一種氯法拉濱中間體及氯法拉濱的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種氯法拉濱中間體及氯法拉濱的制備方法。
【背景技術】
[0002] 核苷類藥物是治療白血病和其他血液腫瘤得一類很重要的并很有效得細胞毒素 類藥物。嘌呤核苷類似物克拉屈濱和氟達拉賓在治療急性白血病中已經顯示很好的效果， 但兩種藥物在治療劑量時就會產生神經毒性。雖然兩種藥物都能在細胞內轉化成具有活性 得三磷酸代謝產物，而后者可抑制DNA的合成，但它們的主要作用方式是不同的。克拉屈濱 三磷酸鹽主要抑制核糖核酸池，而氟達拉賓三磷酸鹽主要抑制DNA聚合酶。為了提高療效和 減低毒性，在克拉屈濱和氟達拉賓的基礎上開發出了氯法拉濱。氯法拉濱在細胞內被脫氧 胞苷激酶轉化成5-單磷酸代謝產物，接著被單磷酸和雙磷酸激酶轉化成有活性的5-三磷酸 鹽的形式。三磷酸氯法拉濱通過抑制核糖核酸還原酶和DNA多聚酶來抑制DNA的合成，對體 外快速生長和靜止的癌細胞都具有細胞毒作用。氯法拉濱在治療兒童ALL中表現出了良好 的治療效果和耐受性。因此，氯法拉濱是一種對兒童急性淋巴細胞白血病的開創性藥物，它 在國內的早日上市，可以為兒童急性淋巴細胞白血病帶來希望。
[0003] 目前，關于氯法拉濱中間體(6_氨基-2-氯-9-(2-脫氧- 2-氟-3,5-二-〇-苯甲酰基_ β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-噪呤）的合成方法主要為:將2-氯腺噪呤和乙腈混勾，機械攪拌 至完全溶解，然后加入叔丁醇，充分反應。然后再將叔丁醇鉀加入反應液，再將氫化鈣緩慢 加入上述反應液繼續攪拌，加熱體系至溫度為50 °C。保溫40分鐘。將1-溴-3，5-二-0-苯甲酰 基_2_脫氧_2_氣-α-D-阿拉伯咲喃核糖加入，并加入DCE，保溫反應12小時以上，得到氣法拉 濱中間體，其反應方程式如下：
[0004]
[0005] 但是，該制備方法制備氯法拉濱中間體時，產率較低，且后處理比較復雜，需要多 次重結晶。
【發明內容】
[0006] 有鑒于此，本發明所要解決的技術問題在于提供了一種氯法拉濱中間體的制備方 法，本發明提供的方法產品收率高，且后處理簡單。
[0007] 本發明提供了一種氯法拉濱中間體的制備方法，包括：
[0008] 1)將叔丁醇、乙腈和氫化鈣混合，室溫攪拌至無氣泡產生，得到待反應液；
[0009] 2)將步驟1)的待反應液與2-氯腺嘌呤混合反應2~4小時，得到反應液；
[0010] 3)將步驟2)的反應液與1-溴-3，5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃 核糖溶液混合反應，得到氯法拉濱中間體。
[0011] 優選的，所述叔丁醇與所述乙腈的體積比為（1~3): 1。
[0012] 優選的，所述2-氯腺嘌呤與所述氫化鈣的摩爾比為1: (1~1.3)。
[0013]優選的，所述步驟2)反應的溫度為52~58°C。
[0014] 優選的，所述2-氯腺嘌呤與所述1-溴-3,5_二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿 拉伯呋喃核糖的摩爾比為1:(0.8~1.1)。
[0015] 優選的，所述步驟3)反應的溫度為45~55°C。
[0016] 優選的，所述1-溴-3,5_二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃核糖溶液 中的溶劑為二氯甲烷。
[0017] 優選的，所述步驟3)具體為：
[0018] 3-丨)將步驟2)的反應液與丨-溴-3,5-二-〇-苯甲酰基- 2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋 喃核糖溶液反應，反應完畢后，加入二氯甲烷混合0.5~1.5小時，過濾，濃縮，得到氯法拉濱 中間體粗品；
[0019] 3-2)將得到的氯法拉濱中間體粗品重結晶，得到氯法拉濱。
[0020]優選的，所述重結晶的溶劑為甲醇和N，N_二甲基甲酰胺。
[0021] 本發明還提供了一種氯法拉濱的制備方法，由本發明提供的氯法拉濱中間體制備 得到。
[0022] 與現有技術相比，本發明提供了一種氯法拉濱中間體的制備方法，包括:首先將叔 丁醇、乙腈和氫化鈣混合，室溫攪拌至無氣泡產生，得到待反應液;然后與2-氯腺嘌呤混合 反應2~4小時，得到反應液;最后將該反應液與1-溴-3，5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核糖溶液反應，得到氯法拉濱中間體;其中，通過首先將叔丁醇、乙腈和氫化 鈣混合，室溫攪拌至無氣泡產生后得到的待反應液再與2-氯腺嘌呤混合反應2~4小時，最 后與1-溴-3，5_二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核糖溶液反應，得到的氯法 拉濱，使得與1-溴-3，5_二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核糖溶液反應的時 間大大縮短，且后處理簡單，收率較高，實驗結果表明，本發明提供的方法收率可高達50% 以上，且粗品重結晶一次，即可使純度達到99%以上。
【附圖說明】
[0023] 圖1為本發明實施例2制備得到的氯法拉濱中間體HPLC檢測結果。
【具體實施方式】
[0024] 本發明提供了一種氯法拉濱中間體的制備方法，包括：
[0025] 1)將叔丁醇、乙腈和氫化鈣混合，室溫攪拌至無氣泡產生，得到待反應液；
[0026] 2)將步驟1)的待反應液與2-氯腺嘌呤混合反應2~4小時，得到反應液；
[0027] 3)將步驟2)的反應液與1-溴-3,5_二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃 核糖溶液反應，得到氯法拉濱中間體。
[0028]按照本發明，本發明將叔丁醇、乙腈和氫化鈣混合，室溫攪拌至無氣泡產生，得到 待反應液;其中，所述叔丁醇與所述乙腈的體積比為（1~3): 1，優選為（1.8~2.5):1。本發 明對攪拌的方式沒有特殊要求，本領域公知的攪拌方式均可。
[0029] 按照本發明，本發明將步驟1)的待反應液與2-氯腺嘌呤混合反應2~4小時，得到 反應液;其中，所述2-氯腺嘌呤與所述氫化鈣的摩爾比優選為1:(1~1.3)，更優選為1:(1.1 ~1.2)，本發明對氫化鈣的來源沒有特殊要求，市場可購買的氫化鈣均可;所述反應的時間 優選為2.5~3小時;所述反應的溫度優選為52~58 °C，更優選為53~55 °C。
[0030] 將步驟2)的反應液與1-溴-3,5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-α-D-阿拉伯呋喃核 糖溶液混合反應，得到氯法拉濱中間體;其中，所述1-溴-3,5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核糖溶液中的溶劑優選為二氯甲烷;2-氯腺嘌呤與所述1-溴-3，5-二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核糖的摩爾比優選為1: (0.8~1.1)，更優選為 1: (0.9~1);所述反應的溫度優選為45~55°C，更優選為50~53°C ;所述反應的時間優選為 2~5小時，更優選為3~4小時。
[0031] 本發明中，為了使得到的氯法拉濱中間體的純度更高，本發明優選步驟3)具體為：
[0032] 3-1)將步驟2)的反應液與1-溴-3,5_二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋 喃核糖溶液反應，反應完畢后，加入二氯甲烷混合0.5~1.5小時，過濾，濃縮，得到氯法拉濱 中間體粗品；
[0033] 3-2)將得到的氯法拉濱中間體粗品重結晶，得到氯法拉濱中間體。
[0034] 本發明中，將步驟2)的反應液與丨-溴-3,5-二-〇-苯甲酰基- 2-脫氧-2-氟-a-D-阿 拉伯呋喃核糖溶液反應，反應完畢后，加入二氯甲烷混合0.5~1.5小時，過濾，濃縮，得到氯 法拉濱中間體粗品；其中，本發明加入二氯甲烷時，反應體系的溫度優選為20~25°C;本發 明對過濾的方式沒有特殊要求，本領域公知的過方式均可。
[0035] 本發明將得到的氯法拉濱中間體粗品重結晶，得到氯法拉濱中間體;所述重結晶 的溶劑優選為甲醇和N，N-二甲基甲酰胺，其中，所述甲醇與所述N，N-二甲基甲酰胺的體積 比為(2~3): 1，更優選為(2.5~2.8): 1。
[0036] 具體的，本發明所述的制備氯法拉濱中間體的反應方程式如下：
[0037]
[0038] 本發明還提供了一種氯法拉濱的制備方法，由本發明提供的氯法拉濱中間體制備 得到。本發明對氯法拉濱中間體制備氯法拉濱的制備方法沒有特殊限制，本領域公知的氯 法拉濱中間體制備氯法拉濱的方法均可。
[0039] 本發明提供的一種氯法拉濱中間體的制備方法，通過首先將叔丁醇、乙腈和氫化 鈣混合，室溫攪拌至無氣泡產生后得到的待反應液再與2-氯腺嘌呤混合反應2~4小時，最 后與1-溴-3，5_二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核糖溶液反應，得到的氯法 拉濱，使得與1-溴-3，5_二-0-苯甲酰基-2-脫氧-2-氟-a-D-阿拉伯呋喃核糖溶液反應的時 間大大縮短，收率較高，且后處理簡單，只需一次重結晶即可得到純度較高的產物，且產物 中異構體含量低。
[0040] 下面將結合本發明實施例的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施 例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通 技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范 圍。
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