一種轉化糖注射液組合物的制作方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥【技術領域】，主要涉及一種轉化糖注射液組合物的制備方法。具體而言，本發明的方法從工藝源頭上改善了配伍的穩定性和安全性，通過本發明的方法制備的轉化糖注射液組合物，能夠與臨床常用藥物安全配伍，從而提高了臨床用藥的安全性、適用性和便利性。
【專利說明】一種轉化糖注射液組合物
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及一種改善配伍禁忌的轉化糖注射液組合物。【背景技術】
[0002]轉化糖注射液是由等量的葡萄糖與果糖混合(或蔗糖水解得到的)制成的輸液劑，其作用機制與葡萄糖和果糖的作用機制類似，可以產生與單用葡萄糖相等的能量，其中的果糖可以使葡萄糖更快地被機體利用。單獨給羊輸注果糖或葡萄糖時，葡萄糖的半衰期分別為16min和19min，果糖為20min ;靜脈輸注轉化糖輸液后，葡萄糖的半衰期分別為35min和25min、果糖為16min。
[0003]辛小娟等發表的文章《轉化糖注射液多中心臨床應用研究70例》(中國新藥與臨床雜志，2004，23 (I))提及:觀察轉化糖注射液對各種疾病病人血糖水平的影響，評價轉化糖注射液臨床應用的有效性及安全性。方法:采用多中心臨床試驗設計，選用18?65 α病人共139例，試驗組(70例)靜脈輸注轉化糖注射液500mL*d-l，對照組(64例)靜脈輸注葡萄糖注射液500mL*d-l，療程皆為3?5d(在此期間，2組病人皆不輸注其他含糖制劑)。結果:轉化糖組血糖波動小于葡萄糖組(P0.05，試驗前后血、尿常規，肝、腎功能，血尿酸均未出現與藥物相關變化。結論:轉化糖注射液具有與葡萄糖注射液相當的安全性，且對血糖的影響小于葡萄糖注射液。
[0004]朱莎等發表的文章《轉化糖注射液與注射用蘭索拉唑存在配伍禁忌》(中國實用護理雜志，2013，29 (6))提及:“轉化糖注射液為無色或幾乎無色澄明液體，規格250ml，12。5g，生產廠家為上海長征富民金山制藥有限公司。注射用蘭索拉唑為白色或類白色疏松塊狀或粉末，規格30mg，生產廠家為江蘇奧賽康藥業股份有限公司，2012年11月我院在為I例全身多發骨折患者治療過程中發現兩者之間存在配伍禁忌。”
[0005]何培根等發表的文章《頭孢替唑鈉、鹽酸頭孢甲肟在5%轉化糖注射液中的配伍穩定性考察》(安徽醫藥， 2011，15 (5))提及:“注射用頭孢替唑鈉、注射用鹽酸頭孢甲肟分別與5%轉化糖注射液配伍的穩定性，為臨床合理用藥提供依據。方法在室溫(25±1)°C下，將兩種注射用抗生素分別與5%轉化糖注射液配伍，在8h內，觀察各配伍溶液的pH和外觀變化，并采用HPLC法測定各配伍溶液中主藥成分的相對含量。結果8h內，鹽酸頭孢甲肟、頭孢替唑鈉與5%轉化糖注射液配伍后，頭孢替唑鈉的pH、外觀和相對含量無明顯變化；而鹽酸頭孢甲肟的PH及含量變化較大，配伍溶液顏色逐漸加深。結論在室溫(25± I) °C條件下、8h內，注射用頭孢替唑鈉與5%轉化糖注射液的配伍液穩定；從醫療安全的角度考慮不提倡鹽酸頭孢甲肟與5%轉化糖注射液配伍使用。
[0006]李莎等發表的文章《注射用奧美拉唑鈉與轉化糖注射液存在配伍禁忌》(當代護士(專科版)，2012，(I))提及:“注射用奧美拉唑鈉為白色或類白色疏松塊狀物或粉末，用專用溶劑稀釋后為無色的透明溶液，主要用于治療消化性潰瘍出血，吻合口潰瘍出血.轉化糖注射液(250ml)是一種能量和體液補充劑，為無色或幾乎無色的澄明液體，兩者的藥物說明書上均未說明雙方存在配伍禁忌，2010年10月，本院在臨床應用注射用奧美拉唑鈉與轉化糖注射液時發現藥物顏色變化，說明兩者有配伍禁忌。”
[0007]專利文獻ZL200910216529.6給出了本發明原料的制備方法。
【發明內容】
[0008]為克服現有技術的配伍不穩定的潛在威脅，本發明一種改善配伍禁忌的轉化糖注射液組合物。通過本發明的實施，發明人 喜地發現，添加銀離子，能夠顯著改善轉化糖注射液配伍的穩定性。
[0009]具體而言，本發明的一種轉化糖注射液組合物中，含有5_120ppm的銀離子；有效5-80ppm的銀離子；再優選5-60ppm的銀離子；再優選5_40ppm的銀離子；再優選5_20ppm的銀離子；最優選5ppm的銀離子或IOppm的銀離子。
[0010]本發明中轉化糖注射液組合物的銀離子濃度達到200ppm，也能達到改善配伍的效果，出于成本核算的原因，優選5-120ppm。
【具體實施方式】
[0011]以下結合具體實施例和實驗例對本發明作進一步的詳細說明，但不應被理解為對本發明保護范圍的限制。
[0012]實施例1
[0013](I)配制鹽酸水溶液
[0014]向20L反應釜中加入6250ml注射用水，然后加入35%的濃鹽酸溶液6ml并攪拌均勻，pH計檢測溶液pH值，將其調整至1.92。
[0015](2)酸催化水解蔗糖
[0016]開啟恒溫水浴槽，加熱鹽酸水溶液至80°C，加入一定量藥用蔗糖，調整蔗糖錘度為80° Bx，控制轉速在150-200r/m (攪拌時不產生氣泡)。反應每隔30min用液相跟蹤檢測。攪拌水解反應3.0小時。
[0017](3)終止水解反應
[0018]向反應液中加入3000ml的5°C注射用水，冷卻至40°C以下，得到高品質的轉化糖水溶液。產品經分析，蔗糖為0.039%，5-羥甲基糠醛吸收度為0.014。
[0019](4)制備注射液
[0020]將所制得的轉化糖濃溶液用注射用水稀釋至適合濃度，用檸檬酸調節pH到4.0-4.5，加入適量的硝酸銀溶液，混合均勻使銀離子濃度達到5ppm，除熱源后，灌裝，滅菌即制得轉化糖注射液組合物。
[0021]實施例2
[0022]( I)配制鹽酸水溶液
[0023]向20L反應釜中加入6250ml注射用水，然后加入35%的濃鹽酸溶液6ml并攪拌均勻，pH計檢測溶液pH值，將其調整至1.96。
[0024](2)酸催化水解蔗糖
[0025]開啟恒溫水浴槽，加熱鹽酸水溶液至80°C，加入一定量藥用蔗糖，調整蔗糖錘度為80° Bx，控制轉速在150-200r/m (攪拌時不產生氣泡)。反應每隔30min用液相跟蹤檢測。攪拌水解反應2.5小時。[0026](3)終止水解反應
[0027]向反應液中加入3000ml的5°C注射用水，冷卻至40°C以下，得到高品質的轉化糖水溶液。產品經分析，蔗糖為0.065%，5-羥甲基糠醛吸收度為0.019。
[0028](4)制備注射液
[0029]將所制得的轉化糖濃溶液用注射用水稀釋至適合濃度，用檸檬酸調節pH到4.0-4.5，加入適量的硝酸銀溶液，混合均勻使銀離子濃度達到20ppm，除熱源后，灌裝，滅菌即制得轉化糖注射液組合物。
[0030]實施例3
[0031](I)配制鹽酸水溶液
[0032]向20L反應釜中加入6250ml注射用水，然后加入35%的濃鹽酸溶液6ml并攪拌均勻，pH計檢測溶液pH值，將其調整至1.92。
[0033](2)酸催化水解蔗糖
[0034]開啟恒溫水浴槽，加熱鹽酸水溶液至85°C，加入一定量藥用蔗糖，調整蔗糖錘度為80° Bx，控制轉速在150?200r/m (攪拌時不產生氣泡)。反應每隔30min用液相跟蹤檢測。攪拌水解反應2.5小時。
[0035](3)終止水解反應
[0036]向反應液中加入3000ml的5°C注射用水，冷卻至40°C以下，得到高品質的轉化糖水溶液。產品經分析，蔗糖為0.032%，5-羥甲基糠醛吸收度為0.018。
`[0037](4)制備注射液
[0038]將所制得的轉化糖濃溶液用注射用水稀釋至適合濃度，用檸檬酸調節pH到
4.0-4.5，加入適量的硝酸銀溶液，混合均勻使銀離子濃度達到40ppm，除熱源后，灌裝，滅菌即制得轉化糖注射液組合物。
[0039]實施例4
[0040]( I)配制鹽酸水溶液
[0041]向20L反應釜中加入6250ml注射用水，然后加入35%的濃鹽酸溶液6ml并攪拌均勻，pH計檢測溶液pH值，將其調整至1.92。
[0042](2)酸催化水解蔗糖
[0043]開啟恒溫水浴槽，加熱鹽酸水溶液至85°C，加入一定量藥用蔗糖，調整蔗糖錘度為80° Bx，控制轉速在150?200r/m (攪拌時不產生氣泡)。反應每隔30min用液相跟蹤檢測。攪拌水解反應2.0小時。
[0044](3)終止水解反應
[0045]向反應液中加入3000ml的5°C注射用水，冷卻至40°C以下，得到高品質的轉化糖水溶液。產品經分析，蔗糖為0.044%，5-羥甲基糠醛吸收度為0.016。
[0046](4)制備注射液
[0047]將所制得的轉化糖濃溶液用注射用水稀釋至適合濃度，用檸檬酸調節pH到
4.0-4.5，加入適量的硝酸銀溶液，混合均勻使銀離子濃度達到60ppm，除熱源后，灌裝，滅菌即制得轉化糖注射液組合物。
[0048]實施例5，方法同實施例1，混合均勻使轉化糖注射液組合物的銀離子濃度達到80ppm。[0049]實施例6，方法同實施例1，混合均勻使轉化糖注射液組合物的銀離子濃度達到120ppmo
[0050]實施例7，方法同實施例1，混合均勻使轉化糖注射液組合物的銀離子濃度達到150ppmo
[0051]實施例8，方法同實施例1，混合均勻使轉化糖注射液組合物的銀離子濃度達到200ppmo
[0052]實驗例1-本發明注射液的質量檢驗
[0053]根據轉化糖注射液質量標準對實施例1-8進行全檢，試驗結果表明，本發明的處方組成合理、工藝穩定，產品質量合格穩定。
[0054]實驗例2-本發明注射液的穩定性試驗
[0055]取實施例1-8進行長期留樣試驗，從穩定性考察結果可知，本發明的轉化糖注射液組合物按市售包裝(玻璃瓶或軟袋)放置36月，5-羥甲基糠醛在放置過程中沒有增加，符合轉化糖注射液的標準，其性狀、PH值、可見異物、不溶性微粒、含量等在留樣過程中無明顯變化，表明本品穩定。
[0056]實驗例3-本發明注射液的配伍試驗
[0057]取實施例1-8與常用藥物進行配伍試驗，配伍時的稀釋度參考藥物說明書上等滲葡萄糖或氯化鈉溶液的稀釋度。考察配伍前后的PH變化和外形變化，結果見表I。
[0058]表1-本發明注射液的配伍試驗結果(實施例1-8)
[0059]
【權利要求】
1.一種轉化糖注射液組合物，其特征在于，所述組合物中含有5-120ppm的銀離子。
2.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物中含有5-80ppm的銀離子。
3.根據權利要求2所述的組合物，其特征在于，所述組合物中含有5-60ppm的銀離子。
4.根據權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述組合物中含有5-40ppm的銀離子。
5.根據權利要求4所述的組合物，其特征在于，所述組合物中含有5-20ppm的銀離子。
6.根據權利要求5所述的組合物，其特征在于，所述組合物中含有5ppm的銀離子。
7.根據權利要求5所述的組合物，其.特征在于，所述組合物中含有IOppm的銀離子。
【文檔編號】A61K31/7004GK103432146SQ201310376918
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2013年8月23日 優先權日:2013年8月23日
【發明者】郝聰梅 申請人:遼寧海思科制藥有限公司