專利名稱：病毒聚合酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑，尤其是那些黃病毒屬(Flaviviridae)家族的病毒聚合酶,更具體涉及HCV聚合酶。
背景技術：
在美國估計每年約新出現30，000例丙型肝炎病毒(HCV)感染(Kolykhalov，A.A. ;Mihalik, K. ;Feinstone, S. M. ;Rice, C. Μ. ; 2000 ;J. Virol. 74:2046-2051)。HCV 不易由 宿主的免疫防御清除；感染HCV的人口中有85%變成慢性感染。許多這些持續感染導致慢性肝病，包含肝硬化及肝細胞癌(Hoofnagle, J. H. ; 1997;Hepatology 26:15S_20S)。估計全球約有17000萬人為HCV攜帶者，且與HCV相關的末期肝病現為導致肝移植的主要原因。僅在美國，丙型肝炎每年即有約8，000至10，000個死亡病例。若沒有有效的干預，在未來10至20年內預期該數量將變為現在的三倍。并無疫苗可預防HCV感染。以干擾素或干擾素與利巴偉林(ribavirin)的組合治療慢性感染的患者是目前唯一認可的療法。最近,PEG化的干擾素(PEG化干擾素a-2a(Pegasys , Roche)和PEG化干擾素a-2b (PEG-Intro ，Schering))在一些國家被認可上市用于治療慢性丙型肝炎感染，兩者都可以單獨和與利巴韋林組合使用。但據報道這些治療在少于60%的病例中獲得了持續反應。HCV屬于黃病毒屬家族、丙型肝炎病毒屬(genus hepacivirus),其包括三種小的、有包膜的正鏈 RNA 病毒屬(Rice, C. Μ. ; 1996; “Flaviviridae: the viruses and theirreplication” ；pp. 931_960in Fields Virology;Fields, B. N. ;Knipe, D. M. ;Howley, P.M. (eds. );Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa·)。HCV 的 9. 6kb 基因組是由側接5’及3'非翻譯區(NTR)的長可讀框(ORF)所構成。該HCV 5’NTR長度為341個核苷酸,且作用為用于不依賴于帽的翻譯啟動的內部核糖體進入位點(Lemon, S.h. ; Honda, Μ. ; 1997; Semin. Virol. 8:274-288)。該 HCV 多聚蛋白以共翻譯及翻譯后方式被切割成至少 10 個單獨的多妝(Reed, K. E. ;Rice, C. Μ. ; 1999;Curr. Top. Microbiol.Immunol. 242:55-84)。該結構蛋白質源自該多聚蛋白N-末端部分的信號肽酶。兩個病毒性蛋白酶介導下游斷裂而產生非結構(NS)蛋白質，其作用為HCV RNA復制酶的成分。該NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半及NS3的N-端三分之一，并催化NS2/3位點的順式切割。NS3的相同部分還編碼NS3-4A絲氨酸蛋白酶的催化區，所述酶在4個下游位點進行切割。NS3的C-端三分之二在HCV分離株(isolate)中為高度保守的，具有RNA-結合、RNA-刺激的NTPase及RNA解鏈活性。雖然NS4B及NS5A磷蛋白也可以為復制酶的成分，但其具體作用仍未知。該C-端多聚蛋白質斷裂產物，NS5B，為具有RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性的 HCV 復制酶的延長亞基(Behrens, S. E. ;Tomei, L. ;DeFrancesco,R. ; 1996; EMBO J. 15:12-22; and Lohmann, V. ; Korner, F. ; Herian, U. ; Bartenschlager,R. ; 1997 ;J. Virol. 71:8416-8428)。近來已證明破壞NS5B活性的突變在黑猩猩模型中可消除 RNA 感染性(Kolykhalov, A. A. ;Mihalik, Κ. ; Feinstone, S. M. ; Rice, C. M. ; 2000; J.Virol. 74:2046-2051)。新的、具體的抗-HCV治療的發展為高度優先的，且對復制必須的病毒特異性功能為藥物發展最引人注意的目標。哺乳動物中不存在有RNA依賴性RNA聚合酶，且此酶似乎為病毒復制所必須的事實將提示該NS5B聚合酶為抗-HCV療法的理想靶。WO 01/47883, WO02/04425, WO 03/000254, W003/0007945, WO 03/010140, WO 03/026587, WO 03/101993, WO04/005286, WO 2004/064925, WO 2004/065367 和 WO 2004/087714 提出 NS5B 抑制劑可用于HCV的治療。HCV的NS5B聚合酶的吲哚抑制劑揭示在WO 03/010141。然而，本發明的抑制劑不同于該等揭示在WO 03/010141中的抑制劑，其在細胞-基礎HCV RNA復制實驗中表現出來意想不到的良好活性。發明概述本發明提供一新系列化合物，其對于HCV聚合酶具有好至很好的抑制活性和/或在細胞-基礎的HCV RNA復制實驗中具有意想不到的良好活性。本發明另一目標對于本領域技術人員來說得自下列描述和實例。在本發明的第一方面，提供式I表示的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或互變異構體，包括其鹽或酸類。
權利要求
1.如式(I)所示的化合物，或其對映異構體、非對映異構體或互變異構體，包括其鹽或酯
2.如權利要求I所述的式(Ia)化合物
3.如權利要求I所述的式(Ib)化合物
4.如上述一項或多項權利要求的化合物，其中R1選自H、甲基和乙基。
5.如上述一項或多項權利要求的化合物，其中R2選自鹵素、氰基、(CV4)烷基、(C2_4)鏈稀基、(C2_4)塊基、(C3_6)環燒基、苯基和Het，Het選自下列基團
6.如權利要求5的化合物，其中R2選自BinCI、氰基、甲基、乙基、丙基、I-甲基乙基、乙稀基、1_甲基乙稀基、乙塊基、環丙基、苯基和Het，該Het選自下列基團
7.如上述一項或多項權利要求的化合物，其中R21為1、2或3個取代基，該取代基各自獨立地選自 一 I至3個取代基，各自獨立地選自鹵素；以及 -I至2個取代基，各自獨立地選自 a)輕基、(Cu)燒基或(Cp4)燒氧基；其中該燒基及燒氧基各自任選地被一、_■或二個鹵素原子取代；b)-NRn2Rni 其中 Rni 選自 H、(C1^3)烷基、-CO-(U 烷基、-CO-O-(CV3)烷基和 Het ； 其中所述各(Cu)烷基、-CO-(Cu)烷基和-CO-O-(Cn)烷基中的烷基部分任選地被選自鹵素和(C1J烷氧基的一、二或三個取代基所取代；且 其中該Het為具有I或2個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的5-或6-員單環飽和、不飽和或芳香雜環；且 Rn2為H或(C1^3)烷基; c)-CONRn2Rni，其中Rn2和Rni各自獨立地選自H和(C1^3)烷基；以及 d)Het，其中該Het為具有1、2或3個各自獨立地選自N、0和S的雜原子的5_或6_員單環雜環。
8.如權利要求7的化合物，其中R21為1、2或3個取代基，該取代基各自獨立地選自 一 I至2個取代基，各自獨立地選自氟、氯和溴；和 -I至2個取代基，各自獨立地選自 a)羥基、甲基、乙基、丙基、I-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或I-甲基乙氧基；其中該甲基、乙基、丙基、I-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和I-甲基乙氧基各自任選地被一、二或三個鹵素原子取代；b)-N(CH3)2 或-NHRni 其中 Rni選自H、甲基、乙基、丙基、I-甲基乙基、-CO-CH3、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；其中該甲基、乙基、丙基和I-甲基乙基任選地被一、二或三個選自鹵素和(CV3)烷氧基的取代基所取代；c)-CONH2;及 d)3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基、2-呋喃基、I-吡咯基和I-嗎啉代。
9.如上述一項或多項權利要求的化合物，其中R3為任選地被一或二個氟原子取代的環戊基或環己基。
10.如上述一項或多項權利要求的化合物，其中R4為H或鹵素且R7為H。
11.如權利要求10的化合物，其中R4為H或Cl且R7為H。
12.如上述一項或多項權利要求的化合物，其中R5和R6之一選自 a)被COOH或CONHRni取代的(C2_4)鏈烯基，其中Rni選自H和(U烷基，該鏈烯基任選地還被一或二個各自獨立地選自(Cu)烷基和鹵素的取代基所取代； b)苯基或Het，各自任選地被一或二個各自獨立地選自以下的取代基所取代i.-0H、氧代、COOH ； ii.任選地被苯基或-N(Rn2)Rni取代的(CV3)烷基，其中Rni和Rn2各自獨立地選自H和(C1^3)烷基，或Rni和Rn2連接，并與其相連接的氮原子共同形成5-或6-員單環、飽和、不飽和或芳香含N雜環，該雜環任選地還具有一或二個各自獨立地選自N、0和S的雜原子；以及 iii.-N(Rn2)Rni ;其中Rni選自H、(CV3)烷基和-CO(CV3)烷基且儼為H或(C1^3)烷基； 其中Het為具有I至3個各自獨立地選自O、N和S的雜原子的5-或6-員單環飽和、不飽和或芳香雜環 '及c)COOH； 且R5和R6的另一個選自H、NHRni, (C1^3)烷基和(U烷氧基，其中Rni選自H和-CO-O-(C1^6)烷基。
13.如權利要求12的化合物，其中R5和R6中之一選自 a)被COOH或-CONH2取代的(C2_4)鏈烯基，該鏈烯基任選地還被一或二個選自(C1J烷基和鹵素的取代基所取代；以及 b)苯基或Het，各自任選地還被一或二個各自獨立地選自以下的取代基所取代 i. -0H、氧代、COOH ； .任選地被苯基、-N(CH3)2或
14.如權利要求13的化合物，其中R5和R6中之一選自 a)-CH=CH-COOH或-CH=CH-CONH2，各自任選地被一或二個選自甲基、乙基和氟的取代基所取代；以及 b)任選地被NH2取代的苯基，或 任選地被一或二個各自獨立地選自以下的取代基所取代的Het i.-0H、氧代、COOH ； .甲基或乙基，各自任選地被苯基、-N(CH3)2或
15.如上述一項或多項權利要求的化合物，其中R8選自沁_5)烷基、(C4_6)環烷基和(C3_4)環烷基-(C1J烷基，其中該(CV5)烷基任選地被(C1J烷氧基或一至三個氟原子取代。
16.如權利要求15的化合物，其中R8選自甲基、乙基、丙基、I-甲基乙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、環丁基、環丙基甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基和2-甲氧基乙基。
17.如上述一項或多項權利要求的化合物，其中R9和Rltl各自獨立地選自(Cu)烷基，或R9和Rltl連接，并與其相連接的碳原子共同形成(C3_6)環烷基、(C5_6)環烯基或具有I至2個各自獨立地選自O和N的雜原子的5-或6-員單環雜環；其中該環烷基、環烯基或雜環各自任選地被沁_4)烷基取代。
18.如權利要求17的化合物，其中該基團選自
19.如權利要求I的式(I)化合物，其中A或B為N且另一個B或A為C，其中在兩個C-原子之間的-----代表雙鍵并且在C-原子和N-原子之間的——代表單鍵； R1為H或(CV6)烷基； R2為鹵素、芳基或Het ;該芳基和Het任選地被R21取代； 其中R21為一、二或三個取代基，各自獨立地選自-OH、-CN、-N(Rn2)R'齒素、(C1^6)烷基、(CV6)烷氧基、(C卜6)烷硫基、Het 和-CO-N(Rn2)Rni ； 其中該燒基、燒氧基和燒硫基各自任選地被一、~■或二個齒素原子取代； R3為(C5_6)環烷基，任選地被一至四個鹵素原子所取代； R4和R7各自獨立地選自H、(C1^6)烷基、(C1^6)烷氧基，(CV6)烷硫基、-M^-NH(Ch)烷基、-N (沁_6)烷基)2和鹵素； R5和R6之一選自C00H、-CO-N(Rn2)R' Het和(C2_6)鏈烯基，其中Het、(C2_6)鏈烯基和Rni或任何在Rn2和Rni之間形成的雜環各自任選地被R5°取代； 其中R5tl為一、二或三個取代基，各自獨立地選自(C1J烷基、-C00H、-N(Rn2)Rni、-CO-N (Rn2) Rni 和鹵素； 且R5和R6的另一個選自H、(C卜6)烷基、(CV6)烷氧基、(C卜6)烷硫基和N(Rn2)Rni ； R8為(CV6)烷基、(C3_7)環烷基或(C3_7)環烷基-(C1J烷基-； 其中該烷基、環烷基和環烷基-烷基各自任選地被一、二或三個各自獨立地選自鹵素、(C^6)燒氧基和(CV6)燒硫基的取代基取代； R9和Rltl各自獨立地選自沁_6)烷基；或礦和Rltl連接，并與其相連接的碳原子共同形成(C3_7)環烷基、(C5_7)環烯基或具有I至3個各自獨立地選自0、N和S的雜原子的4_，5-或6-員雜環； 其中該環烷基、環烯基或雜環各自任選地被(Cu)烷基所取代； Rni 選自 H、(C1^6)烷基、(C3_7)環烷基、(C3_7)環烷基- (C1J 烷基 _、-CO-(C1^6)烷基、-C0-0- (C^6)燒基和 Het ； 其中所述所有烷基和環烷基任選地被一、二或三個各自獨立地選自鹵素、(C1^6)烷氧基和(Cu)燒硫基的取代基所取代；且Rn2為H或(C1^6)烷基，或 Rn2和Rni可以連接，并與其相連接的氮原子共同形成4_，5_，6-或7-員飽和或不飽和含N雜環，或8_，9_，10-或11-員含N雜雙環，各自還具有I至3個各自獨立地選自0、N和S的雜原子； 其中由Rn2和Rni形成的雜環或雜雙環是任選地被一、二或三個各自獨立地選自鹵素、(C^6)燒基、(Cu)燒氧基和(Cu)燒硫基的取代基所取代；其中Het定義為具有I至4個各自獨立地選自0、N和S的雜原子的4_，5_，6-或7-員雜環，該雜環可以為飽和、不飽和或芳香的，或在可能的位置具有I至5個各自獨立地選自O、N和S的雜原子的8-、9-、10_或11員雜雙環，該雜雙環可以為飽和、不飽和或芳香的。
20.如權利要求I的式(I)化合物，其中 R1選自H、甲基和乙基； R2選自鹵素、氰基、(U烷基、(C2_4)鏈烯基、(C2_4)炔基、(C3_6)環烷基、苯基和Het，該Het選自下式基團
21.如權利要求I的式(I)化合物，其中 R1選自H、甲基和乙基； R2選自Br、Cl、氰基、甲基、乙基、丙基、I-甲基乙基、乙烯基、I-甲基乙烯基、乙炔基、環丙基、苯基及選自下列基團的Het
22.如權利要求I的式(I)化合物，其中 R1選自H、甲基和乙基； R2選自Br、Cl、氰基、甲基、乙基、丙基、I-甲基乙基、乙烯基、I-甲基乙烯基、乙炔基、環丙基、苯基及選自下列基團的Het
23.用于治療或預防HCV感染的藥物組合物，其包含有效量的如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物，或其藥學上可接受的鹽或酯，以及藥學上可接受的載體。
24.如權利要求23的組合物，其還包含治療有效量的一種或多種抗病毒藥物。
25.如權利要求24的組合物,其中該抗病毒藥物選自利巴韋林和金剛燒胺。
26.如權利要求24的組合物，其中該抗病毒藥物為其他抗HCV藥物。
27.如權利要求26的藥物組合物，其中該其他抗-HCV藥物是選自α-、β -、δ -、Υ -、τ-和ω-干擾素及其聚乙二醇化形式的免疫調節劑。
28.如權利要求26的組合物，其中該其他抗-HCV藥物為另外的HCV聚合酶抑制劑。
29.如權利要求26的組合物，其中該其他抗-HCV藥物為另外的HCVNS3蛋白酶抑制劑。
30.如權利要求26的組合物，其中該其他抗-HCV藥物為HCV生命周期中另外靶標的抑制劑。
31.如權利要求30的組合物，其中該HCV生命周期中另外靶標的抑制劑選自抑制以下靶標的藥物以及干擾MS5A蛋白質功能的藥物，所述靶標選自HCV解旋酶、HCV NS2/3蛋白酶和 HCV IRES0
32.如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物作為HCV聚合酶抑制劑的用途。
33.如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物作為由HCV編碼的酶NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶活性抑制劑的用途。
34.如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物作為HCV復制抑制劑的用途。
35.如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物用于治療或預防哺乳動物的HCV感染的用途。
36.如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物與另外的抗病毒藥物組合用于治療或預防哺乳動物的HCV感染的用途。
37.抑制由HCV編碼的酶NS5B的RNA-依賴性RNA聚合酶活性的方法，包括在該酶NS5B的RNA-依賴性RNA聚合酶活性被抑制的條件下，將該酶NS5B暴露于有效量的如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物中。
38.抑制HCV復制的方法，包括在HCV的復制被抑制的條件下，將被HCV感染的細胞暴露于如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物中。
39.治療或預防哺乳動物中HCV感染的方法，包括對哺乳動物給藥有效量的如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物。
40.治療或預防哺乳動物中HCV感染的方法，包括對哺乳動物給藥有效量的如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物，以及另外的抗病毒藥。
41.如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物，在制備用于治療和/或預防黃病毒屬病毒感染的藥物中的用途。
42.如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯，或其組合物，在制備用于治療和/或預防HCV感染的藥物中的用途。
43.制品，其包含 有效治療HCV感染或抑制HCV的NS5B聚合酶的組合物及 包括顯示該組合物可用于治療丙型肝炎病毒感染的標示的包裝材料， 其中該組合物包含如權利要求1-22中的一項或多項權利要求的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯。
全文摘要
本發明是關于作為病毒聚合酶抑制劑的如式(I)代表的化合物的對映異構體、非對映異構體或互變異構體，或其鹽或酯，式I中A或B是氮并且B或A的另一個是C，基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如本文所定義。所述化合物用作RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑，尤其是那些黃病毒屬家族的病毒聚合酶，更尤其是HCV聚合酶。
文檔編號C07D417/14GK102911161SQ201210288370
公開日2013年2月6日 申請日期2005年2月18日 優先權日2004年2月20日
發明者尤拉.S.桑特里佐斯, 凱瑟琳.沙博特, 皮埃爾.博利厄, 克里斯琴.布羅丘, 馬丁.波伊里爾, 蒂莫西.A.斯坦默斯, 邦克漢姆.撒沃尼克漢姆, 瓊.蘭庫爾特 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司