達比加群環狀衍生物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001]本發明屬于醫藥技術領域，具體地說是涉及達比加群環狀衍生物及其制備方法和 含有這些衍生物的藥物組合物以及所述化合物及藥物組合物作為制備凝血酶抑制劑的用 途。
【背景技術】
[0002 ]達比加群酯(Dab i ga t ran)是德國勃林格殷格翰公司開發的具有多種特點的新型 抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa，用于防治急性靜脈血 栓(VTE)。這是繼華法林之后50年來首個上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治療領域和潛在 致死性血栓預防領域的又一個里程碑。美國食品和藥品監督管理局2010年10月19日批準 Pradaxa膠囊（達比加群酯）為在有心律異常（心房顫動）患者中預防中風和凝血。2013年3 月，中國國家食品藥品監督管理局頒發進口藥品注冊證，被批準用于成年非瓣膜性心房顫 動患者卒中和全身性栓塞的預防，這將為近千萬中國心房顫動患者在預防卒中和全身性栓 塞的患者提供安全、有效的新選擇。
[0003] 凝血酶是細胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中具有重要作用，一方面，其 能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構成不溶性血栓基質；另一方面，其能誘導血 小板活化和聚集，進而引發一系列次級凝血級聯反應。達比加群酯為前藥，在體內轉化為有 活性的達比加群，達比加群通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝血效應。達比加群酯是一種新 型的合成的直接凝血酶抑制劑，是用于口服的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。口服經 胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群。藥物結合于凝血酶的纖維蛋 白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟 及血栓形成。
[0004] 盡管將其母藥達比加群制備成雙前藥的達比加群酯的形式，但其口服生物利用度 仍然較低(F〈6.5%)，還是不能更好的滿足的市場的需求。在保證其活性的前提下，為了更 好的提高其生物利用度，增加口服吸收，需要尋找更適合藥用的達比加群酯的類似物，以滿 足市場和相關疾病防治工作的需求。
[0005]
【發明內容】
[0006] 發明目的：
[0007] 本發明涉及由結構通式（I)所示的達比加群環狀衍生物及其非毒性藥學上可接受 的鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作 為凝血酶抑制劑的用途。
[0008] 技術方案：
[0009] 本發明是通過以下技術方案來實現的。
[0010] 具有通式I結構的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽：
[0011]
[0012] 其中，η代表〇、1、2、3、4或 5。
[0013] 上述達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽，選自如下結構式所代表的化合 物：
[0014]
[0015] 其中，η定義如下：
[0016] Ii:η為0; 12:η為 1; 13:η為2; 14:η為3; Is:η為4; 16:η為5。
[0017] 通式I所代表的化合物與以下無機酸或有機酸形成藥用鹽，無機酸選自：硫酸鹽、 磷酸鹽、鹽酸鹽、或氫溴酸鹽;有機酸選自：醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖酸 鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、或馬來酸鹽。
[0018] -種藥物組合物，該藥物組合物的活性成分包括至少一種如上所述達比加群環狀 衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
[0019]所述的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物 作為制備凝血酶抑制劑的用途。
[0020] 上述的用途，用于制備皮下給藥或口服的藥物制劑。
[0021] 優點及效果：
[0022] 本發明的達比加群環狀衍生物還具有但不限于以下有益效果：
[0023] (1)相對于達比加群酯，本發明所提供的部分達比加群環狀衍生物具有良好的藥 理活性。例如，達比加群環狀衍生物IdPI2的活化部分凝血活酶時間（aPTT)(SeC)值分別如 下：87.2 ± 1.2sec和86.3 ± 2.5sec;達比加群酯的活化部分凝血活酶時間（aPTT) (sec)值為 75.3±2. lsec;而達比加群環狀衍生物13~16的活化部分凝血活酶時間（aPTT)隨著LINKER 鏈的加長，逐漸接近達比加群酯；由此可見，所設計的達比加群衍生物IjPI2具有更好的抗 凝血活性。
[0024] (2)本發明的達比加群環狀衍生物IjPI2具有較好的透膜吸收，因此其生物利用度 F( % )會顯著提高，經試驗證實，達比加群環狀衍生物IjPI2的生物利用度F( % )分別為 33.5%和29.4%，而達比加群酯的生物利用度F( % )為5.8%，幾乎高出5-6倍。因而本發明 的達比加群環狀衍生物IjPI2具有較達比加群酯更佳的生物利用度。
【附圖說明】：
[0025] 圖1是達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽的通式；
[0026] 圖2是合成通式I所示的化合物衍生物的路線圖。
【具體實施方式】：
[0027] 由于分子中脒基和羧基的強極性官能團的存在，使藥物的溶解度，吸收及生物利 用度明顯降低，為了克服達比加群酯脒基和羧基存在所造成的生物利用度不高的缺點，本 發明采用將脒基和羧基利用小的LINKER單元片段連接環合，形成大環狀化合物，達到增加 化合物透膜吸收從而改善其藥代、提高其口服吸收，并增加其抗凝血活性的目的。
[0028] 本發明涉及由結構通式I所示的達比加群環狀衍生物及其非毒性藥學上可接受的 鹽，以及含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物及藥物組合物作為 制備凝血酶抑制劑的用途。
[0029] 本發明提供了具有通式I結構的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽：
[0030]
[0031] 其中，
[0032] η代表〇、1、2、3、4或 5。
[0033] 更優選地，通式I所代表的達比加群環狀衍生物或其可藥用鹽選自如下結構式所 代表的化合物：
[0034]
[0035] 具體目標化合物的各取代基分別定義如下：
[0036] 11:]1為0;
[0037] l2:n為1;
[0038] I3:n 為 2;
[0039] l4:n 為3;
[0040] I5:n為4;
[0041] I6:n為5。
[0042] 本發明還涉及藥物組合物，該藥物組合物的活性成分包括至少一種通式I所代表 的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦 形劑。
[0043] 所述的達比加群環狀衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物 作為制備凝血酶抑制劑的用途。
[0044] 通式I所示的達比加群環狀衍生物及其非毒性藥學上可接受的鹽，以及包含通式I 所示的達比加群環狀衍生物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物作 為制備抗凝血藥物的用途。
[0045] 通式I所代表的化合物可以與無機酸形成藥用鹽，例如硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、或 氫溴酸鹽;也可以與有機酸形成藥用鹽，例如醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、葡萄糖 酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、或馬來酸鹽等。選 擇和制備適當的鹽是本領域技術人員公知技術。
[0046] 本發明所述的化合物或其可藥用鹽可以單獨或以藥物組合物的形式給藥。本發明 藥物組合物可根據給藥途徑配成各種適宜劑型。使用一種或多種生理學上可接受的載體， 包含賦形劑和助劑，有利于將活性化合物加工成可以在藥學上使用的制劑。適當的制劑形 式取決于所選擇的給藥途徑，可以按照本領域熟知的常識進行制備。
[0047] 給藥途徑可以是口服、非腸道或局部給藥，優選口服和注射形式給藥。可以口服的 藥物制劑包括膠囊劑和片劑等。本發明化合物也可以配制用于腸胃外給藥或者透皮給藥或 者經粘膜給藥，或者采用栓劑或者埋植劑的方式給藥。本領域技術人員可以理解，本發明化 合物可以采用合適的藥物釋放系統(DDS)以得到更有利的效果。
[0048]下面結合具體實施例對本發明做進一步的說明，使本專業技術人員更全面的理解 本發明，但本發明的保護范圍不受實施例的限制。
[0049] 本發明以達比加群為起始原料，經酰化獲得中間體π，再碘代得到中間體m，最后 經環合反應得到達比加群環狀衍生物（IΗ)。
[0050]
[0051」η代表0、1、2、3、4或 5。
[0052] 實施例1
[0053]達比加群環狀衍生物（ω制備
[0054] 1)(2)-3-(2-(((4-0'-((2-氯乙氧基)羰基）脒基)苯基)氨基）甲基)-1-甲基4- (吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸（ΠΟ的合成。
[0055] 將氯甲酸氯甲酯(0.27g，2.12mmo 1)滴加到達比加群（1 · 0g，2 · 12mmo 1)和Ν-甲基嗎 啉(0.2ml)的氯仿（10ml)溶液中，在0°C攪拌1小時，后升至室溫反應24小時。加入飽和鹽水 (10mLx3)洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，剩余物經柱色譜純化，得淡黃色固 體1110.868，收率71.9%， 1!1匪1?(4001抱，0150-(16):32.66(^ = 6.8抱，2!1，〇12)，3.73(8， 3H，NCH3)，4· 18(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.43(s，2H，CH2)，6· 11 (s，2H，CH2)，6.79((1, J = 8.8Hz,2H,ArH),6.85(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),7.14(m,2H,ArH),7.43(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH), 7.48(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.58(m,lH,ArH),8.38(m,lH,ArH),8.90(br s,2H,NH2),12.10 (br s,lH,C00H)；ESI-MS:m/z 564[M+H]+〇
[0056] 2)(2)-3-(2-(((4-0'-((2-碘乙氧基)羰基）脒基)苯基)氨基）甲基)-1_甲基4-(吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸（mo的合成。
[0057] 將中間體 Π ι(0 · 5g，0 · 89mmol)和鵬化納（0 · 133g，0 · 89mmol)溶解在丙酬（20ml) 中，回流反應24小時，冷卻至室溫，蒸干溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相加入飽和鹽水 (10mLx3)洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，剩余物經柱色譜純化，得棕色油狀 物ΙΠι 0.54g，收率91% /H MMR(400MHz，DMS0-d6) :S2.64(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.71(s， 3H,NCH3) ,4.18( t,J = 6.8Hz, 2H,CH2) ,4.33( s,2H,CH2) ,6.09( s,2H,CH2) ,6.78(d,J = 8.8Hz,2H,ArH),6.83(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH), 7.43(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.59(m,lH,ArH),8.35(m,lH,ArH),8.93(br s,2H,NH2),12.11 (br s,lH,COOH)；ESI-MS:m/z 570[M+H]+〇
[0058] 3)達比加群環狀衍生物（ω的合成。
[0059] 將中間體nh(0.2g，0.3mmol)和碳酸銫(0.5g，1.5mmol)溶于20ml的DMF中，室溫下 攪拌24小時。蒸干溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取，有機相加入飽和鹽水（10mLx3)洗滌，無水 硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，剩余物經柱色譜純化，得白色固體I: 〇.12g，收率 76.1%,^ NMR(400MHz,DMS0-d6)：5