牛蒡子苷元在制備抗感染免疫藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明請求保護牛蒡子苷元用于制備感染性疾病藥物中的用途，屬于醫藥領域。牛蒡子苷元為從傳統中藥牛蒡中提取的天然單體，發明人發現其能夠顯著提高免疫低下患者的廓清指數和吞噬指數，改善患者的非特異性免疫，其對由寄生蟲、細菌、病毒引發的感染均具有很好的治療效果，特別對于革蘭氏陽性細菌引發的感染性疾病治療效果較佳。牛蒡子苷元用于感染性疾病治療時，療效確切，毒副作用小，有廣闊的醫療應用前景。
【專利說明】牛蒡子苷元在制備抗感染免疫藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥領域，具體涉及牛蒡子苷元在制備抗感染免疫藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]感染性疾病是由病原微生物引起的疾病的統稱，其主要包括細菌感染、病毒感染、真菌感染、寄生蟲感染等，其中尤以細菌感染和病毒感染最為常見。感染性疾病在臨床上很普遍，也是各科醫生經常面臨的問題。如病人在治病期間由于體質和抵抗病菌能力較差，而被感染其它疾病。像剛做過手術的人，不注意對刀口消毒和保護，容易被感染而不易愈合。還有的病人由于動了大手術，在愈合期間，引起肺炎。隨著微生物耐藥性的增強和新的微生物的出現，感染性疾病的診治與預防正不斷面臨新的變化，但是，目前對感染性疾病的診治也較普遍地存在著誤區，使得臨床中的感染問題變得愈發復雜和嚴重。近70年來，抗感染藥物臨床的應用為人類防治感染性疾病作出了巨大貢獻，但同時存在的病原微生物耐藥性、引發嚴重毒副作用和過敏反應等一系列問題，仍是臨床醫學、藥學及藥物流行病學工作者面臨的共同課題。近年來人們逐漸尋找其他的治療方式來對抗感染性疾病，而通過免疫系統的改善同時又不增加細菌或病毒的耐藥性的治療藥物或手段則成為治療首選。
[0003]抗感染免疫包括先天性和獲得性免疫兩大類。先天性免疫是機體在種系發育進化過程中逐漸建立起來的一系列天然防御功能，是經遺傳獲得，能傳給下一代，其作用并非針對某種病原體故稱非特異性免疫，由屏障結構，吞噬細胞及正常體液和組織免疫成分構成。獲得性免疫是出生后經主動或被動免疫方式而獲得的，是在生活過程中接觸某種病原體及其產物而產生的特異性免疫，故稱獲得性免疫。
[0004]牛蒡子為菊科植物牛蒡的干燥成熟果實，是常用中藥，具有疏散風熱、宣肺透疹、解毒利咽的功能，用于風熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風疹、咽喉腫痛、癢腮丹毒、癰腫瘡毒。該中藥含有木脂素類化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡子苷元(arctigenin)等。現已有證據證明牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更強的生物活性，比如顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體及鈣拮抗活性,但是現有技術尚沒有報道牛蒡子苷元在制備抗感染免疫藥物中的應用。
【發明內容】
[0005]為了增強免疫功能低下以及兒童等人群的免疫能力，以免該類人群被傳染上感染性疾病，本發明提供一種抗感染免疫藥物。該藥物以牛蒡子苷元為唯一活性成分，其用于免疫功能低下的相關人群時，可以激活機體的巨噬細胞以及白介素15的數量，有效增加機體體液免疫的能力，對機體IgG抗體的產生有顯著的增強作用。
[0006]本發明涉及牛蒡子苷元的一種新的醫藥用途，即牛蒡子苷元用于制備感染性疾病藥物中的用途。本發明中牛蒡子苷元可以顯著增強機體的免疫功能，從而增強了機體抵抗病原體諸如細菌、病毒、寄生蟲的能力。機體免疫能力的提高對于免疫低下患者或者重大疾病患者具有重要的意義。[0007]本發明實施例15-18證實牛蒡子苷元可以顯著增強機體的免疫能力。作為優選，牛蒡子苷元可以增強免疫低下患者的免疫能力能力以及腫瘤患者化療后的非特異免疫能力。本發明實施例15中牛蒡子苷元藥物制劑對免疫低下小鼠模型的免疫能力功能的影響實驗中證實牛蒡子苷元可以顯著提高免疫低下小鼠的廓清指數和吞噬指數，其對免疫功能的增強能力不僅顯著強于牛蒡復方組，也優于現有的人參皂苷組。本發明實施例16中牛蒡子苷元對荷瘤小鼠免疫吞噬功能的影響實驗證實牛蒡子苷元可以改善荷瘤小鼠的免疫能力，其不僅顯著提高荷瘤小鼠的脾指數和胸腺指數，更能顯著升高荷瘤小鼠的廓清指數和吞噬活性。本發明實施例18證實，與對照組相比，牛蒡子苷元各組T細胞數量均有不同程度的增加，其中牛蒡子苷元高劑量組(100 μ g/ml)的T細胞數量與對照組相比具有極顯著性差異(P < 0.01)，牛蒡子苷元低劑量組(10 μ g/ml)的T細胞數量與對照組相比具有顯著性差異(P < 0.05)，這表明牛蒡子苷元可以促進DC刺激T細胞增殖的作用，并且這種促進作用呈現劑量依賴性。
[0008] 申請人:通過大量體外實驗和體內實驗證實牛蒡子苷元對于革蘭氏陽性細菌引發的感染具有很好的治療作用，基于此，本發明上述醫藥用途的優選，牛蒡子苷元用于制備治療革蘭氏陽性細菌引發的感染性疾病中用途。作為進一步優選，所述的感染性疾病為皮膚潰瘍、前列腺炎、尿路 感染、以及肺炎的一種。本發明實施例17考察了牛蒡子苷元對家兔皮膚潰瘍愈合的影響，實驗證實牛蒡子苷元對于金黃色葡萄球菌所引發的感染具有很好的治療效果，其對家兔的肛溫有很好的控制作用，并能發揮其抗炎作用，促進傷口快速愈合。本發明實施例18證實牛蒡子苷元對大多數的致病菌均具有很好的抑菌效果，但其對革蘭氏陽性細菌的抑制作用(稀釋度為1:128或1:256)要顯著優于對革蘭氏陰性細菌的抑制作用(稀釋度為1:32或1:64)。本發明實施例20結果顯示，與萬古霉素組或牛蒡復方組相t匕，牛蒡子苷元各劑量組的治療效果最佳，其大鼠尿中白細胞數目和細菌數目均顯著或極顯著少于萬古霉素組或牛蒡復方組，特別是牛蒡子苷元高劑量組的白細胞數目和細菌數目均為0，體現出了優異的治療效果。這表明牛蒡子苷元在治療金黃色葡萄球菌引發的慢性尿路感染具有十分顯著的治療效果，且治療效果具有劑量依賴性。本發明實施例21顯示，與萬古霉素組或牛蒡復方組相比，牛蒡子苷元各劑量組的治療效果最佳，其大鼠前列腺組織中白細胞數目均顯著或極顯著少于萬古霉素組或牛蒡復方組，卵磷脂小體數目則顯著高于特別是萬古霉素組或牛蒡復方組。其中牛蒡子苷元高劑量組在降低白細胞數量和升高卵磷脂小體數目方面效果最為顯著。這表明牛蒡子苷元在治療金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性細菌引發的前列腺炎具有十分顯著的治療效果，且治療效果具有劑量依賴性。本發明實施例22證實，與模型組比較，給藥組的細菌濃度對數均有不同程度減小。結果表明，青霉素組、牛蒡子苷元高劑量組、牛蒡子苷元低劑量組能明抑制肺炎鏈球菌感染的肺炎，與模型組比較細菌濃度對數明顯降低(P〈0.05)。與青霉素組相比，牛蒡子苷元高、低劑量組細菌濃度對數均明顯減小，牛蒡子苷元各劑量組在抑制肺炎鏈球菌感染的肺炎方面與青霉素組相比，具有顯著性或極顯著性差異。
[0009]本發明中牛蒡子苷元用于抗感染免疫時，給藥對象可以為動物或人，給藥途徑可以采用口服、注射或者涂抹給藥等方式給藥，牛蒡子苷元的給藥量會隨給藥對象或給藥途徑不同而發生變化，本發明中牛蒡子苷元用于抗感染免疫且適用對象為人時，牛蒡子苷元的用量為0.0 lmg/kg.d~100mg/kg.d,進一步優選牛蒡子苷元的用量為0.lmg/kg.d~lOmg/kg.d。其他動物的給藥劑量可以根據人與動物的體表面積比進行換算得到，這對于本領域技術人員來說是容易得到的。
[0010]本發明還提供適用于上述醫藥用途的包含牛蒡子苷元的藥物制劑。具體地說，所述包含牛蒡子苷元的藥物制劑可以為口服制劑、注射劑、外用制劑。口服制劑如片劑、膠囊劑、顆粒劑、舌下片、緩釋片等，注射劑如粉針劑、注射液。外用制劑如搽劑、噴霧劑、凝膠劑等。上述藥物制劑均可采用所屬劑型常規制備工藝制備得到。
[0011 ] 本發明適用上述藥物用途的藥物制劑中，所述牛蒡子苷元注射劑可以適用多種給藥途徑，包括皮內、皮下、肌內、腹腔、局部或靜脈內給藥，進一步優選為皮下給藥。
[0012]作為本發明所優選的一種實施方式，發明人提供了一種適用于皮下注射給藥的牛蒡子苷元注射劑的配方，該皮下注射劑由如下重量份的組分組成:
[0013]牛蒡子苷元 5-50份
[0014]助溶劑2-5份
[0015]0.9%氯化鈉溶液或注射用水適量
[0016]其中所述助溶劑選自吐溫-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的一種或幾種，優選為PEG-400。本發明提供的牛蒡子苷元的注射劑的pH值為2.5-6.5，優選為3.0-4.0。本發明提供的調節牛蒡子苷元注射劑PH值的物質為檸檬酸。
[0017]本發明使用牛蒡子苷元用于抗感染免疫藥物，與現有技術相比具有如下優勢:
[0018]1、本發明實 施例15-18證實牛蒡子苷元能夠顯著提高患者的免疫能力，治療范圍廣，對由寄生蟲、細菌、病毒引發的感染均具有很好的治療效果，其治療效果優于牛蒡復方和人參皂苷。
[0019]2、本發明實施例19-22證實牛蒡子苷元對革蘭氏陽性細菌引發的感染性疾病具有很好的治療效果，其在細菌引發的前列腺炎、尿路感染、肺炎、皮膚潰瘍等疾病的治療過程中，治療效果顯著由于現有一線用藥的抗生素以及牛蒡復方，且不產生耐藥性。
[0020]3、牛蒡子苷元為從傳統中藥牛蒡子中提取的天然藥物單體，不僅療效確切，而且毒副作用很低，可以顯著提高患者的用藥依從性和提高治療效果。
[0021]4、牛蒡子苷元對于免疫低下患者以及化療引起的免疫功能受影響的腫瘤患者的治療效果更佳，其可以提高患者的機體免疫能力，促進身體康復。
[0022]5、牛蒡子苷元便宜且容易生產，與現有的生物制劑相比成本低，具有價格優勢。
【具體實施方式】
[0023]以下通過具體實施例進一步描述本發明，但本領域技術人員應該知曉，本發明實施例并不以任何方式限制本發明。
[0024]實施例1牛蒡子苷元注射劑
[0025]處方:
[0026]牛蒡子苷元IOg
[0027]PEG-4002L
[0028]0.9%氯化鈉溶液加至IOL
[0029]制備工藝:
[0030]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，加入處方量的0.9%氯化鈉溶液，攪拌均勻，檸檬酸調PH到3，加入0.5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0031 ]實施例2牛蒡子苷元注射劑
[0032]處方:
[0033]牛蒡子苷元IOg
[0034]PEG-4003L
[0035]0.9%氯化鈉溶液加至IOL
[0036]制備工藝:
[0037]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，加入0.9%氯化鈉溶液至10L，攪拌均勻，檸檬酸調PH到4，加入0.5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0038]實施例3牛蒡子苷元注射劑
[0039]處方:
[0040]牛蒡子苷元 IOg
[0041]PEG-400IL
[0042]注射用水加至IOL [0043]制備工藝:
[0044]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，加入注射用水至10L，攪拌均勻，檸檬酸調PH到6.5，加入0.5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0045]實施例4牛蒡子苷元注射劑
[0046]處方:
[0047]牛蒡子苷元 20g
[0048]PEG-4004L
[0049]注射用水加至IOL
[0050]制備工藝:
[0051]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，加入注射用水至10L，攪拌均勻，檸檬酸調PH到2.5，加入0.5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0052]實施例5牛蒡子苷元注射劑
[0053]處方:
[0054]牛蒡子苷元 IOg
[0055]PEG-400 3.3L
[0056]注射用水加至IOL
[0057]制備工藝:
[0058]將處方量的PEG-400加入牛蒡子苷元，攪拌溶解，加入注射用水至10L，攪拌均勻，檸檬酸調PH到3，加入0.5%針用活性炭，攪拌，脫炭，即得。
[0059]實施例6牛蒡子苷元舌下含片
[0060]
【權利要求】
1.牛蒡子苷元在制備治療感染性疾病藥物中的用途。
2.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病為細菌引發的感染性疾病，優選為革蘭氏陽性細菌引發的感染性疾病。
3.如權利要求2所述的用途，其特征在于所述的革蘭氏陽性細菌為溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧金黃色葡萄球菌、糞腸球菌中的一種或多種。
4.如權利要求2所述的用途，其特征在于，所述的感染性疾病為前列腺炎、尿路感染、皮膚潰瘍、肺炎中的一種。
5.如權利要求1或2所述的用途，其特征在于，牛蒡子苷元的適用對象為免疫功能低下者或接受化療的腫瘤患者。
6.如權利要求1所述的用途，其特征在于，牛蒡子苷元為其口服制劑、注射制劑、外用制劑。
7.如權利要求6所述的用途，其特征在于，牛蒡子苷元的口服制劑為其片劑、膠囊劑、顆粒劑；所述牛蒡子苷元的注射制劑為其粉針劑、注射液；所述牛蒡子苷元的外用制劑為其搽劑、噴霧劑或凝膠劑。
8.如權利要求7所述的用途，其特征在于，所述注射制劑適用于皮下注射，所述注射制劑由如下組分組成: 牛蒡子苷元5-50份 助溶劑2-5份 0.9%氯化鈉溶液 或注射用水適量。
9.如權利要求8所述的用途，其特征在于，所述助溶劑選自吐溫-80、丙二醇、甘油、乙醇和PEG-400中的一種或幾種。
10.如權利要求8所述的用途，其特征在于，所述注射劑的pH為2.5-6.5，優選為3.0_4.0 ο
11.如權利要求1所述的用途，其特征在于，牛蒡子苷元的人用給藥量為0.01mg/kg.d ~100mg/kg.d，優選為 0.lmg/kg.d ~10mg/kg.d。
【文檔編號】A61P37/04GK103622952SQ201310374082
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年8月23日 優先權日:2012年8月26日
【發明者】趙志全, 陳凱, 王洪臣 申請人:魯南制藥集團股份有限公司