病毒聚合酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式I化合物或其鹽，其中X、R2、R3、R3a、R3b、R5和R6均如本文中所定義，涉及包含它們的藥物組合物，以及它們作為C型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制劑的用途。
【專利說明】病毒聚合酶抑制劑
[0001]本發明申請是申請日為2008年12月3日、申請號為200880121879.8、發明名稱為病毒聚合酶抑制劑的專利申請的分案申請。
[0002]相關申請
[0003]本申請要求2007年12月19日提交的美國系列申請61/015123的優先權，將其在此引入作為參考。
【技術領域】
[0004]本發明涉及用于治療C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。具體地，本發明提供C型肝炎病毒NS5B聚合酶的新抑制劑，包含此類化合物的藥物組合物，以及使用這些化合物治療HCV感染的方法。
[0005]發明背景
[0006]據估計全世界至少有I億7千萬人感染有C型肝炎病毒(HCV)感染。在多數病例中，急性HCV感染發展為慢性感染，且在一些受感染的個體中，慢性感染導致嚴重的肝病，如肝硬化與肝細胞癌。
[0007]目前，慢性C型肝炎感染的標準療法包括組合給藥聚乙二醇化的(pegylated) a干擾素和利巴韋林。然而，該療法在許多感染的患者中并無法有效地將HCV RNA降低至不可檢測的水平，并通常伴隨著難以忍受的副作用如發燒和其他流感樣癥狀、抑郁、血小板減少和溶血性貧血。此外，一些HCV-感染的患者同時存在對該治療禁忌的癥狀。
[0008]因此，存在對C型肝炎病毒感染的替代療法的需要。解決該需求的一種可能的策略就是開發有效的抗病毒劑，該病毒 劑可以使病毒或對病毒復制所必須的宿主細胞因子失活。
[0009]HCV為黃病毒科(Flaviviridae)族中的基因C型肝炎病毒屬(Hepacivirus)中的包膜正鏈RNA病毒。該單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，且具有單一開放閱讀框(ORF)，兩側為5’和3’非編碼區。該HCV5’非編碼區的長度為341個核苷酸，且作為用于起始加帽-無關的轉譯的內部核糖體進入部點的功能。該開放閱讀框編碼約3000個氨基酸的單一的大的多蛋白，該多蛋白被細胞和病毒蛋白酶在多處位置裂解，產生成熟結構和非結構(吧2、吧3、吧4八、吧48、吧5八和吧58)蛋白。病毒NS2/3蛋白酶在NS2-NS3接合處裂解；同時病毒NS3蛋白酶介導在NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B裂解位置處介導NS3的下游的裂解。NS3蛋白也顯示核苷三磷酸酶和RNA螺旋酶活性。NS4A蛋白作為NS3蛋白酶的輔因子，并有助于NS3和其他病毒復制酶成分的膜局部化。雖然NS4B和NS5A磷蛋白亦多半為復制酶的成分，但其特異角色仍未知。NS5B蛋白為具有RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性的HCV復制酶的延長亞單元。
[0010]開發新的且特異的抗-HCV的治療為首要之務，且復制所必須的病毒-特異功能為藥物開發的最引人注目的目標。RNA依賴性RNA聚合酶不存在于非人類哺乳動物中，且該酶似乎為病毒復制所必須的事實意味著NS5B聚合酶為抗-HCV療法的理想靶點。最近已證明破壞NS5B活性的突變會消除黑猩猩模型中RNA的感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik, K.；Feinstone, S.M.；Rice, C.M.;2000 ;J.Virol.74:2046-2051)。
[0011]W02007/087717 公開了式(A)化合物:
[0012]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其異構體、外消旋體、對映異構體或非對映異構體:
2.權利要求1的化合物，其具有下式:
3.權利要求1的化合物，其具有下式:
4.藥物組合物，其包含權利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽或酯，以及一種或多種可藥用載體。
5.權利要求4的藥物組合物，其還包含至少一種其他抗病毒劑。
6.權利要求4-5中任一項的藥物組合物在治療已經感染或處于感染風險的哺乳動物的HCV感染中的用途。
7.權利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽或酯在治療已經感染或處于感染風險的哺乳動物的HCV感染中的用途。
8.權利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽或酯在制備用于治療已經感染或處于感染風險的哺乳動物的HCV感染的藥物中的用途。
9.制品,其包括有效治療HCV感染的組合物；以及包裝材料,該包裝材料包括指示該組合物可用于治療HCV感染的標簽；其中該組合物包含權利要求1-3中任一項的化合物或其可藥用鹽或酯。
10.權利要求1-3中任一項的化合物或其鹽或酯在抑制HIV復制中的用途。
【文檔編號】A61P1/16GK103483251SQ201310357404
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2008年12月3日 優先權日:2007年12月19日
【發明者】皮埃爾.L.博利厄, 帕斯奎爾.福吉奧尼, 亞歷山大.加格農, 錫德里克斯.戈德布特, 馬克-安德烈.喬利, 蒙特西.里納斯-布魯內特, 茱莉.諾德, 馬丁.波伊里爾, 瓊.蘭考特 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司