受靜脈中的平均脈壓是<40mmHg，<30mmHg, <20mmHg,〈IOmmHg,或較佳地<5mmHg。在其它實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比相等或增大的脈動性被泵送入 接受靜脈。對于這些實施例，在與流出管道連接部相鄰處，泵運行時接受靜脈中的平均脈壓> 40mmHg。
[0082]在圖1B和IC所示的一個特定實施例中，供給靜脈29是頸靜脈21，較佳地是內頸靜脈21。由于缺乏內頸靜脈21和右心房31之間瓣膜，內頸靜脈21尤其用作供給靜脈29，這就允許人工流入管道16能在每個單位時間內抽吸大量脫氧血液。流入管道18流體地連接至患者20的內頸靜脈21。將脫氧血液抽吸自內頸靜脈21，并泵送入臂21或腿26中的外周接受靜脈30，導致外周接受靜脈中的血液34的速度和WSS增大。在一些實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比減小的脈動性被泵送入接受靜脈。例如，在與流出管道相連接的鄰近處，泵運行時接受靜脈中的平均脈壓是<40mmHg, <30mmHg, <20mmHg, <IOmmHg,或較佳地<5mmHg。
[0083]如前所述，圖5B示出了系統10抽吸充氧血液的一實例。流入管道216流體地連接至患者20的橈動脈221，流出管道218流體地連接至頭靜脈，兩者都使用吻合連接。因此，將充氧血液抽吸自橈動脈221，并泵送入臂24中的頭靜脈30，從而導致頭靜脈中的血液速度和WSS增大足夠的時間段，引起接受外周靜脈的總直徑和腔直徑持久增大。在一些實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比減小的脈動性被泵送入接受靜脈。例如，在與流出管道相連接的鄰近處，在泵運行且將血液輸送入外周接受靜脈時，接受靜脈中的平均脈壓是 <40mmHg, <3OmmHg, <2OmmHg,〈lOmmHg,或較佳地 <5mmHg。
[0084]參照圖7-9，方法100的各個實施例增大外周靜脈30的總直徑和腔直徑。如圖7所示，在步驟101處，醫師或醫生實施手術以進入靜脈或動脈，并連接泵以與輸送脫氧血液的靜脈建立流體連通。在步驟102處，將泵連接至外周靜脈。在該實施例中，泵管道組件12較佳地植入患者20的頸部、胸部和臂24。在外周靜脈30是隱靜脈36的另一實施例中，將泵管道組件12植入腿26中。在一個實例中，醫師將泵管道組件12的第一端46流體地連接至供給靜脈29，并將泵管道組件12的第二端流體地連接至外周接受靜脈30，采用隧道手術(根據需要)以經皮地連接兩個部位。在步驟103處，將脫氧血液泵送入外周接受靜脈。在步驟104處，泵送繼續一段時間，同時醫師等待外周接受靜脈擴張。在一個實施例中，在泵開啟以開始泵送脫氧血液之后，根據需要閉合皮膚切口。
[0085]在另一實施例中，人工管道16和18和/或泵14的各部分位于人體外。在該實施例中，泵14然后經由控制單元58來開啟和控制以將脫氧血液經泵管道組件12泵送進入外周接受靜脈30，從而增大外周靜脈30中的血液速度和WSS。定期地監測泵送過程，并且響應于外周接受靜脈30中的變化來使用控制單元58調節泵14。根據需要定期調節，泵繼續工作一時間量，該時間量足以導致外周靜脈30的總直徑和腔直徑持久擴張。在一后續過程中，在步驟105處，脫開并移除泵管道組件12。在步驟106處，持久擴張的外周靜脈30用來產生AVF、AVG或旁路移植物。
[0086]在方法100的另一實施例中，如圖8所示，在步驟107處，醫師或醫生將泵導管組件的一個或多個導管部分50插入靜脈系統中并將它們定位在供給脈管和外周靜脈30中。在步驟108處，泵工作以將脫氧血液泵送入脫氧血液。在步驟109處，醫師然后等待外周脈管以擴張。分別在步驟110和111處，移除泵導管組件，并使用持久擴張的靜脈來形成AVF、AVG或旁路移植物。
[0087]圖9示出了方法100的另一實施例。在步驟112處，醫師或醫生實施手術以進入靜脈，并連接泵以建立與外周靜脈的流體連通。在步驟113處，將泵連接至外周動脈。在步驟114處，運行泵以將充氧血液從外周動脈泵送至外周靜脈。在步驟115處，泵送繼續進行一段時間，同時醫師等待外周靜脈擴張。在步驟116處，移除泵，以及在步驟117處，使用持久擴張的靜脈來形成AVF、AVG或旁 路移植物。
[0088]在各個實施例中，方法100和/或系統10可用在定期和/或間歇的時段中，與連續治療相反。典型地，在透析設備中給予可持續3至5小時的血液透析治療多達一周3次。因此，系統10和方法100的各個實施例可用來在4至6周的時間段內以類似的規劃提供血液泵送治療。可在任何合適位置，包括在門診患者環境中，實施治療。
[0089]在一個實施例中，血液泵送治療結合血液透析治療間歇地進行。在該實施例中，可使用低流量泵、用作流入導管的標準留置血液透析導管、以及放置在外周靜脈中以用作流出導管的微創針或導管。床邊控制臺操作的多個連續流動血液泵(例如，基于導管的VAD和兒科心肺旁路(CPB)或體外膜式充氧(ECMO)泵)可容易地適用于方法100。
[0090]在血液泵送發生經過各定期泵送時段的各個實施例中，對血管的進入也可經過一個或多個端口或外科手術形成的進入部位而發生。例如但不作為限制，可通過針、外周插入中心導管、隧道導管、非隧道導管和/或經皮可植入端口來實現該進入。
[0091]在系統10的另一實施例中，使用低流量泵來增大血管中的WSS和血液速度。低流量泵具有入口管道和出口管道，該入口管道流體地連接至血管，該出口管道流體地連接至靜脈，將血液從血管泵送至靜脈持續約7天至84天的時間段。低流量泵泵送血液，從而使靜脈的壁面剪應力為約0.0076Pa至約23Pa。低流量泵還包括調節裝置。調節裝置可與基于軟件的自動調節系統連通，或者調節裝置可具有手動控制器。入口管道和出口管道可在長度上為約10厘米至約107厘米。
[0092]本發明還涉及一種組裝和運行血液泵系統的方法，該血液泵系統包括泵管道系統10的各個實施例。該方法包括將與泵管道系統10流體連通的第一管道附連至動脈，以及將與泵管道系統流體連通的第二管道附連至靜脈。然后啟動泵管道系統10以在動脈和靜脈之間泵送血液。
[0093]在理解本發明的范圍時，如同本文使用的那樣，術語“包括”及其衍生詞旨在成為開放式術語，這些術語指定所述特征、元件、部件、組群、集合和/或步驟的存在，但不排除其它未敘述的特征、元件、部件、組群、集合和/或步驟的存在。前述也應用于具有類似含義的詞語，諸如術語“包含”、“具有”及其衍生詞。本文所使用的諸如“基本上”、“約”和“大約”的程度術語是指被修飾術語的合理偏差量，從而不顯著改變最終結果。例如，這些術語可被解譯為包括被修飾術語的至少±5%偏差，就好像該偏差不會否定其修飾詞語的含義。
[0094]盡管僅僅選取的實施例已被選定為說明本發明，但本領域技術人員從本說明書中顯而易見的是，本文可作出各種改變和修改而不脫離如所附權利要求書限定的本發明范圍。例如，各個部件的尺寸、形狀、位置或定向可根據需要和/或要求改變。顯示為直接連接或彼此接觸的各部件可具有設置于其間的中間結構。一個元件的功能能由兩個來執行或反之亦然。一個實施例的結構和功能可適用在另一實施例中。所有的優點不必同時存在于一特定實施例中。獨特于現有技術的每個特征，單獨地或與其它特征組合地，還將被認為是由 申請人:的其它發明的單獨描述，包括由這些特征具體實施的結構和/或功能概念。因此，根據本發明各實施例的前述描述僅作為示例提供，不限制本發明，本發明由所附權利要求書及其等同物來限定。
【權利要求】
1.一種用于增大外周靜脈的總直徑和腔直徑的系統，所述系統包括: 泵，所述泵構造成泵送血液； 至少一個管道，所述管道流體地聯接至所述泵且構造成將血液從供給血管輸送至所述外周靜脈，以及 控制單元，所述控制單元與所述泵連通，且構造成致使所述泵持續至少7天地泵送血液以導致所述外周靜脈中的壁面剪應力為至少0.76Pa。
2.如權利要求1所述的系統，其特征在于，所述泵包括: 入口，所述入口與所述至少一個管道中的第一管道流體連通，所述第一管道延伸離開所述入口 ；以及 出口，所述出口與所述至少一個管道中的第二管道流體連通，所述第二管道延伸離開所述出口，其中，所述第一管道構造成與所述供給血管流體連通，所述第二管道構造成與所述外周靜脈流體連通。
3.如權利要求2所述的系統，其特征在于，所述第一管道的至少一部分構造成放置在所述供給血管的腔內。
4.如權利要求2所述的系統，其特征在于，所述第一管道的至少一部分包括選自以下的至少一種材料:聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和硅樹脂。
5.如權利要求2所 述的系統，其特征在于，所述第二管道的至少一部分構造成與所述外周靜脈形成外科吻合連接。
6.如權利要求5所述的系統，其特征在于，所述第二管道的遠側部分包括PTFE。
7.如權利要求5所述的系統，其特征在于，所述第二管道的至少一部分包括選自以下的至少一種材料:聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和硅樹脂。
8.如權利要求2所述的系統，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一個具有約10厘米至約107厘米的長度。
9.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于以下至少一者:a)所述供給血管是內頸靜脈、腋靜脈、鎖骨下靜脈、頭臂靜脈、上腔靜脈、股靜脈、髂靜脈、下腔靜脈、或右心房；或者b)所述外周靜脈是頭靜脈、橈靜脈、中靜脈、肘靜脈、肘前靜脈、頭正中靜脈、貴要正中靜脈、貴要靜脈、肱靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈、或股靜脈。
10.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述外周靜脈是臂或腿中的靜脈。
11.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統還構造成將所述外周靜脈中的壁面剪應力保持在約0.76Pa和約23Pa之間。
12.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統還構造成將所述外周靜脈中的壁面剪應力保持在約2.5Pa和約7.5Pa之間。
13.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統還構造成將所述第二管道中的平均脈壓保持成以下至少一個:小于40mmHg ;小于30mmHg ;小于20mmHg ;小于IOmmHg ;或小于5mmHg0
14.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制單元包括至少一個傳感器，所述傳感器感測所述第一管道、所述入口、所述出口或所述第二管道中至少一個的血壓。
15.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制單元包括至少一個傳感器，所述傳感器感測所述第一管道、所述入口、所述出口或所述第二管道中至少一個的血液流量。
16.如權利要求14或15所述的系統，其特征在于，所述控制單元還構造成: 在通信單元處從所述至少一個傳感器接收數據；以及 基于接收到的數據來調節所述泵的泵速度，從而調整所述第一管道、所述第二管道或所述外周靜脈中的血流的至少一個。
17.如權利要求14或15所述的系統，其特征在于，所述控制單元還構造成: 在通信單元處從所述至少一個傳感器接收數據；以及 基于接收到的數據來調節所述泵的泵速度，從而調整所述外周靜脈中的壁面剪應力。
18.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制單元還構造成: 調節所述泵，從而持續下述時間段中的至少一種時間段地將血液從所述供給血管泵送至所述外周靜脈:約7天至約84天，或約7天至約42天；以及 調節所述泵以泵送血液，從而所述外周靜脈的壁面剪應力在以下至少一個范圍內:約0.76Pa 至約 23Pa,或約 2.5Pa 至約 7.5Pa。
19.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統還包括聯接至所述控制單元或泵中至少一者的電源。
20.如權利要求19所述的系統，其特`征在于，所述電源包括電池。
21.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制單元還構造成為所述泵提供動力。
22.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，還包括調節裝置，所述調節裝置與所述控制裝置連通，且構造成在由所述控制裝置供給至所述泵時調節所述泵的運行參數，所述調節裝置選自基于軟件的自動調節系統和手動控制系統。
23.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述泵是旋轉血液泵。
24.如權利要求23所述的系統，其特征在于，所述旋轉血液泵包括接觸支承系統。
25.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制器致使所述泵運行，從而導致所述靜脈的總直徑持久增大。
26.如權利要求2所述的系統，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一個具有以下至少一者:a)約10厘米至約107厘米的長度；b)約35厘米至約50厘米的長度；或者c)約60厘米至約65厘米的長度。
27.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統構造成，脫氧血液被輸送通過以下至少一者:a)所述第一管道；b)所述入口 ；c)所述泵；d)所述出口 ；或e)所述第二管道。
【文檔編號】A61M1/10GK103495219SQ201310335785
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2011年2月17日 優先權日:2010年2月17日
【發明者】F·N·弗蘭納諾 申請人:諾維塔治療有限公司
【專利摘要】本發明提供一種用于增大靜脈總直徑的系統（10）和方法（100），其持續一段充足的時間來增大外周靜脈（30）中血液速度和壁面剪應力（WSS），從而導致靜脈（30）的總直徑和腔直徑持久增大。方法（100）包括以所需的速率和脈動性泵送血液。根據需要監測和調節泵送，以在外周靜脈（30）中保持所需的血液速度、壁面剪應力和脈動性，從而優化外周靜脈（30）的擴張速率和程度。
【專利說明】用來增大靜脈總直徑的系統和方法
[0001]本申請是國際申請號為PCT/US2011/025331，國際申請日為2011年2月17日，進入中國國家階段的申請號為201180019380.8，名稱為“用來增大靜脈總直徑的系統和方法”的發明專利申請的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及用于持久地增大患者靜脈的總直徑和腔直徑的系統和方法。具體地說，本發明涉及采用血液泵來增大血液速度和外周靜脈內皮上的壁面剪應力(WSS)—段持續時間、從而導致這些靜脈的總直徑和腔直徑持久增大的系統和方法。
【背景技術】
[0003]許多患有慢性腎臟疾病的患者最終進展到晚期腎病(ESRD)并需要腎臟替代治療，以從他們體內去除流體和廢物并維持他們的生命。大多數患有ESRD并需要腎臟替代治療的患者接受血液透析。在血液透析期間，將血液從循環系統中移出，在血液透析機中清潔，然后回到循環系統。外科醫生創造了不同的“血管進入部位”，這些“血管進入部位”可用來從ESRD患者快速地移出和返回血液。盡管在血液透析機自身中和在血液透析過程的其它部件中已經作出了較大的改進，但在血液透析期間血液可從患者移出和返回至患者所處的耐用可靠血管進入部位的形成僅看到不大的改進，且仍然是腎臟替代治療的阿喀琉斯之踵。這常常導致ESRD患者發病和死亡，并對世界范圍的衛生保健提供者、支付者和官方援助項目加上了較大的負擔。
[0004]血液透析進入部位通常為三種形式:動靜脈瘺孔(AVF)、動靜脈移植物(AVG)和導管。每種部位都經受較高比例的失效和并發癥，如下所述。
[0005]通過在動脈和靜脈之間形成直接連接來在外科上構成AVF。功能性腕部AVF是最耐久、最理想形式的血液透析進入，平均通暢期約3年。離開該連接的靜脈稱為“流出”靜脈。流出靜脈的擴張是AVF “成熟”并變得可用的關鍵部件。廣泛認為的是，血液在由AVF產生的流出靜脈中的快速流動和施加在靜脈內皮上的WSS是驅動靜脈擴張的主要因素。遺憾的是，約80%的患者通常由于靜脈直徑不足而不適合腕部的AVF放置。對于嘗試AVF放置的合適患者來說，在約50%-60%的情況下，不進行進一步干預就無法使用該部位，該問題稱為“成熟失效”。小血管直徑，尤其是小靜脈直徑，已被認為是AVF成熟失效的一個重要因素。侵入性靜脈壁創傷的快速呈現，稱為“內膜增生”，也已被認為是AVF成熟失效的一個重要因素。通常認為的是，流出動脈并流入靜脈的快速血流所造成的紊流是導致該靜脈壁創傷的主要因素。一些研究人員也假定，由脈動性動脈血的進入所產生的靜脈周期拉伸也會在內膜增生刺激和AVF內的流出靜脈阻塞中起作用。這樣就表明，快速流動是成問題的，已經作出嘗試以通過捆扎來限制腔直徑，從而減少血液透析進入部位的流動，以使失效率最小化。目前，還沒有既保持血流介導性擴張的正面效應、又消除靜脈壁創傷和阻塞的負面效應的方法出現。并非意外的是，新近診斷患有ESRD并需要血液透析的患者在開始血液透析之后，僅有50%的幾率在6個月內具有功能性AVF。這些沒有功能性AVF的患者被迫以較昂貴形式的血管入口來進行透析，并有并發癥、發病和死亡的較大風險。
[0006]第二種用于血液透析的血管入口稱為動靜脈移植物(AVG)。AVG通過將一段人工管道放置在動脈和靜脈之間來構成，通常呈臂或腿的形式。人工管道的一部分放置在皮膚正下方并用作針入口。更多的患者適合AVG，這是因為皮膚表面上不可見的靜脈可用于流出，且早期失效率比AVF低得多。遺憾的是，AVG平均初級通暢期是僅約4 - 6個月，這主要是因為侵入性的內膜增生和創傷在與人工管道的連接處附近的靜脈壁中快速形成，導致狹窄和血栓。類似于AVF失效的情形，由AVG產生的血液快速紊流被認為驅動在流出靜脈壁中的內膜增生和創傷，這常常導致AVG阻塞。一些研究人員也假定，由脈動性動脈血的進入所產生的靜脈周期拉伸也會在內膜增生形成和AVF內的流出靜脈阻塞中起作用。盡管AVG比AVF更不合需要，但約25%的患者用AVG進行透析，這主要是因為他們不適合接受AVF。
[0007]無法通過AVF或AVG獲得血液透析的患者必須具有插入頸部、胸部、或腿部中的大導管，以接受血液透析。這些導管通常容易感染，從而將患者置于敗血癥和死亡的高風險中。患有導管敗血癥的患者通常需要住院、移除導管、插入臨時導管、用靜脈內抗生素治療、然后在已清除感染時放置新的導管或其它類型的進入部位。導管也可經受血栓阻塞和圍繞末端的纖維蛋白積聚。血液透析導管具有約6個月的平均通暢期，且通常是血液透析進入的最不理想的形式。盡管導管比AVF和AVG更不合需要，但約20%的患者用導管進行透析，這主要是因為他們無法接受功能性AVF或AVG，或不適合接受AVF或AVG。
[0008]血液透析進入部位失效的問題近來受到越來越多的注意，這是因為經受常規血液透析的ESRD患者的數量在世界范圍內越來越多。在2004年，醫療社保與醫療救助服務中心(CMS)宣布了 “瘺管第一”提案以增加AVF的使用，從而為患有晚期腎病的患者提供血液透析進入。這個主要提案是對已公布的醫療社保數據的響應，該醫療社保數據表明用AVF進行透析的患者相比于用AVG或導管進行透析的患者其發病率和死亡率都有所降低。在透析的第一年和后續幾年中，與AVF患者相關的成本大大低于與AVG患者相關的成本。當與用導管進行透析比較時，用AVF進行透析的成本節省甚至更大。
[0009]為了適合AVF或AVG，患者必須具有腔直徑分別為至少2.5mm或4mm的外周靜脈。然而，對于由于靜脈尺寸不足而不適合于AVF或AVG的ESRD患者來說，目前沒有方法持久增大這些ESRD患者的外周靜脈的總直徑和腔直徑。因此，靜脈太小而無法嘗試AVF或AVG的患者被迫使用較不理想形式的血管進入，諸如導管。類似地，目前沒有方法能處理AVF成熟失效，它不成比例地落在具有小靜脈直徑的患者身上。因此，需要用于在形成AVF或AVG之前、擴大靜脈的總直徑和腔直徑的系統和方法。一項最近的研究突出了這種需要的重要性，該研究表明，與能使用AVF或AVG以進行透析的患者相比，被迫使用諸如導管之類較不理想的血管進入形式的ESRD患者有高得多的發病或死亡風險。
[0010]還需要對于其它患者持久地增大靜脈直徑，比如對外周動脈粥樣硬化堵塞而需要外周旁路移植物的患者。患有外周動脈疾病(PAD)而在腿部動脈中有血流堵塞的患者常常經受跛行、皮膚潰爛、組織局部缺血的痛苦，這些患者中的許多患者最終需要截去部分患肢。在這些患者中的一些患者中，可通過氣囊血管成形術或血管支架的植入而將堵塞緩解至適當的程度。然而在許多患者中，堵塞對于這些類型的微創療法來說太嚴重了。因此，外科醫生通常會形成旁路移植物，該旁路移植物轉移了被堵塞動脈周圍的血液，并將充足的血流回流到患肢。然而，許多需要外周旁路移植物的患者由于靜脈直徑不足而無法使用他們自身的靜脈作為旁路管道，且被迫使用由諸如聚四氟乙烯(PTFE，例如戈爾特斯(Gore-Tex))或聚對苯二甲酸乙二酯(PET,例如達可絕(Dacron))的材料制成的人工管道。研究表明，使用患者自身靜脈作為旁路管道可造就比使用由諸如PTFE或達可綸的材料制成的人工旁路管道好的較長通暢期。人工旁路管道的使用增大了移植物遠端處動脈中的狹窄風險和整個管道的血栓，從而導致旁路移植物失效和癥狀復發或惡化。因此，需要用于在產生旁路移植物之前增大靜脈的總直徑和腔直徑的系統和方法，尤其是對于由于靜脈直徑不足而不適合使用他們自身的靜脈以產生旁路移植物的患者。
[0011]鑒于以上所述，閱讀了本說明書的本領域技術人員將會明白，存在對于以下系統和方法的需要:該系統和方法持久增大外周靜脈的腔直徑和總直徑，以使這些靜脈可用來產生血液透析進入部位和旁路移植物。閱讀了本說明書的本領域技術人員將會明白，本文所述的發明針對本領域的這種需要以及其它需要。
【發明內容】
[0012]本發明包括使用血液泵來增大外周靜脈的總直徑和腔直徑的方法。描述了系統和方法，其中，通過將血液泵放置在外周靜脈的上游并持續足以導致外周靜脈擴張的時間段來增大施加在外周靜脈內皮上的壁面剪應力(WSS)。泵較佳地以以下方式將血液引入外周靜脈:在與外周動脈中的血液的脈壓相比，所引入的血液具有降低的脈壓。
[0013]研究顯示，靜脈內的血液動力和血液動力變化在決定這些靜脈的總直徑和腔直徑時起到了關鍵的作用。例如，血液速度和壁面剪應力中的持久增大會導致靜脈擴張，擴張量取決于血液速度和壁面剪應力的增大水平以及血液速度和壁面剪應力升高的時間。升高的血液速度和WSS由內皮細胞來感測，其觸發信號機制，該信號機制導致血管平滑肌細胞的刺激、單核細胞和巨噬細胞的吸引、蛋白酶類的合成和釋放，而蛋白酶類能降解諸如膠原蛋白和彈性蛋白的細胞外基質的成分。這樣，本發明涉及增大血液速度和WSS并持續一段時間，從而足以導致靜脈重塑和擴張，較佳地持續大于七天的時間。本發明還涉及定期調節泵參數以優化靜脈重塑和擴張的方法。
[0014]壁面剪應力顯示為響應于增大血流的血管擴張的關鍵因素。假設血管中的哈根一泊蕭葉血液流(即，帶有完全展開的拋物線速度分布的層流)，則通過以下等式來確定WSS:
[0015]WSS(T)=4Qy/JiR3,其中:
[0016]Q=以毫升/秒計量的體積流量
[0017]μ =以泊計量的血液粘度
[0018]R=以厘米計量的血管半徑
[0019]τ =以達因/厘米2計量的壁面剪應力
[0020]本文所述的系統和方法增大了外周靜脈中的WSS水平。用于靜脈的正常WSS范圍是0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系統和方法將WSS水平增大至0.76Pa 一 23Pa的范圍，較佳地增大至2.5Pa - 7.5Pa的范圍。較佳的是，持續7天一 84天地增大WSS，或較佳地持續7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。這還可在治療期間間歇地增大WSS來實現，帶有正常WSS的中間期間。
[0021]本文所述的系統和方法還增大了外周靜脈中的血液速度，并在一些情況下增大了外周動脈中的血液速度。在安靜時，人體頭靜脈中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱動脈中的血液速度通常是10-15cm/s。對于本文所述的系統和方法，外周靜脈中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm/s,較佳地增大至25cm/s-100cm/s,這取決于外周接受靜脈的直徑以及所設計的將血液泵送入外周接受靜脈的時間長度。較佳的是，增大平均血液速度持續7天一 84天，或較佳地7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。這還可在治療期間間歇地增大平均血液速度來實現，帶有正常平均血液速度的中間期間。
[0022]本文闡述了在患者體內增大外周靜脈的腔直徑和總直徑的方法。該方法包括:實施第一過程以進入動脈或靜脈(供給血管)和外周靜脈(接受靜脈)，以及用泵系統將供給血管連接至接受靜脈。然后啟動泵系統以將血液從供給血管人工地引導至接受靜脈。該方法還包括監測血液泵送過程一段時間。該方法還包括:調節泵的速度、被泵送血液的速度、或接受靜脈內皮上的壁面剪應力，以及再次監測泵送過程。在已過去一段時間以允許靜脈擴張之后，測量接受靜脈的直徑以確定接受靜脈的總直徑和腔直徑是否已實現充分的持久增大，并且根據需要再次調節泵送過程。當接受靜脈的總直徑和腔直徑已實現充足量的持久增大時，實施第二手術以移除泵。可使用持久擴大的接受靜脈的至少一部分來在此時或稍后產生血液透析進入部位(諸如AVF或AVG)或旁路移植物。
[0023]在一個實施例中，實施外科手術過程以暴露兩個靜脈段。在血液被移除之處，第一人工管道的一端“流體地”連接(即，腔與腔連接以允許其間的流體連通)至靜脈(供給管道)，血液從該靜脈移出。第一人工管道的另一端流體地連接至泵的流入端口。第二人工管道的一端流體地連接至血液所被引導到的靜脈(接受靜脈)。第二人工管道的另一端流體地連接至同一泵的流出端口。將脫氧血液從供給靜脈泵送至接受靜脈，直到靜脈已持久擴張至所需的總直徑和腔直徑為止。術語“持久擴張”在本文中用來指:即使泵已被關閉，當在與血液泵送期間之前的靜脈直徑相比時，仍可顯示出血管總直徑或腔直徑的增大。也就是說，血管獨立于泵產生的壓力而變大。一旦已發生所需的持久靜脈擴大量，就實施第二外科手術過程以移除泵和人工管道。可使用持久擴大的接受靜脈的至少一部分來在此時或稍后產生血液透析進入部位(諸如AVF或AVG)或旁路移植物。在該實施例中，泵端口可直接地流體連接至供給靜脈或接受靜脈 ，而不使用插設的人工管道。在該實施例的一變型中，接受靜脈可位于一個人體位置，諸如臂中的頭靜脈，供給靜脈可位于另一位置，諸如腿中的股靜脈。在這種情況下，泵管道組件的兩端將位于體內，泵管道組件的橋接部可位于體外(在身體外側，例如佩戴在衣服下方)或體內(在身體內側，例如穿入皮膚下方)。此外，在一些情況下，供給血管可比接受靜脈位于相對身體位置中較外周處。
[0024]在另一實施例中，一種方法包括外科手術過程,該外科手術過程被實施以暴露一段外周動脈和一段外周靜脈。第一人工管道的一端流體地連接至外周動脈。第一人工管道的另一端流體地連接至泵的流入端口。第二人工管道的一端流體地連接至外周靜脈。第二人工管道的另一端流體地連接至同一泵的流出端口。將充氧血液從外周動脈泵送至外周靜脈，直到靜脈已持久擴張至所需的總直徑和腔直徑為止。一旦已發生所需的靜脈擴大量，就實施第二外科手術過程以移除泵和人工管道。可使用持久擴大的接受靜脈的至少一部分來在此時或稍后產生血液透析進入部位(諸如AVF或AVG)或旁路移植物。提供該實施例的一變型，其中，泵端口可直接地流體連接至動脈或靜脈，而不使用插設的人工管道。[0025]在另一實施例中，將一對專用導管插入靜脈系統中。一個導管的第一端附連至泵的流入端口(下文中稱為“流入導管”)，而另一導管的第一端附連至泵的流出端口(下文中稱為“流出導管”)。可選的是，兩個導管連接在一起，諸如用雙腔導管。導管構造成用來插入靜脈系統的腔。在插入之后，流入導管的第二端的末端定位在靜脈系統中任何位置，在該位置，可將充足量的血液抽吸入流入導管(例如右心房、上腔靜脈、鎖骨下靜脈、或頭臂靜脈)。在插入之后，流出導管的第二端的末端定位在靜脈系統中的一段外周靜脈(接受靜脈)中，在該位置，可通過流出導管輸送血液(例如頭靜脈)。然后，泵將脫氧血液從供給靜脈抽吸入流入導管的腔，并將血液從流出導管排放至接受靜脈的腔。在該實施例中，泵以及流入導管和流出導管的一部分保持在患者體外。泵工作，直到在接受靜脈中已發生所需量的總直徑和腔直徑持久擴大為止，此時，將泵和導管移除。可使用持久擴大的接受靜脈的至少一部分來在此時或稍后產生血液透析進入部位(諸如AVF或AVG)或旁路移植物。
[0026]提供一種用于通過將脫氧血液從患者體內的供給靜脈輸送至接受靜脈來增大靜脈中的血液速度和壁面剪應力的系統，該系統包括兩個人工管道(各具有兩端)、血液泵、控制單元和電源。該系統還可包含一個或多個傳感器單元。在該系統的一個實施例中，人工管道和泵，總的稱為“泵管道組件”，構造成從供給靜脈或右心房抽吸脫氧血液并將該血液泵送入接受靜脈。泵管道組件構造成泵送脫氧血液。在系統的另一實施例中，泵管道組件構造成從外周動脈抽吸充氧血液并將該血液泵送入外周靜脈。泵送血液，從而增大動脈和靜脈中的血液速度以及施加在動脈和靜脈的內皮上的壁面剪應力持續一段時間，從而足以導致外周動脈和靜脈的總直徑和腔直徑的持久增大。較佳的是，泵送入外周靜脈的血液具有低脈動性，例如比外周動脈中血液低的脈動性。提供該實施例的一變型，由此泵直接地流體連接至動脈或靜脈(或兩者)，而不使用插設的人工管道。泵包括入口和出口，泵構造成將脫氧血液或充氧血液輸送至外周靜脈，從而增大靜脈中的血液速度和施加在靜脈內皮上的壁面剪應力，從而導致外周靜脈的總直徑和腔直徑的持久增大。血液泵可植入患者，可保持在患者體外，或可具有植入部分和體外部分。所有或一些人工管道可植入患者體內，可經皮植入，或可植入靜脈系統的腔內，或它們的任意組合。例如可每七天定期地監測和調節泵管道組件的植入部分。
[0027]本發明包括在需要血 液透析進入部位或旁路移植物時、增大患者的外周靜脈中的血液速度并增大施加在患者外周靜脈內皮上的壁面剪應力的方法。為此，設計成增大動脈血流以治療心臟病的裝置將是有用的。具體地說，優化成用于低血流的心室輔助裝置(VAD)能將血液從供給血管泵送至外周靜脈，從而引起外周靜脈的總直徑和腔直徑持久增大。在各個實施例中，可使用兒科VAD或設計成治療成人中度心臟病的微型VAD (諸如賽庫利特公司(Circulite)生成的協同泵(Synergy pump))。也可使用其它裝置,包括優化成用于低血流的LVAD或RVAD。
[0028]該方法包括將低流量VAD、其衍生物或類似種類的裝置流體地連接至供給血管，從供給血管抽吸血液，以及將血液泵送入外周接受靜脈持續一充分的時間量，從而導致在外周靜脈的總直徑和腔直徑中導致所需量的持久增大。血液泵可植入患者體內或可保持在患者體外。當泵位于患者體外時，可將泵固定至患者以連續泵送。或者，泵可構造成從患者的供給血管和接受血管脫離以用于定期的和/或間歇的泵送時段。
[0029]在將血液泵送入靜脈時，可使用諸如超聲顯影或診斷血管造影術的傳統方法來監測外周接受靜脈的腔直徑。泵管道組件或泵導管組件可結合有以下特征:這些特征有利于諸如輻射透不過標記的診斷血管造影術，輻射透不過標記標識針可被到達的部位以將造影劑注射入會隨后流入外周接受靜脈的組件，并可在熒光檢查期間使用傳統的和數字的相減型血管照片而可視化。
[0030]當泵管道組件或泵導管組件的一部分位于體外時，抗菌涂層或箍套則可固定至裝置的連接至植入部件和體外部件的部分。例如，當控制器和/或電源捆扎至腕部、附連至帶子、或攜帶于袋子或包裹中時，則抗菌涂層放置在裝置進入患者體內所處的連接部位和/或進入部位之上或周圍。
[0031]本領域技術人員從下面的結合附圖的詳細描述中將容易理解本發明的這些和其它目的、特征、方面和優點，該詳細描述公開了本發明的各較佳實施例。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0032]現在參見附圖，這些附圖形成該原始說明書的一部分:
[0033]圖1A是根據本發明第一實施例的系統和方法的泵管道組件的示意圖；
[0034]圖1B是根據本發明第一實施例的、應用于患者循環系統的圖1A的泵管道組件的示意圖；
[0035]圖1C是圖1B的一部分的放大圖；
[0036]圖2A是根據本發明第二實施例的系統和方法的泵管道組件的示意圖；
[0037]圖2B是根據本發明第二實施例的、應用于患者循環系統的圖2A的泵管道組件的示意圖；
[0038]圖2C是圖2B的一部分的放大圖；
[0039]圖3是根據本發明第三實施例的、 應用于患者循環系統的系統和方法的泵管道組件的不意圖；
[0040]圖4A是根據本發明第四實施例的系統和方法的泵導管組件的示意圖；
[0041]圖4B是根據本發明第四實施例的、應用于患者循環系統的圖4A的泵導管組件的示意圖；
[0042]圖5A是根據本發明第五實施例的系統和方法的泵管道組件的示意圖；
[0043]圖5B是根據本發明第五實施例的、應用于患者循環系統的圖5A的泵管道組件的示意圖；
[0044]圖6是用在上述實施例中的、連同控制單元一起工作的泵的示意圖；
[0045]圖7是根據本發明第一和第三實施例的方法的流程圖；
[0046]圖8是根據本發明第二和第四實施例的方法的流程圖；
[0047]圖9是根據本發明第五實施例的方法的流程圖。
【具體實施方式】
[0048]現將參照【專利附圖】
【附圖說明】本發明的較佳實施例。閱讀了本說明書的本領域技術人員將會明白，下面對于本發明實施例的描述僅僅作為示例，而不限制本發明，本發明由所附的權利要求及其等同物來限定。首先參見圖1-4，示出了用于患者20來增大靜脈總直徑的系統10。系統10從患者的靜脈系統22移出脫氧靜脈血液，并將該血液再引導入接受外周靜脈30。系統10還增大接受外周靜脈30中的血液速度，并增大施加在接受外周靜脈30的內膜上的WSS，從而增大例如位于臂24或腿26中的接受外周靜脈30的直徑。諸如外周靜脈的血管的直徑可通過測量腔的直徑來確定，該腔是在血管中心處血液流動的敞開空間。對于本申請來說，該測量稱為“腔直徑”。血管的直徑可通過以包括血管壁的方式測量直徑來確定。對于本申請來說，該測量稱為“總直徑”。本發明涉及通過將血液(較佳地具有低脈動性)引導入外周靜脈來同時地和持久地增大外周靜脈的總直徑和腔直徑，由此增大外周靜脈的血液速度，并增大在外周靜脈內膜上的WSS。描述了系統和方法，其中，通過使用泵來增大外周靜脈中的血液速度和外周靜脈內膜上的WSS。較佳的是，泵將血液引導入外周靜脈，其中，被泵送的血液具有降低的脈動性，例如此時脈壓低于外周動脈中的血液。
[0049]本文所述的系統和方法增大了外周靜脈中的WSS水平。用于靜脈的正常WSS是
0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系統和方法構造成將接受外周靜脈中的WSS水平增大至約
0.76Pa—23Pa,較佳地增大至2.5Pa — 7.5Pa。低于0.76Pa的持續WSS會擴張靜脈，但速率相對較慢。高于23Pa的持續WSS可能會導致靜脈內膜剝蝕(損耗)，這已知會阻礙響應于血液速度和WSS增大的血管擴張。以將WSS增大至理想范圍的方式泵送血液較佳地持續至少7天，更佳地持續約14 一 84天，例如產生了接受外周靜脈中的持久擴張量，從而使最初由于小靜脈直徑而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。可定期地監測和調節血液泵送過程。例如，在實現所需持久擴張之前，可每七天調節一次泵以慮及外周靜脈中的變化。
[0050]本文所述的系統和方法還增大了外周靜脈中的血液速度，并在一些情況下增大了外周動脈中的血液速度。在安靜時， 人體頭靜脈中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱動脈中的血液速度通常是10-15cm/s。對于本文所述的系統和方法，外周靜脈中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm s,較佳地增大至25cm/s-100cm/s,這取決于外周接受靜脈的直徑以及所設計的將血液泵送入外周接受靜脈的時間長度。較佳的是，持續7天一84天地增大平均血液速度，或較佳地持續7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。這還可在治療期間間歇地增大平均血液速度來實現，帶有正常平均血液速度的插入期間。
[0051]研究顯示，靜脈內的血液動力和血液動力變化在決定這些靜脈的總直徑和腔直徑時起到了關鍵的作用。例如，血液速度和WSS的持久增大可導致靜脈擴張。升高的血液速度和WSS由內皮細胞來感測，其觸發如下的信號機制，該信號機制導致血管平滑肌細胞的刺激、單核細胞和巨噬細胞的吸引、蛋白酶類的合成和釋放，蛋白酶類能降解諸如膠原蛋白和彈性蛋白的細胞外基質的成分。這樣，本發明涉及增大血液速度和WSS—段時間，從而足以導致靜脈重塑和擴張。
[0052]假設血管中的哈根一泊蕭葉血液流(B卩，帶有完全展開的拋物線速度分布的層流)，則可使用以下等式來確定WSS:
[0053]WSS ( τ ) =4Q μ / 31 R3,其中:
[0054]Q=以毫升/秒計量的體積流量
[0055]μ =以泊計量的血液粘度
[0056]R=以厘米計量的血管半徑
[0057]τ =以達因/厘米2計量的壁面剪應力[0058]本文所述的系統和方法增大了外周靜脈中的WSS水平。用于靜脈的正常WSS范圍是0.076Pa - 0.76Pa。本文所述的系統和方法將WSS水平增大至0.76Pa 一 23Pa的范圍，較佳地增大至2.5Pa - 7.5Pa的范圍。較佳的是，持續7天一 84天地增大WSS，或較佳地持續7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。這還可在治療期間間歇地增大WSS來實現，帶有正常WSS的中間期間。
[0059]接受外周靜脈中低于0.076Pa的WSS水平可擴張靜脈，然而這可能會以較慢的速率發生。接受外周靜脈中高于約23Pa的WSS水平可能會引起靜脈內皮的剝蝕(損耗)。已知的是，在血液速度和WSS增大的設定下，血管內皮的剝蝕阻礙了擴張。增大的WSS引起靜脈中的足夠持久擴張，從而使最初由于直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。接受靜脈的直徑可被間歇地確定，諸如每7-14天確定，從而允許調節泵送速度以在治療期間優化靜脈擴張。
[0060]本文所述的系統和方法還增大了外周靜脈中的血液速度，并在一些情況下增大了外周動脈中的血液速度。在安靜時，人體頭靜脈中的血液平均速度通常是5-9cm/s，肱動脈中的血液速度通常是10-15cm/s。對于本文所述的系統和方法，外周靜脈中的血液平均速度增大至15cm/s-100cm/s,較佳地增大至25cm/s-100cm/s,這取決于外周接受靜脈的直徑以及所設計的將血液泵送入外周接受靜脈的時間長度。較佳的是，持續7天一 84天地增大平均血液速度，或較佳地持續7天一 42天，從而在外周接受靜脈中引起持久擴張，以使最初由于靜脈直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。接受外周靜脈中低于15cm/s的平均血液速度水平可擴張靜脈，然而這可能會以較慢的速率發生。接受外周靜脈中高于約lOOcm/s的平均血液速度水平可能會引起靜脈內皮的剝蝕(損耗)。已知的是，在血液速度增大的設定下，血管內皮的剝蝕阻礙了擴張。增大的平均血液速度引起了靜脈中的足夠持久擴張，從而使最初由于直徑小而不適合用作血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈變得可用。接受靜脈的直徑可被間歇地確定，諸如每7-14天確定，從而允許調節泵送速度以在治療期間優化靜脈擴張。
[0061]參照圖1-3，系統10 包括泵管道組件12，該泵管道組件用于將脫氧靜脈血液從患者20的靜脈系統22的供給靜脈29引導至外周或接受靜脈30。在各個實施例中，外周或接受靜脈30可以是頭靜脈、橈靜脈、中靜脈、肘靜脈、肘前靜脈、頭正中靜脈、貴要正中靜脈、貴要靜脈、肱靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈、或股靜脈。也可使用其它可用來產生血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈、或其它可用于需使用靜脈的血管外科手術的靜脈。泵管道組件12將脫氧血液傳送至外周或接受靜脈30。在外周靜脈30中血液34的快速和升高的WSS導致外周或接受靜脈30隨時間而擴大。因此，本發明的系統10和方法100 (參見圖7-9)有利地增大了外周或接受靜脈30的直徑，從而該靜脈例如可用來構成用于血液透析的AVF或AVG進入部位或用作旁路移植物。
[0062]如本文所使用的那樣，脫氧血液是已經過毛細管系統且被周圍組織去除氧氣然后進入靜脈系統22的血液。如本文所使用的那樣，外周靜脈30是指有一部分位于胸、腹或骨盆之外的任何靜脈。在圖1A和2A所示的實施例中，外周或接受靜脈30是頭靜脈。然而，在其它實施例中，外周靜脈30可以是橈靜脈、中靜脈、肘靜脈、肘前靜脈、頭正中靜脈、貴要正中靜脈、貴要靜脈、肱靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈、或股靜脈。除了外周靜脈之外，也可使用其它可用于產生血液透析進入部位或旁路移植物的靜脈或其它用于需使用靜脈的其它血管外科手術的靜脈，諸如位于胸、腹和骨盆中的靜脈。
[0063]為了降低脈動性和/或提供的低脈動流，可使用多種脈動性阻尼技術。例如但不作限制，這些技術包括調整血液泵的頭流特征、將順應性添加至泵出流、和/或調制泵速度。
[0064]在腕部使用頭靜脈產生的AVF是一種血液透析血管入口的較佳形式，但該靜脈常常具有不足以利于在該部位產生AVF的直徑。因此，本發明非常有利于在ESRD患者中產生腕部AVF，并增大將腕部AVF用作血管進入部位以接受血液透析的ESRD患者的百分比。
[0065]泵管道組件12包括血液泵14，以及人工管道16和18、即流入管道16和流出管道18。血液泵已形成為心室輔助裝置(VAD)的一部件，且已小型化以治療患有中度心衰的成人患者和兒科患者。這些泵可植入患者體內或位于患者體外，且通常連接至控制器和電源。參見圖6，示出了泵管道組件12的示意圖。泵14可以是諸如軸流泵、混流泵或離心泵的旋轉泵。不作為特別限制，用于泵14的支承件可由磁場、液壓動力來構成，或可使用諸如雙銷支承件的機械接觸支承件來構成。也可使用用在兒科VAD系統或其它低流VAD系統中的泵。或者，泵14可以是心外泵，諸如美國專利6，015，272和6，244，835中所示和所述，在此以參見的方式引入這些專利。這些泵適用于本發明的系統10和方法100中。泵14具有入口 38和出口 40,該入口用于接納經流入管道16而被抽吸的脫氧血液,該出口用于使血流34離開泵14。關于適合用作本發明的泵14的、用在兒科VAD系統或其它低流VAD系統中的泵，這些泵可定尺寸為小至約AA電池的尺寸或半美元或四分之一美元硬幣的直徑，并可輕至約25-35g或以下。例如,這些泵設計成泵送約0.3 — 1.5L/min或I 一 2.5L/min。可對這些泵作出修改以將該范圍降低至0.05L/min，從而用于小直徑靜脈中。例如，起動容積可以是約0.5-0.6ml。泵14的血液接觸表面較佳地包括Ti6Al4V和市售純鈦合金，并可包括諸如注模陶瓷和聚合物的其它材料，以及例如Ti6Al7Nb的替代鈦合金。血液接觸表面還較佳地具有一個或多個涂層和表面處理層。這樣，可使用各種泵送裝置中的任意泵送裝置，只要它可連接至血管系統并可泵送足夠量的血液以在接受靜脈中實現所需WSS。
[0066]泵14包括如圖6所示的各個部件42和電動機44。各個部件42和電動機44可以是VAD所通用的。例如，部件42包括以下一種或多種:軸、葉輪片、軸承、定子葉片、轉子或定子。轉子可以是磁懸浮的。電動機44可包括定子、轉子、線圈和磁體。電動機44可以是任何合適的電動機，諸如經由脈寬調制電流控制的多相電動機。
[0067]系統10和方法100可采用在以下出版物中描述的一種或多種泵:PediaFlow?兒科心室輔助裝置，P.Wearden 等人，Pediatric Cardiac Surgery Annual,第 92-98頁，2006 ；J.Wu 等人，Designing with Heart, ANSYS Advantage,第 I 卷，第 2 期，第 sl2_sl3 頁，2007 ;以及 J.Baldwin 等人，The National Heart, Lung, and BloodInstitute Pediatric Circulatory Support Program, Circulation,第 113 卷,第147-155頁，2006。可用作泵14的泵的其它實例包括:來自世界心臟公司(WorldHeart, Inc.)的 Novacor、PediaFlow> Levacor 或 MiVAD ;來自微美公司(Micromed, Inc.)的Debakey心臟輔助裝置1-5 ;來自梭拉特公司(Thoratec, Inc.)的HeartMate XVE>HeartMate I1、HeartMate II1、IVAD 或 PVAD ;來自阿波美公司(Abiomed, Inc.)的Impella、BVS5000、AB5000、或 Symphony ;來自心臟輔助公司(CardiacAssist, Inc.)的TandemHeart ;來自文特拉克公司(Ventracor, Inc.)的VentrAssist ;來自柏林心臟公司(Berlin Heart, GmbH)的 Incor 或 Excor ;來自泰爾茂公司(Terumo, Inc.)的 Duraheart ；來自心臟產品公司(Heart Ware, Inc.)的HVAD或MVAD ;來自加維科心臟公司(JarvikHeart, Inc.)的 Jarvik2000Flowmaker 或 Pediatric Jarvik2000Flowmaker ;來自京瓷公司(Kyocera, Inc.)的Gyro C1E3 ;來自克里夫蘭臨床基金會的CorAide或PediPump ;來自米道斯醫療器械公司(MEDOS Medizintechnik AG)的MEDOS HIA VAD;來自恩迅公司的pCAS ;來自塞庫萊特公司(Circulite, Inc)的Synergy ;來自力威公司(Levitronix, LLC)的CentriMag、PediMag 和 UltraMag ;以及來自麥德托尼克公司(Medtronic, Inc.)的 BP-50 和BP-SO0泵可被監測，并被手動地調節或用軟件程序、應用程序或其它自動系統調節。軟件程序可自動地調節泵速度以在接受靜脈中保持所需的血液流量和WSS。或者，可定期地和手動地檢查靜脈直徑和血液流量，例如可通過調整泵的頭流特征、增加泵出流的順應性和/或調制泵速度來手動地調節泵。還可作出其它調節。
[0068]人工管道16和18由PTFE和/或達可綸制成，較佳地被增強以使人工管道16和.18較不易經受扭折和堵塞。管道16和18的全部或一部分可由通常用來制造血液透析導管的材料制成，諸如聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和/或硅樹脂。人工管道16和18可具有任何材料或任何材料組合，只要管道16和18呈現必要的特征，諸如柔性、無菌性和抗扭折性，并可根據需要經由吻合術連接至血管或插入血管腔內。此外，人工管道16和18較佳地呈現隧道效應(根據需要)所需的特征，并且具有抗血栓的腔面。作為另一實例，人工管道16和.18可具有外層，該外層由與腔層不同的材料構成。人工管道16和18也可涂覆有硅以有助于從人體移出并避免乳膠變應。在某些實施例中，人工管道16或18和靜脈29或30之間的連接使用傳統的外科吻合術、使用呈連續或分隔形式的縫線來形成，下文中稱為“吻合連接”。吻合連接也可用外科小夾鉗和其它形成吻合的標準方式來形成。
[0069]參照圖1-3，人工流入管道16具有第一端46和第二端48，第一端構造成流體地連接至心臟的供給靜脈29或右心房31，第二端連接至泵14的入口 38。供給靜脈29可包括肘前靜脈、貴要靜脈、肱靜脈、腋靜脈、鎖骨下靜脈、頸靜脈、頭臂靜脈、上腔靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈、股靜脈、髂總靜脈、髂外靜脈、上腔靜脈、下腔靜脈、或其它能向泵提供充足的血流以使接受外周靜脈持久擴張的靜脈。人工流出管道18具有第一端52和第二端54，第一端構造成流體地連接至外周接受靜脈30，第二端連接至泵14的出口 40。泵管道組件12構造成使血液從供給靜脈29改向至外周接受靜脈30，以將外周靜脈中的血液速度和WSS增大至所需水平以持續一段時間，該段時間足以致使外周靜脈的總直徑和腔直徑持久增大。在一些實施例中，人工管道16、18的一部分可以在患者20體外。參照圖1和3，流入管道16的第一端46和流出管道18的第一端52構造成用于吻合連接。如圖1B和IC所示，第一端.46經由吻合連接流體地連接至頸內靜脈(其用作供給靜脈29)，流出管道18的第一端52經由吻合連接流體地連接至頭靜脈(其用作外周接受靜脈30 )。
[0070]參照圖2A-2C，人工流入管道16的第一端46構造成導管。人工流入管道16和靜脈系統之間的流體連接通過將人工流入管道的導管部分50的末端定位入上腔靜脈27來形成，下文中稱為“導管連接”。當與供給靜脈29 (在這種情況下是上腔靜脈27)形成導管連接時，人工流入管道46的導管部分50可在靜脈腔直徑足以接納導管部分50的任意位置進入靜脈系統。導管部分50的末端可放置在可將充足的血液抽吸入導管的任意位置，從而將所需的血流34提供至接受靜脈30。用于導管部分50末端的較佳位置包括但不局限于頭臂靜脈、上腔靜脈27和右心房31。在圖2B-2C所示的實施例中，系統10從患者20的上腔靜脈27抽吸脫氧血液，并將其改向至臂24中的頭靜脈30。
[0071]在圖3所示的另一實施例中，系統10將脫氧靜脈血液從供給靜脈29(在這種情況下是大隱靜脈的較中心部分)改向至腿26中的外周接受靜脈30 (在這種情況下是大隱靜脈的較外周部分)，由此將接受靜脈中的血液速度和WSS增大至所需水平并持續一段時間，該段時間足以致使接受大隱靜脈30的腔直徑和總直徑持久增大。在圖3所示的實施例中，流入管道16經由吻合連接流體地連接至患者20的大隱靜脈29。在一些實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比而減小的脈動性被泵送入接受靜脈。例如，在與流出管道相連接的鄰近處，泵運行時接受靜脈中的平均脈壓是<40mmHg, <30mmHg, <20mmHg, <IOmmHg,或較佳地<5mmHg。血液至外周靜脈的泵送以及血液速度和WSS的增大持續一段時間，該段時間足以致使接受大隱靜脈段30的總直徑和腔直徑持久增大，從而便于提取和自體移植作為用來形成心臟或外周旁路移植物的外科手術的一部分，或作為需要一部分患者靜脈自體移植的其它外科手術的一部分。
[0072]參見圖4A，在另一實施例中，體外泵114附連至兩個專用導管，流入導管55和流出導管56，以形成導管泵組件13。泵114將脫氧血液從供給靜脈29抽吸入流入導管55的腔，然后將血液從流出導管56排放入外周接受靜脈30的腔，由此在外周接受靜脈30中增大血液速度和WSS。
[0073]圖4A和4B示出了系統10的另一實施例。泵導管組件13構造成在靜脈段d中增大血液速度和WSS。流入導管55和流出導管56可以可選地在所有部分或一些部分中連接(諸如與雙腔導管連接)，并可經皮地插入接受外周靜脈30的腔，不需要進行創傷性外科手術。對于該實施例，導管的一部分可在離開皮膚之前穿透皮下以減少感染風險。導管119和120的體外部分和體外泵114可固定至人體，連接至電源，并以如下方式運行:在接受外周靜脈30的段d中增大血液34的速度和WSS并持續一段時間，該段時間足以致使接受外周靜脈30的段d的總直徑和腔直徑持久增大。一旦在接受外周靜脈30的段d中發生所需量的直徑擴大，就移除泵導管組件12并可實施外科手術，以使用接受外周靜脈30的擴大段d的至少一部分形成血液透析進入部位或旁路移植物，這種移除和實施是同時或依次的操作。
[0074]參見圖5A和5B，不出了用于患者20來增大靜脈總直徑的系統10。系統10從患者的外周動脈221移出充氧動脈血液并將該血液改向至接受外周靜脈30，并且構造成和運行成在接受外周靜脈30中增大血液速度和WSS并持續一段時間，該段時間足以致使例如在臂24或腿26中的接受外周靜脈30的直徑持久增大。示出了泵214植入臂24中的系統10的一實施例。泵214具有經由吻合連接而連接至臂24中動脈221的入口 216。泵214還具有經由吻合連接而連接至外周靜脈30的出口 218。泵214由控制單元58來控制和驅動。在運行中，泵214從動脈221抽出血液并將血液泵送入外周靜脈30。該實施例可允許外科手術的實施，無需伸長的人工管道，并增大了外周靜脈30和外周動脈221中的血液速度和WSS，并且假如持續運行一段時間的話，則導致靜脈30和動脈221的同時擴張。具體地說，泵214植入患者20的前臂中。一旦在接受外周靜脈30中發生所需量的直徑擴大，就移除泵214并可實施外科手術，以使用擴大的動脈221或靜脈30的至少一部分形成血液透析進入部位或旁路移植物，這種移除和實施是同時或依次的操作。
[0075]在各個實施例中，可從供給動脈抽吸充氧動脈血液。供給動脈可包括但不局限于:橈動脈、尺動脈、骨間動脈、肱動脈、脛前動脈、脛后動脈、腓動脈、胭動脈、深動脈、股淺動脈、或股動脈。
[0076]參見圖6，示出了系統10的一實施例的示意圖。控制單元58連接至泵14且構造成控制泵14的速度并收集關于泵14功能的信息。控制單元58可植入患者20，可保持在患者20體外，或可具有植入部分和體外部分。電源具體實施成電源單元60，且連接至控制單元58和泵14。電源單元60將能量提供至泵14和控制單元58以進行常規運行。電源單元60可植入患者20，可保持在患者20體外，或可具有植入部分和體外部分。電源單元60可包括電池61。電池61較佳地是可充電的且經由通向交流電源的連接器69進行充電。這種可充電電池還可使用導線或經由經皮能量傳送來充電。可選的是，連接器69可將電能傳送至電源單元60而不借助電池61。本領域技術人員從本說明書中顯而易見的是，控制單元58可構造成采用替代的電源控制系統。[0077]傳感器66和67可集成入人工管道17和18、泵14或控制單元58中。傳感器66和67經由電纜68連接至控制單元58，或可與控制單元58無線通信。傳感器66和67可監測血液流量、血液速度、腔內壓力和流動阻力，并可將信號發送至控制單元58以改變泵速度。例如，當接受泵送血液的外周靜脈30擴張時，靜脈中的血液速度連同來自流出管道18的血流34的阻力一起減小。為了保持所需的血液速度和WSS，當外周靜脈30隨時間而擴張時，必須調節泵速度。傳感器66和67可感測外周靜脈30中的血液速度或血流阻力，然后將信號發送至控制單元58，該控制單元則相應地增大泵14的速度。因此，本發明有利地提供了一種由控制單元58和傳感器66和67構成的監測系統，從而當接受外周靜脈隨時間而擴張時，調節泵速度以保持接受外周靜脈30中的所需血液速度和WSS。或者，控制單元可依賴于測量，包括電動機44電流的內部測量，其作為估計血液流量、血液速度、腔內壓力、或流動阻力的基礎，因此無需傳感器66和67。控制單元58還可包括手動控制器來調節泵速度或其它泵送參數。
[0078]控制單元58可操作地連接至泵管道組件12。具體地說，控制單元58通過一根或多根電纜62可操作地連接至泵14。采用電源單元60，控制單元58較佳地經由電纜62將諸如脈寬調制電動機控制電流的泵電動機控制電流供給至泵14。控制單元58還可從泵14接收反饋或其它信號。控制單元58還包括通信單元64，該通信單元用來例如經由遙測傳輸來收集數據和通信數據。此外，通信單元64構造成接收用于對控制單元58進行重新編程的指令或數據。因此，通信單元64構造成接收用于控制泵14的指令或數據。
[0079]本發明有利地提供了一種由控制單元58和傳感器66和67構成的監測系統，從而當接受外周靜脈隨時間而擴張時，調節泵的操作以保持接受外周靜脈30中的所需血液速度和WSS。
[0080]較佳的是，泵14構造成例如提供約50-1500毫升/分的血流34，并將接受外周靜脈中的WSS增大至0.76Pa 一 23Pa，較佳地增大至2.5Pa 一 7.5Pa。泵14構造成將接受外周靜脈30中的血流和WSS的理想水平保持例如約7 - 84天，較佳地例如約14 - 42天。在需要大量靜脈擴張或靜脈擴張緩慢發生的某些情形下，泵14構造成將接受外周靜脈30中的血流和WSS的理想水平保持長于42天。[0081]根據需要，泵管道組件12可植入在患者20的右側，或可植入在左側。可調節管道16和18的長度以用于理想的定位。具體地參見圖1B和1C，流入管道16的第一端46流體地連接至右內頸靜脈29中的部位29，流出管道18的第一端52流體地連接至右前臂中的頭靜脈30。具體地參見圖2B和2C，流入管道16的第一端46流體地連接至上腔靜脈27中的部位29，流出管道18的第一端52流體地連接至右前臂24中的頭靜脈30。在連接之后，開始泵送。也就是說，控制單元58開始操作電動機44。泵14將血液34泵送通過出口管道18且進入外周靜脈30。控制單元58通過采用傳感器66和67提供的數據來調節該時間過程中的泵送。圖1-4示出了系統10泵送脫氧血液的實例。圖5示出了系統10泵送充氧血液的實例。在一些實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比減小的脈動性被泵送入接受靜脈。例如，在泵運行且將血液輸送入外周靜脈時，接受靜脈中的平均脈壓是<40mmHg，<30mmHg, <20mmHg,〈IOmmHg,或較佳地<5mmHg。在其它實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比相等或增大的脈動性被泵送入 接受靜脈。對于這些實施例，在與流出管道連接部相鄰處，泵運行時接受靜脈中的平均脈壓> 40mmHg。
[0082]在圖1B和IC所示的一個特定實施例中，供給靜脈29是頸靜脈21，較佳地是內頸靜脈21。由于缺乏內頸靜脈21和右心房31之間瓣膜，內頸靜脈21尤其用作供給靜脈29，這就允許人工流入管道16能在每個單位時間內抽吸大量脫氧血液。流入管道18流體地連接至患者20的內頸靜脈21。將脫氧血液抽吸自內頸靜脈21，并泵送入臂21或腿26中的外周接受靜脈30，導致外周接受靜脈中的血液34的速度和WSS增大。在一些實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比減小的脈動性被泵送入接受靜脈。例如，在與流出管道相連接的鄰近處，泵運行時接受靜脈中的平均脈壓是<40mmHg, <30mmHg, <20mmHg, <IOmmHg,或較佳地<5mmHg。
[0083]如前所述，圖5B示出了系統10抽吸充氧血液的一實例。流入管道216流體地連接至患者20的橈動脈221，流出管道218流體地連接至頭靜脈，兩者都使用吻合連接。因此，將充氧血液抽吸自橈動脈221，并泵送入臂24中的頭靜脈30，從而導致頭靜脈中的血液速度和WSS增大足夠的時間段，引起接受外周靜脈的總直徑和腔直徑持久增大。在一些實施例中，血液以與外周動脈中的血液脈動性相比減小的脈動性被泵送入接受靜脈。例如，在與流出管道相連接的鄰近處，在泵運行且將血液輸送入外周接受靜脈時，接受靜脈中的平均脈壓是 <40mmHg, <3OmmHg, <2OmmHg,〈lOmmHg,或較佳地 <5mmHg。
[0084]參照圖7-9，方法100的各個實施例增大外周靜脈30的總直徑和腔直徑。如圖7所示，在步驟101處，醫師或醫生實施手術以進入靜脈或動脈，并連接泵以與輸送脫氧血液的靜脈建立流體連通。在步驟102處，將泵連接至外周靜脈。在該實施例中，泵管道組件12較佳地植入患者20的頸部、胸部和臂24。在外周靜脈30是隱靜脈36的另一實施例中，將泵管道組件12植入腿26中。在一個實例中，醫師將泵管道組件12的第一端46流體地連接至供給靜脈29，并將泵管道組件12的第二端流體地連接至外周接受靜脈30，采用隧道手術(根據需要)以經皮地連接兩個部位。在步驟103處，將脫氧血液泵送入外周接受靜脈。在步驟104處，泵送繼續一段時間，同時醫師等待外周接受靜脈擴張。在一個實施例中，在泵開啟以開始泵送脫氧血液之后，根據需要閉合皮膚切口。
[0085]在另一實施例中，人工管道16和18和/或泵14的各部分位于人體外。在該實施例中，泵14然后經由控制單元58來開啟和控制以將脫氧血液經泵管道組件12泵送進入外周接受靜脈30，從而增大外周靜脈30中的血液速度和WSS。定期地監測泵送過程，并且響應于外周接受靜脈30中的變化來使用控制單元58調節泵14。根據需要定期調節，泵繼續工作一時間量，該時間量足以導致外周靜脈30的總直徑和腔直徑持久擴張。在一后續過程中，在步驟105處，脫開并移除泵管道組件12。在步驟106處，持久擴張的外周靜脈30用來產生AVF、AVG或旁路移植物。
[0086]在方法100的另一實施例中，如圖8所示，在步驟107處，醫師或醫生將泵導管組件的一個或多個導管部分50插入靜脈系統中并將它們定位在供給脈管和外周靜脈30中。在步驟108處，泵工作以將脫氧血液泵送入脫氧血液。在步驟109處，醫師然后等待外周脈管以擴張。分別在步驟110和111處，移除泵導管組件，并使用持久擴張的靜脈來形成AVF、AVG或旁路移植物。
[0087]圖9示出了方法100的另一實施例。在步驟112處，醫師或醫生實施手術以進入靜脈，并連接泵以建立與外周靜脈的流體連通。在步驟113處，將泵連接至外周動脈。在步驟114處，運行泵以將充氧血液從外周動脈泵送至外周靜脈。在步驟115處，泵送繼續進行一段時間，同時醫師等待外周靜脈擴張。在步驟116處，移除泵，以及在步驟117處，使用持久擴張的靜脈來形成AVF、AVG或旁 路移植物。
[0088]在各個實施例中，方法100和/或系統10可用在定期和/或間歇的時段中，與連續治療相反。典型地，在透析設備中給予可持續3至5小時的血液透析治療多達一周3次。因此，系統10和方法100的各個實施例可用來在4至6周的時間段內以類似的規劃提供血液泵送治療。可在任何合適位置，包括在門診患者環境中，實施治療。
[0089]在一個實施例中，血液泵送治療結合血液透析治療間歇地進行。在該實施例中，可使用低流量泵、用作流入導管的標準留置血液透析導管、以及放置在外周靜脈中以用作流出導管的微創針或導管。床邊控制臺操作的多個連續流動血液泵(例如，基于導管的VAD和兒科心肺旁路(CPB)或體外膜式充氧(ECMO)泵)可容易地適用于方法100。
[0090]在血液泵送發生經過各定期泵送時段的各個實施例中，對血管的進入也可經過一個或多個端口或外科手術形成的進入部位而發生。例如但不作為限制，可通過針、外周插入中心導管、隧道導管、非隧道導管和/或經皮可植入端口來實現該進入。
[0091]在系統10的另一實施例中，使用低流量泵來增大血管中的WSS和血液速度。低流量泵具有入口管道和出口管道，該入口管道流體地連接至血管，該出口管道流體地連接至靜脈，將血液從血管泵送至靜脈持續約7天至84天的時間段。低流量泵泵送血液，從而使靜脈的壁面剪應力為約0.0076Pa至約23Pa。低流量泵還包括調節裝置。調節裝置可與基于軟件的自動調節系統連通，或者調節裝置可具有手動控制器。入口管道和出口管道可在長度上為約10厘米至約107厘米。
[0092]本發明還涉及一種組裝和運行血液泵系統的方法，該血液泵系統包括泵管道系統10的各個實施例。該方法包括將與泵管道系統10流體連通的第一管道附連至動脈，以及將與泵管道系統流體連通的第二管道附連至靜脈。然后啟動泵管道系統10以在動脈和靜脈之間泵送血液。
[0093]在理解本發明的范圍時，如同本文使用的那樣，術語“包括”及其衍生詞旨在成為開放式術語，這些術語指定所述特征、元件、部件、組群、集合和/或步驟的存在，但不排除其它未敘述的特征、元件、部件、組群、集合和/或步驟的存在。前述也應用于具有類似含義的詞語，諸如術語“包含”、“具有”及其衍生詞。本文所使用的諸如“基本上”、“約”和“大約”的程度術語是指被修飾術語的合理偏差量，從而不顯著改變最終結果。例如，這些術語可被解譯為包括被修飾術語的至少±5%偏差，就好像該偏差不會否定其修飾詞語的含義。
[0094]盡管僅僅選取的實施例已被選定為說明本發明，但本領域技術人員從本說明書中顯而易見的是，本文可作出各種改變和修改而不脫離如所附權利要求書限定的本發明范圍。例如，各個部件的尺寸、形狀、位置或定向可根據需要和/或要求改變。顯示為直接連接或彼此接觸的各部件可具有設置于其間的中間結構。一個元件的功能能由兩個來執行或反之亦然。一個實施例的結構和功能可適用在另一實施例中。所有的優點不必同時存在于一特定實施例中。獨特于現有技術的每個特征，單獨地或與其它特征組合地，還將被認為是由 申請人:的其它發明的單獨描述，包括由這些特征具體實施的結構和/或功能概念。因此，根據本發明各實施例的前述描述僅作為示例提供，不限制本發明，本發明由所附權利要求書及其等同物來限定。
【權利要求】
1.一種用于增大外周靜脈的總直徑和腔直徑的系統，所述系統包括: 泵，所述泵構造成泵送血液； 至少一個管道，所述管道流體地聯接至所述泵且構造成將血液從供給血管輸送至所述外周靜脈，以及 控制單元，所述控制單元與所述泵連通，且構造成致使所述泵持續至少7天地泵送血液以導致所述外周靜脈中的壁面剪應力為至少0.76Pa。
2.如權利要求1所述的系統，其特征在于，所述泵包括: 入口，所述入口與所述至少一個管道中的第一管道流體連通，所述第一管道延伸離開所述入口 ；以及 出口，所述出口與所述至少一個管道中的第二管道流體連通，所述第二管道延伸離開所述出口，其中，所述第一管道構造成與所述供給血管流體連通，所述第二管道構造成與所述外周靜脈流體連通。
3.如權利要求2所述的系統，其特征在于，所述第一管道的至少一部分構造成放置在所述供給血管的腔內。
4.如權利要求2所述的系統，其特征在于，所述第一管道的至少一部分包括選自以下的至少一種材料:聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和硅樹脂。
5.如權利要求2所 述的系統，其特征在于，所述第二管道的至少一部分構造成與所述外周靜脈形成外科吻合連接。
6.如權利要求5所述的系統，其特征在于，所述第二管道的遠側部分包括PTFE。
7.如權利要求5所述的系統，其特征在于，所述第二管道的至少一部分包括選自以下的至少一種材料:聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯和硅樹脂。
8.如權利要求2所述的系統，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一個具有約10厘米至約107厘米的長度。
9.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于以下至少一者:a)所述供給血管是內頸靜脈、腋靜脈、鎖骨下靜脈、頭臂靜脈、上腔靜脈、股靜脈、髂靜脈、下腔靜脈、或右心房；或者b)所述外周靜脈是頭靜脈、橈靜脈、中靜脈、肘靜脈、肘前靜脈、頭正中靜脈、貴要正中靜脈、貴要靜脈、肱靜脈、小隱靜脈、大隱靜脈、或股靜脈。
10.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述外周靜脈是臂或腿中的靜脈。
11.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統還構造成將所述外周靜脈中的壁面剪應力保持在約0.76Pa和約23Pa之間。
12.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統還構造成將所述外周靜脈中的壁面剪應力保持在約2.5Pa和約7.5Pa之間。
13.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統還構造成將所述第二管道中的平均脈壓保持成以下至少一個:小于40mmHg ;小于30mmHg ;小于20mmHg ;小于IOmmHg ;或小于5mmHg0
14.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制單元包括至少一個傳感器，所述傳感器感測所述第一管道、所述入口、所述出口或所述第二管道中至少一個的血壓。
15.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制單元包括至少一個傳感器，所述傳感器感測所述第一管道、所述入口、所述出口或所述第二管道中至少一個的血液流量。
16.如權利要求14或15所述的系統，其特征在于，所述控制單元還構造成: 在通信單元處從所述至少一個傳感器接收數據；以及 基于接收到的數據來調節所述泵的泵速度，從而調整所述第一管道、所述第二管道或所述外周靜脈中的血流的至少一個。
17.如權利要求14或15所述的系統，其特征在于，所述控制單元還構造成: 在通信單元處從所述至少一個傳感器接收數據；以及 基于接收到的數據來調節所述泵的泵速度，從而調整所述外周靜脈中的壁面剪應力。
18.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制單元還構造成: 調節所述泵，從而持續下述時間段中的至少一種時間段地將血液從所述供給血管泵送至所述外周靜脈:約7天至約84天，或約7天至約42天；以及 調節所述泵以泵送血液，從而所述外周靜脈的壁面剪應力在以下至少一個范圍內:約0.76Pa 至約 23Pa,或約 2.5Pa 至約 7.5Pa。
19.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統還包括聯接至所述控制單元或泵中至少一者的電源。
20.如權利要求19所述的系統，其特`征在于，所述電源包括電池。
21.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制單元還構造成為所述泵提供動力。
22.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，還包括調節裝置，所述調節裝置與所述控制裝置連通，且構造成在由所述控制裝置供給至所述泵時調節所述泵的運行參數，所述調節裝置選自基于軟件的自動調節系統和手動控制系統。
23.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述泵是旋轉血液泵。
24.如權利要求23所述的系統，其特征在于，所述旋轉血液泵包括接觸支承系統。
25.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述控制器致使所述泵運行，從而導致所述靜脈的總直徑持久增大。
26.如權利要求2所述的系統，其特征在于，所述第一管道和所述第二管道中的至少一個具有以下至少一者:a)約10厘米至約107厘米的長度；b)約35厘米至約50厘米的長度；或者c)約60厘米至約65厘米的長度。
27.如權利要求1或2所述的系統，其特征在于，所述系統構造成，脫氧血液被輸送通過以下至少一者:a)所述第一管道；b)所述入口 ；c)所述泵；d)所述出口 ；或e)所述第二管道。
【文檔編號】A61M1/10GK103495219SQ201310335785
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2011年2月17日 優先權日:2010年2月17日
【發明者】F·N·弗蘭納諾 申請人:諾維塔治療有限公司
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