一種替卡格雷藥物組合物及其制備方法

一種替卡格雷藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種抗凝血藥物替卡格雷（又名替格瑞洛）的緩釋制劑組合物及其制備方法。該組合物包括替卡格雷及其他藥用輔料。其特征在于該組合物既可以快速起效，又能確保24小時內持續有效，同時還可以在確保有效血藥濃度的基礎上降低Cmax，從而解決了在不降低療效的前提下提高患者依從性及降低了用藥安全性問題。
【專利說明】
-種替卡格雷藥物組合物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于藥物制劑技術領域，具體地設及一種替卡格雷(又名替格瑞洛）口服緩 釋制劑藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 替卡格雷（Ticagrelor)，又名替格瑞洛，化學名為（lS，2S，3R，5S)-3-[7-{[(lR， 2S)-2-(3,4-二氣苯基)環丙基]氨基}-5-丙硫基-3Η-1，2,3-Ξ挫并[4,5-d]喀晚-3-基]-5- (2-徑基乙氧基)-1,2-環戊二醇，化學結構如式I所示：
[0003]
[0004] 替卡格雷屬于環戊基Ξ挫并喀晚類化合物，是首個可逆的P2Y12血小板抑制劑，主 要用于減少急性冠狀動脈綜合征(ACS)(包括不穩定型屯、絞痛、非ST段屯、肌梗塞、ST段抬高 屯、肌梗塞）患者的血栓性屯、血管事件（屯、血管死亡、屯、肌梗死和卒中）的發生率。也可用于減 少包括接受藥物治療W及接受經皮冠狀動脈介入(PCI)或冠狀動脈旁路移植術(CABG)后血 栓形成的發生率；還可用于在確診為外周動脈疾病的患者中（大于50歲）減少其屯、血管死 亡、屯、肌梗死和缺血性卒中。
[0005] 替卡格雷由阿斯利康(AstraZeneca)開發，商品名為化ilique，劑型為普通片劑， 規格為90mgD2010年12月在歐盟首次獲得上市批準;2011年7月在美國獲準上市批準，現已 在全球40多個國家上市。本品口服1天2次，起效快，臨床療效明顯，安全性良好，是口服抗凝 血藥物中的臨床療效顯著，市場前景很好的藥物之一。
[0006] 目前用于預防急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的血栓性屯、血管事件的發生率，現 行標準治療方法為氯化格雷與阿司匹林的二聯抗血小板聯合治療。雖然氯化格雷為每日一 次給藥，但是仍有約11%的ACS患者出現嚴重的屯、血管(CV)事件復發，且大多數發生在ACS 指標事件后的幾個月內發生。同時因氯化格雷還存在起效時間緩慢、對血小板的抑制作用 不完全、抗血小板作用個體差異大、抗血小板作用不可逆等諸多安全性問題。
[0007] 2009年7月，美國禮來公司研發的普拉格雷獲準上市，普拉格雷與氯化格雷相比， 其有點是起效作用較快、對血小板的抑制作用較強、抗血小板作用個體差異較小，能降低屯、 肌梗死和經皮冠脈干預(PCI)患者的動脈血栓形成風險。但卻同樣存在諸多問題，如在治療 過程中會增加大患者的出血風險、抗血小板作用不可逆，停藥后需要5~7天才能恢復血小 板的凝血功能，對需要進行CABG或其它手術的患者不利。
[000引替卡格雷的成功上市彌補了氯化格雷和普拉格雷的諸多不足。其口服后起效快 (化左右），抗血小板作用個體差異較小，臨床療效顯著，且為首個可逆的Ρ2Υ?2血小板抑制 劑，停藥后在1~3天內血小板功能可W恢復正常，可用于需要進行CABG或其它手術的患者， 且可W明顯降低屯、血管疾病患者的死亡率。同時，長期服用出血風險較小，安全性高。
[0009]采用Ρ2Υ12血小板抑制劑在治療急性冠狀動脈綜合征(ACS)過程中，其治療周期較 長，需要長期服用P2Y12血小板抑制劑。雖然替卡格雷與氯化格雷和普拉格雷相比有諸多優 點，但是1天2次給藥會降低患者的順應性。同時在長期服藥過程中漏服現象不可避免，因替 卡格雷為可逆的P2Y12血小板抑制劑，故漏服現象可能會導致安全性問題。有研究顯示，替卡 格雷服用劑量與Cmax呈嚴格的線性關系，替卡格雷1天1次給藥200mg左右，有效血藥濃度可 W維持24小時，雖然高劑量1天1次給藥不會增加其出血風險。但其高劑量會增加室性間歇 (Ven化icular pauses)的發生率。故開發一種既能達到起效時間快，又能減少給藥次數且 能降低Cmax的替卡格雷的緩控釋制劑，從而提高患者的順應性及臨床安全性，其臨床意義 重大。
[0010]替卡格雷為白色或類白色至淡粉紅色粉末。在抑7.4下，log P(n-辛醇/水)為4.5 左右。在陽1.0~抑7.4之間的生理pH環境中其溶解性不受抑影響，均在10μg/ml左右，屬于 難溶性藥物;有研究顯示本品在體內的滲透性為51%左右，屬中等滲透性，但因小于90%， 故按生物藥劑學BCS分類替卡格雷屬于IV類（即低溶解性低滲透性）。因替卡格雷屬于低溶 解性低滲透性藥物，其制劑的釋放行為和滲透性均為影響替卡格雷在體內吸收的關鍵限速 過程。
[0011] 目前已有多篇文獻公開了替卡格雷緩釋制劑的藥物組合物及其制備方法，比如專 利CN102657629B、專利CN103860504AW及專利CN103520164B。經過對上述專利技術進行分 析，其中專利CN102657629B和專利CN103860504A，雖然可W延長體內作用時間，但是不能 達到快速起效。專利CN103520164B雖然可W實現快速起效，但1天1次給藥無法維持24小時 持續有效。經過研究發現，本發明提供的藥物組合物，1天1次給藥既可W達到快速起效，又 能確保24小時內持續有效，同時還可W在確保有效血藥濃度的基礎上降低Cmax，從而解決 了在不降低療效的前提下提高患者依從性及降低了用藥安全性問題。

【發明內容】

[0012] 本發明的目的之一在于提供一種含有替卡格雷的藥物組合物，該藥物組合物1天1 次給藥，既可W達到快速起效，又能確保24小時內持續有效，同時還可W在確保有效血藥濃 度的基礎上降低Cmax，從而解決了在不降低療效的前提下提高了患者依從性和降低了用藥 安全性問題。
[0013] 本發明的另一個目的在于提供一種替卡格雷緩釋制的制備方法。
[0014] 為了實現發明目的可W通過W下技術方案實現：
[0015] 本發明提供了一種替卡格雷緩釋藥物組合物，該組合物包括釋藥系統I和選自釋 藥系統II或釋藥系統ΠΙ的釋藥系統，其中：
[0016] 釋藥系統I包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，W及可選 擇的隔離材料；
[0017] 釋藥系統II包括替卡格雷、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑；
[0018] 釋藥系統ΙΠ 包括替卡格雷、緩釋隔離材料、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或 抗粘劑。
[0019] 在一實施方案中，本發明提供的替卡格雷緩釋藥物組合物包括釋藥系統I和釋藥 系統II，其中：釋藥系統I包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，W及 可選擇的隔離材料;釋藥系統II包括替卡格雷、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗 粘劑。
[0020] 在一實施方案中，本發明提供的替卡格雷緩釋藥物組合物包括釋藥系統I和釋藥 系統III，其中：釋藥系統I包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，W 及可選擇的隔離材料;釋藥系統ΙΠ 包括替卡格雷、緩釋隔離材料、填充劑、崩解劑、粘合劑、 潤滑劑和/或抗粘劑。
[0021] 在一實施方案中，本發明提供的替卡格雷緩釋藥物組合物包括釋藥系統I、釋藥系 統II和釋藥系統III，其中：釋藥系統I包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或 抗粘劑，W及可選擇的隔離材料;釋藥系統II包括替卡格雷、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤 滑劑和/或抗粘劑;釋藥系統III包括替卡格雷、緩釋隔離材料、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤 滑劑和/或抗粘劑。
[0022] 上述藥物組合物中，替卡格雷的量為155mg~230mg，優選170mg~200mg。在一實施 方案中，替卡格雷選自 170mg、171mg、172mg、173mg、174mg、175mg、176mg、177mg、178mg、 179mg、ISOmg、ISlmg、182mg、183mg、184mg、185mg、186mg、187mg、188mg、189mg、190mg、 191111邑、192111邑、193111邑、194111邑、195111邑、196111邑、197111邑、198111邑、199111邑或20〇111邑。
[0023] 上述藥物組合物中，替卡格雷的粒徑分布為化0小于200μπι，優選化0小于lOOym，更 優選〇9〇小于50皿。
[0024] 上述藥物組合物中，釋藥系統I包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/ 或抗粘劑；
[0025] 上述釋藥系統I中的替卡格雷的量為40mg~90mg，優選45mg~70mg;
[00%]上述釋藥系統I中的替卡格雷在釋藥系統I中的重量含量為15%~60%，優選25% ~50%。
[0027] 上述釋藥系統I中的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、憐酸氨 巧、硫酸巧中的一種或多種；其中優選微晶纖維素、乳糖、甘露醇、憐酸氨巧中的一種或多 種。所選填充劑用量在釋藥系統I中的重量含量為10%~70%，優選15%~50%。
[0028] 上述釋藥系統I中的崩解劑選自簇甲基淀粉鋼、淀粉徑基乙酸鋼、低取代徑丙基纖 維素、交聯聚乙締化咯燒酬、交聯簇甲纖維素鋼中的一種或多種;其中優選簇甲基淀粉鋼、 交聯聚乙締化咯燒酬、交聯簇甲基纖維素鋼中的一種或多種。所選崩解劑用量在釋藥系統I 中的重量含量為0.5%~10%，優選1.5%~7%。
[0029] 上述釋藥系統I中的粘合劑選自徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素、聚乙締化咯燒 酬中的一種或多種;其中優選徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素中的一種或多種。所選粘合 劑用量在釋藥系統I中的重量含量為0.5%~5%，優選1 %~4%。
[0030] 上述釋藥系統I中的潤滑劑，包括通常所說的助流劑，選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂 酸儀、硬脂酸巧、富馬酸硬脂酸鋼中的一種或多種;其中優選微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸儀中 的一種或多種。所選潤滑劑用量在釋藥系統I中的重量含量為0.2%~6%，優選0.5%~ 3%。
[0031] 上述釋藥系統I中的抗粘劑，選自微粉硅膠、滑石粉、淀粉中的一種或多種;其中優 選微粉硅膠、滑石粉中的一種或多種。所選抗粘劑用量在釋藥系統I中的重量含量為0.2% ~6%，優選0.5%~3%。
[0032] 上述藥物組合物中，釋藥系統II包括替卡格雷、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑 和/或抗粘劑；
[0033] 上述釋藥系統II中的替卡格雷的量為55mg~160mg，優選60mg~140mg。
[0034] 上述釋藥系統II中的替卡格雷在釋藥系統II中的重量含量為10%~50%，優選 15%~40%。
[0035] 上述釋藥系統II中的緩釋材料選自徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素、甲基纖維 素、乙基纖維素、徑乙基甲基纖維素、聚氧乙締、徑乙基纖維素、聚乙締醇、聚乙締化咯燒酬、 丙締酸共聚物、殼多糖、海藻酸鋼、海藻酸鐘、西黃蓄膠、硬脂酸下醋、硬脂酸、己西棟桐蠟、 甘油硬脂酸醋、醋酸纖維素、聚乙二醇中的一種或多種，其中優選徑丙基甲基纖維素、徑丙 基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙締、徑乙基纖維素、聚乙締醇、丙締酸樹脂共聚 物、醋酸纖維素、海藻酸鋼、聚乙二醇中的一種或多種。所選緩釋材料用量在釋藥系統II中 的重量含量為10%~75%，優選20%~70%。
[0036] 上述釋藥系統II中的致孔劑選自甘露醇、乳糖、薦糖、葡萄糖中的一種或多種，其 中優選甘露醇、薦糖、乳糖中的一種或多種。所選致孔劑用量在釋藥系統II中的重量含量為 1%~15%，優選2%~10%。
[0037] 上述釋藥系統II中的粘合劑選自徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素、聚乙締化咯 燒酬中的一種或多種;其中優選徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素中的一種或多種。所選粘 合劑用量在釋藥系統II中的重量含量為0.5%~15%，優選1.5%~10%。
[0038] 上述釋藥系統II中的潤滑劑，包括通常所說的助流劑，選自微粉硅膠、滑石粉、硬 脂酸儀、硬脂酸、棟桐酸醋、硬脂酸巧、富馬酸硬脂酸鋼中的一種或多種；其中優選微粉娃 膠、滑石粉、硬脂酸儀中的一種或多種。所選潤滑劑用量在釋藥系統II中的重量含量為 0.2% ~6%，優選 0.5% ~5%。
[0039] 上述釋藥系統II中的抗粘劑，選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸儀、淀粉中的一種或 多種;其中優選微粉硅膠、滑石粉中的一種或多種。所選抗粘劑用量在釋藥系統II中的重量 含量為為0.2%~6%，優選0.5%~5%。
[0040] 上述組合物中，釋藥系統III包括替卡格雷、緩釋隔離材料、填充劑、崩解劑、粘合 劑、潤滑劑和/或抗粘劑
[0041 ] 上述釋藥系統ΙΠ 中的替卡格雷的量為55mg~160mg，優選60mg~140mg。
[0042] 上述釋藥系統III中的替卡格雷在釋藥系統ΠI中的重量含量為10%~50%，優選 15%~40%。
[0043] 上述釋藥系統III中的緩釋隔離材料選自甲基纖維素、乙基纖維素、徑丙基纖維 素、丙締酸樹脂共聚物、醋酸纖維素中的一種或多種;其中優選丙締酸樹脂共聚物、乙基纖 維素、醋酸纖維素中的一種或多種。所選緩釋隔離材料在釋藥系統III中的重含量為20%~ 70%，優選 25 % ~65 %;
[0044] 上述釋藥系統III中的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、憐酸氨 巧、硫酸巧中的一種或多種；其中優選微晶纖維素、乳糖、甘露醇、憐酸氨巧中的一種或多 種。所選填充劑用量在釋藥系統HI中的重含量為5%~40%，優選10%~35% ;
[0045] 上述釋藥系統III中的粘合劑選自徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素、聚乙締化咯 燒酬中的一種或多種;其中優選徑丙基甲基纖維素、徑丙基纖維素中的一種或多種。所選粘 合劑用量在釋藥系統ΠΙ中的重量含量為1 %~15%，優選2%~10% ;
[0046] 上述釋藥系統III中的潤滑劑(包括通常所說的助流劑)選自微粉硅膠、滑石粉、硬 脂酸儀、硬脂酸，棟桐酸醋、硬脂酸巧、富馬酸硬脂酸鋼中的一種或多種；其中優選微粉娃 膠、滑石粉、硬脂酸儀中的一種或多種。所選潤滑劑用量在釋藥系統ΠΙ中的重量含量為 0.2% ~6%，優選 0.5% ~5%;
[0047] 上述釋藥系統III中的抗粘劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸儀、淀粉中的一種或 多種;其中優選微粉硅膠、滑石粉中的一種或多種。所選抗粘劑用量在釋藥系統III中的重 量含量為0.2%~6%，優選0.5%~5%;
[0048] 上述釋藥系統III中的崩解劑選自簇甲基淀粉鋼、淀粉徑基乙酸鋼、低取代徑丙基 纖維素、交聯聚乙締化咯燒酬、交聯簇甲纖維素鋼中的一種或多種；其中優選簇甲基淀粉 鋼、交聯聚乙締化咯燒酬、交聯簇甲基纖維素鋼中的一種或多種。所選崩解劑用量在釋藥系 統ΠΙ中的重量含量為0.5%~10%，優選1.5%~5%。
[0049] 上述藥物組合物根據需要，可W選擇適當的非緩釋作用的包衣材料進行包衣W改 善其外觀，其包衣材料可選自徑丙基甲基纖維素、聚乙二醇、阿拉伯膠、歐己代II、歐己代 200等中的一種或多種;其中優選徑丙基甲基纖維素、歐己代II;上述包衣材料還可W與其 他藥用抗粘劑、增塑劑、增稠劑、著色劑、消泡劑、遮光劑等聯合使用。所選包衣材料占藥物 組合物重量的0.5%~10%，優選1 %~5%。
[0050] 上述藥物組合物中的釋藥系統I~III可W通過常規制劑技術制成規則或不規則 的顆粒或粉末、球形或近似球形的顆粒或微丸、規則或不規則小片等，然后再將釋藥系統I、 II和/或III制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等供口服的適宜劑型，其中優選片劑和膠囊劑。在制 備上述組合物過程中，所用到的溶劑選自純化水、不同濃度的乙醇、異丙醇、丙酬中的一種 或多種，其中優選純化水或不同濃度的乙醇。
[0051] 進一步的，本發明提供了上述藥物組合物的制備方法，該方法可W按照如下技術 方案實現：
[0052] a:將釋藥系統I和II分別采用適量的溶劑制成干燥的顆粒或粉末，再采用多層壓 片機壓制成多層片劑，該片劑根據需要可W進行包衣，見圖1;或將上述顆粒或粉末裝入囊 殼中制成膠囊劑。
[0化3] 或者；
[0054] b、將釋藥系統1、11或III，采用常規制劑技術，如擠出滾圓技術、離屯、造丸技術或 流化床技術等分別制成球形或近似球形的顆粒或微丸，或采用壓片技術分別制成規則或不 規則的小片，再將釋藥系統III的顆粒、微丸或小片采用緩釋材料包衣。根據需要可W對上 述釋藥系統I或II的顆粒、微丸或小片進行包衣隔離，見圖2,然后將上述釋藥系統I和II，或 者釋藥系統I和III，或者釋藥系統I和II和ΠΙ的顆粒、微丸或小片裝入囊殼中制成膠囊劑； 或將上述顆粒、微丸或小片與適量填充劑混合后壓制成片劑，該片劑根據需要可W選擇包 衣。
[0化5] 或者；
[0056] c:將釋藥系統II采用常規制劑技術，如擠出滾圓技術、離屯、造丸技術或流化床技 術等制成球形或近似球形的顆粒或微丸，根據需要可W對上述顆粒或微丸進行包衣隔離， 再將釋藥系統I中的物料涂覆于釋藥系統II表面制成球形或近似球形的顆粒或微丸，見圖 3，最后將上述顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑;或將上述顆粒或微丸與適量填充劑混合 后壓制成片劑，該片劑根據需要可W選擇包衣。
[0057] 或者；
[0058] d:將釋藥系統ΙΠ 采用常規制劑技術，如擠出滾圓技術、離屯、造丸技術或流化床技 術等制成球形或近似球形的顆粒或微丸，再對上述顆粒或微丸采用緩釋材料進行包衣隔再 將釋藥系統I中的物料涂覆于釋藥系統ΠΙ表面制成球形或近似球形的顆粒或微丸，見圖4， 最后將上述顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑;或將上述顆粒或微丸與適量填充劑混合后 壓制成片劑，該片劑根據需要可W選擇包衣。
[0化9] 或者；
[0060] e:將釋藥系統ΙΠ 采用常規制劑技術，如擠出滾圓技術、離屯、造丸技術或流化床技 術等制成球形或近似球形的顆粒或微丸，再對上述顆粒或微丸采用緩釋材料進行包衣隔 離，再將釋藥系統II中的物料混合均勻后涂覆于釋藥系統III表面制成球形或近似球形的 顆粒或微丸，上述包含釋藥系統II和ΠΙ的顆粒或微丸根據需要可W進行包衣隔離，最后將 釋藥系統I中的物料混合均勻后涂覆于包含釋藥系統II和III的顆粒或微丸表面制成包含 釋藥系統Ι、Π 和III的球形或近似球形的顆粒或微丸，見圖5。最后將上述包含釋藥系統I、 II和III的球形或近似球形的顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑;或與適量填充劑混合后 壓制成片劑，該片劑根據需要可W選擇包衣。
[0061 ]上述替卡格雷的緩釋藥物組合物，其體外釋放度為：1小時在25~35 %之間，2小時 在35~45%之間，6小時在45~65%之間，12小時在75% W上。
[0062] 本發明提供的替卡格雷的緩釋藥物組合物，1天1次給藥，既可W達到快速起效，又 能確保24小時內持續有效，同時還可W在確保有效血藥濃度的基礎上降低Cmax，從而解決 了在不降低療效的前提下提高患者依從性及降低了用藥安全性問題。
【附圖說明】
[0063] 圖1為包含釋藥系統I和釋藥系統II的雙層片劑。
[0064] 圖2為包含釋藥系統I和釋藥系統II，或釋藥系統I和釋藥系統III，或釋藥系統釋 藥系統I和釋藥系統II和釋藥系統ΠΙ的混合物。
[0065] 圖3為包含釋藥系統I和釋藥系統II的單微丸。
[0066] 圖4為包含釋藥系統I和釋藥系統ΙΠ 的單微丸。
[0067] 圖5為包含釋藥系統I、釋藥系統II和釋藥系統ΙΠ 的單微丸。
[006引圖6為實施例5制備的樣品在0.2 %吐溫80介質中的溶出曲線。
[0069] 圖7為實施例18制備的樣品在0.2 %吐溫80介質中的溶出曲線。 具體實施例
[0070] 下面將結合實施例對本發明作進一步說明，可W使本領域專業技術人員更全面的 理解本發明，但不W任何方式限制本發明的范圍。
[0071] 實施例1
[0072] 替卡格雷藥物組合物(規格160mg):
[0073]
[00巧]實施例2
[0076] 替卡格雷藥物組合物(規格175mg):
[0077]
[007引實施例3
[00巧]替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0080]
[0081 ] 實施例4
[0082] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0083]
[0085] 實施例5
[00化]替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0087]
[0088] 實施例6
[0089] 替卡格雷藥物組合物(規格175mg):
[0090]
[0091] 實施例7
[0092] 替卡格雷藥物組合物(規格178mg):
[0093]
[0094]
[00巧]實施例8
[0096] 替卡格雷藥物組合物(規格190mg):
[0097]
[0098] 實施例9
[0099] 替卡格雷藥物組合物(規格200mg):
[0100]
[0101] 實施例10
[0102] 替卡格雷藥物組合物(規格220mg):
[0103]
[0105] 上述實施例1~10制備方法:將釋放系統I和釋放系統II中各原輔料(除潤滑劑或 助流劑外)分別混合均勻后，再分別用水作為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，在60°C條件下干 燥，控制水分小于5.0%，用20目篩整粒，分別外加潤滑劑或助流劑混合均勻，采用多層壓片 機壓制成雙層片，即得。
[0106] 實施例11
[0107] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[010 引
[0109] 實施例12
[0110] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0111]
[0112] 實施例13
[0113] 替卡格雷藥物組合物(規格185mg):
[0114]
[0115] 實施例14
[0116] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0117]
[0118] 上述實施例11~14制備方法:將釋放系統I和釋放系統II中各原輔料(除潤滑劑或 助流劑外)分別混合均勻后，再分別用水作為潤濕劑制軟材，20目篩制粒，在60°C條件下干 燥，控制水分小于5.0%，用20目篩整粒，分別外加潤滑劑或助流劑混合均勻，采用多層壓片 機壓制成雙層片，或者將上述兩種顆粒混合后裝入囊殼中制成膠囊劑，即得。
[0119] 實施例15
[0120] 替卡格雷藥物組合物(規格190mg):
[0121]
[0123] 實施例16
[0124] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0125]
[0126] 實施例17
[0127] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[012 引
[0129] 上述實施例15~17制備方法：（1)、將上述釋放系統II中的各輔料混合均勻，用水 作潤濕劑制軟材，采用擠出滾圓制備成均勻的顆粒或者微丸，在60°C條件下干燥，控制水分 小于5.0%，選擇16目~30目的釋放系統II的顆粒或者微丸，備用；（2)、將上述釋放系統I中 各輔料混合均勻，用水做溶劑制成混懸溶液，備用，（3)、采用流化床設備將上述混懸溶液涂 覆在釋放系統II的表面，制成內層為釋放系統Π 和外層為釋放系統I的均勻顆粒或微丸。將 上述顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑，即得。
[0130] 實施例18
[0131] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0132]
[0133] 實施例18制備方法：（1)、將上述釋放系統III中除丙締酸樹脂共聚物的其他各輔 料混合均勻，用水作潤濕劑制軟材，采用擠出滾圓制備成均勻的顆粒或者微丸，在60°C條件 下干燥，控制水分小于5.0%，選擇16目~30目的釋放系統III的顆粒或者微丸，備用；（2)、 將丙締酸樹脂共聚物加入適量水制成水分散體，采用流化床設備涂覆于上述釋放系統III 的顆粒或者微丸表面進行包衣隔離；（3)、將上述釋放系統1中的各輔料混合均勻，用水做溶 劑制成混懸溶液，采用流化床設備將上述混懸溶液涂覆在釋放系統III的顆粒或者微丸的 表面;最后將上述包括釋藥系統Ι、Π 和III的球形或近似球形的顆粒或微丸裝入囊殼中制 成膠囊劑，即得。
[0134] 實施例19
[0135] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0136]
[0137] 實施例19制備方法：（1)、將上述釋放系統III中除丙締酸樹脂共聚物的其他各輔 料混合均勻，用水作潤濕劑制軟材，采用擠出滾圓制備成均勻的顆粒或者微丸，在6(TC條 件下干燥，控制水分小于5.0%，選擇16目~30目的釋放系統ΙΠ 的顆粒或者微丸，備用； (2)、將丙締酸樹脂共聚物加入適量水制成水分散體，采用流化床設備涂覆于上述釋放系統 III的顆粒或者微丸表面進行包衣隔離；（3)、將上述釋放系統II中的各輔料混合均勻，用水 做溶劑制成混懸溶液，采用流化床設備將上述混懸溶液涂覆在釋放系統III的顆粒或者微 丸的表面；（4)、將上述釋放系統I中的各輔料混合均勻，用水做溶劑制成混懸溶液，采用流 化床設備將上述混懸溶液涂覆于包括釋藥系統II和ΠΙ的顆粒或微丸表面制成包括釋藥系 統I、II和ΠI的球形或近似球形的顆粒或微丸。最后將上述包括釋藥系統I、II和ΠI的球形 或近似球形的顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑，即得。
[013引實施例20
[0139] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0140]
[0141] 實施例20制備方法：（1)、將上述釋放系統III中除丙締酸樹脂共聚物的其他各輔 料混合均勻，用水作潤濕劑制軟材，采用擠出滾圓制備成均勻的顆粒或者微丸，在6(TC條件 下干燥，控制水分小于5.0%，選擇16目~30目的釋放系統III的顆粒或者微丸，備用；（2)、 將丙締酸樹脂共聚物加入適量水制成水分散體，采用流化床設備涂覆于上述釋放系統III 的顆粒或者微丸表面進行包衣隔離；（3)、將上述釋放系統II中的各輔料混合均勻，采用離 屯、造丸設備將上述釋放系統II混合物料涂覆在釋放系統ΠΙ的顆粒或者微丸的表面；（4)、 將上述釋放系統I中除微晶纖維素和甘露醇的各輔料混合均勻，采用離屯、造丸設備將上述 釋放系統I混合物料涂覆于包括釋藥系統II和ΠΙ的顆粒或微丸表面制成包括釋藥系統I、 II和ΠI的球形或近似球形的顆粒或微丸。最后將上述包括釋藥系統I、II和ΠI的球形或近 似球形的顆粒或微丸與微晶纖維素和甘露醇混合后壓制成片劑，即得。
[0142] 實施例21
[0143] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0144]
[0145] 實施例21制備方法：（1)、將上述釋放系統III中除丙締酸樹脂共聚物的其他各輔 料混合均勻，用水作潤濕劑制軟材，采用擠出滾圓制備成均勻的顆粒或者微丸，在6(TC條件 下干燥，控制水分小于5.0%，選擇16目~30目的釋放系統III的顆粒或者微丸，備用；（2)、 將丙締酸樹脂共聚物加入適量水制成水分散體，采用流化床設備涂覆于上述釋放系統III 的顆粒或者微丸表面進行包衣隔離；（3)、將上述釋放系統II中的各輔料混合均勻，采用離 屯、造丸設備將上述釋放系統II混合物料涂覆在釋放系統ΠΙ的顆粒或者微丸的表面；（4)、 將上述釋放系統I中的各輔料混合均勻，采用離屯、造丸設備將上述釋放系統I混合物料涂覆 于包括釋藥系統II和III的顆粒或微丸表面制成包括釋藥系統Ι、Π 和III的球形或近似球 形的顆粒或微丸。最后將上述包括釋藥系統Ι、Π 和III的球形或近似球形的顆粒或微丸裝 入囊殼中制成膠囊劑，即得。
[0146] 實施例22
[0147] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[014 引
[0150] 實施例22制備方法：（1)、將上述釋放系統HI中各輔料混合均勻，用水作潤濕劑制 軟材，采用離屯、造丸設備制成均勻的顆粒或者微丸，在60°C條件下干燥，控制水分小于 5.0%，選擇18目~40目的釋放系統ΙΠ 的顆粒或者微丸，備用；（2)、將上述釋放系統II中的 各輔料混合均勻，采用離屯、造丸設備將上述釋放系統II混合物料涂覆在釋放系統III的顆 粒或者微丸的表面；（3)、將上述釋放系統I中各輔料混合均勻，采用離屯、造丸設備將上述釋 放系統I混合物料涂覆于包括釋藥系統II和III的顆粒或微丸表面制成包括釋藥系統Ι、Π 和III的球形或近似球形的顆粒或微丸。最后將上述包括釋藥系統Ι、ΙΙ和HI的球形或近似 球形的顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑，即得。
[0151] 實施例23
[0152] 替卡格雷藥物組合物(規格180mg):
[0153]
[0154] 實施例23制備方法：（1)、將上述釋放系統Ι、Π 、ΙΠ 中各輔料混合均勻，用水作潤 濕劑制軟材，分別采用擠出滾圓設備制成均勻的顆粒或者微丸，在60°C條件下干燥，控制水 分小于5.0%，分別選擇18目~30目的釋放系統的顆粒或者微丸。最后將上述釋藥 系統1、11和ΙΠ 的球形或近似球形的顆粒或微丸混合后裝入囊殼中制成膠囊劑，即得。
[0155] 實施例24
[0156] 按照實施例5、實施例12W及實施例18制備的替卡格雷緩釋制劑訪1次給藥，與替 卡格雷普通片(阿斯利康生產，商品名化ilique，規格為90mg)l天2次給藥生物等效。現將實 施例5及實施例18制備的樣品在0.2%吐溫80介質中的溶出曲線結果列于表24中。
[0157]
【主權項】
1. 一種替卡格雷藥物緩釋藥物組合物，該組合物包括釋藥系統I和選自釋藥系統II或 釋藥系統III的釋藥系統，其中： 釋藥系統I包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，以及可選擇的 隔咼材料； 釋藥系統II包括替卡格雷、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑； 釋藥系統III包括替卡格雷、緩釋隔離材料、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘 劑。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于： 所述藥物組合物包括釋藥系統I和釋藥系統II，其中，釋藥系統I包括替卡格雷、填充 劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，以及可選擇的隔離材料，釋藥系統II包括替卡格 雷、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑;或者， 所述藥物組合物包括釋藥系統I和釋藥系統III，其中，釋藥系統I包括替卡格雷、填充 劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，以及可選擇的隔離材料，釋藥系統III包括替卡格 雷、緩釋隔離材料、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑;或者， 所述藥物組合物包括釋藥系統I、釋藥系統Π 和釋藥系統III，其中，釋藥系統I包括替 卡格雷、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，以及可選擇的隔離材料，釋藥系統II 包括替卡格雷、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，釋藥系統III包括替卡格 雷、緩釋隔離材料、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑。3. 根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于其中所述替卡格雷的量為155mg~ 230mg，優選 170mg~200mg。4. 根據權利要求1~3中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于其中所述替卡格雷的 粒徑分布為Dgo小于200μηι，優選Dgo小于100μπι，更優選Dgo小于50μηι。5. 根據權利要求1~4中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于其中所述釋藥系統I 包括替卡格雷、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，以及可選擇的隔離材料，其 中： 所述替卡格雷為40mg~90mg，優選45mg~70mg，在釋藥系統I中的重量含量為15%~60%， 優選25%~50%; 所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或 多種，其中優選微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣中的一種或多種，所選填充劑用量在釋 藥系統I中的重量含量為1 〇%~70%，優選15%~50%; 所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、淀粉羥基乙酸鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡 咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉中的一種或多種，其中優選羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷 酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，所選崩解劑用量在釋藥系統I中的重量含量為 0 · 5%~10%，優選 1 · 5%~7%; 所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種， 其中優選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種，所選粘合劑用量在釋藥系統I 中的重量含量為〇. 5%~5%，優選1 %~4%; 所述潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或 多種，其中優選微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種，所選潤滑劑用量在釋藥系統I 中的重量含量為ο. 2%~6%，優選0.5%~3%; 所述抗粘劑選自微粉硅膠、滑石粉、淀粉中的一種或多種，其中優選微粉硅膠、滑石粉 中的一種或多種，所選抗粘劑用量在釋藥系統I中的重量含量為〇. 2%~6%，優選0.5%~3%。6. 根據權利要求1~4中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于其中所述釋藥系統II 包括替卡格雷、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，其中： 所述替卡格雷的量為55mg~160mg，優選60mg~140mg，在釋藥系統II中的重量含量為 10%~50%，優選 15%~40%; 所述緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙 基甲基纖維素、聚氧乙烯、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸共聚物、殼多 糖、海藻酸鈉、海藻酸鉀、西黃耆膠、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、醋酸 纖維素、聚乙二醇中的一種或多種，其中優選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維 素、乙基纖維素、聚氧乙烯、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂共聚物、醋酸纖維素、海藻 酸鈉、聚乙二醇中的一種或多種，所選緩釋材料用量在釋藥系統II中的重量含量為10%~ 75%，優選 20%~70%; 所述致孔劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一種或多種，其中優選甘露醇、蔗糖、 乳糖中的一種或多種，所選致孔劑用量在釋藥系統Π 中的重量含量為1 %~15%，優選2%~10%; 所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種； 其中優選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種，所選粘合劑用量在釋藥系統 II中的重量含量為0.5%~15%，優選1.5%~10%; 所述潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸酯、硬脂酸鈣、富馬酸硬 脂酸鈉中的一種或多種，其中優選微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種，所選潤滑 劑用量在釋藥系統Π 中的重量含量為0.2%~6%，優選0.5%~5%; 所述抗粘劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、淀粉中的一種或多種，其中優選微粉硅 膠、滑石粉中的一種或多種，所選抗粘劑用量在釋藥系統II中的重量含量為為0.2%~6%，優 選0·5%~5%。7. 根據權利要求1~4中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于其中所述釋藥系統 III包括替卡格雷、緩釋隔離材料、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和/或抗粘劑，其中： 所述替卡格雷的量為55mg~160mg，優選60mg~140mg，在釋藥系統III中的重量含量為 10%~50%，優選 15%~40%; 所述緩釋隔離材料選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂共聚物、 醋酸纖維素中的一種或多種，其中優選丙烯酸樹脂共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素中的一 種或多種，所選緩釋隔離材料在釋藥系統ΠΙ中的重含量為20%~70%，優選25%~65%; 所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或 多種，其中優選微晶纖維素、乳糖、甘露醇、磷酸氫鈣中的一種或多種，所選填充劑用量在釋 藥系統III中的重含量為5%~40%，優選10%~35%; 所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種， 其中優選羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種，所選粘合劑用量在釋藥系統 III中的重量含量為1 %~15%，優選2%~10%; 所述潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸酯、硬脂酸鈣、富馬酸硬 脂酸鈉中的一種或多種，其中優選微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種，所選潤滑 劑用量在釋藥系統π I中的重量含量為0.2%~6%，優選0.5%~5%; 所述抗粘劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、淀粉中的一種或多種，其中優選微粉硅 膠、滑石粉中的一種或多種，所選抗粘劑用量在釋藥系統III中的重量含量為0.2%~6%，優選 0·5%~5%; 所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、淀粉羥基乙酸鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡 咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉中的一種或多種，其中優選羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷 酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，所選崩解劑用量在釋藥系統III中的重量含量為 0 · 5%~10%，優選 1 · 5%~5%。8. 根據權利要求1~7中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于選擇適當的非緩釋作 用的包衣材料進行包衣，所述包衣材料可選自羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、阿拉伯膠、歐 巴代II、歐巴代200中的一種或多種，其中優選羥丙基甲基纖維素、歐巴代II，所選包衣材料 占藥物組合物重量的0.5%~10%，優選1 %~5%。9. 一種權利要求1~8中任意一項所述藥物組合物的制備方法，其特征在于該制備方法 選自： a:將釋藥系統I和II分別采用適量的溶劑制成干燥的顆粒或粉末，再采用多層壓片機 壓制成多層片劑，該片劑根據需要可以進行包衣，見圖1;或將上述顆粒或粉末裝入囊殼中 制成膠囊劑;或者， b、將釋藥系統1、11或III，采用常規制劑技術，如擠出滾圓技術、離心造丸技術或流化 床技術等分別制成球形或近似球形的顆粒或微丸，或采用壓片技術分別制成規則或不規則 的小片，再將釋藥系統III的顆粒、微丸或小片采用緩釋材料包衣;根據需要可以對上述釋 藥系統I或II的顆粒、微丸或小片進行包衣隔離，見圖2,將上述顆粒、微丸或小片裝入囊殼 中制成膠囊劑;或將上述顆粒、微丸或小片與適量填充劑混合后壓制成片劑，該片劑根據需 要可以選擇包衣;或者， c:將釋藥系統II采用常規制劑技術，如擠出滾圓技術、離心造丸技術或流化床技術等 制成球形或近似球形的顆粒或微丸，根據需要可以對上述顆粒或微丸進行包衣隔離，再將 釋藥系統I中的物料涂覆于釋藥系統II表面制成球形或近似球形的顆粒或微丸，見圖3,最 后將上述顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑;或將上述顆粒或微丸與適量填充劑混合后壓 制成片劑，該片劑根據需要可以選擇包衣;或者， d:將釋藥系統III采用常規制劑技術，如擠出滾圓技術、離心造丸技術或流化床技術等 制成球形或近似球形的顆粒或微丸，再對上述顆粒或微丸采用緩釋材料進行包衣隔再將釋 藥系統I中的物料涂覆于釋藥系統III表面制成球形或近似球形的顆粒或微丸，見圖4,最后 將上述顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑;或將上述顆粒或微丸與適量填充劑混合后壓制 成片劑，該片劑根據需要可以選擇包衣;或者， e:將釋藥系統III采用常規制劑技術，如擠出滾圓技術、離心造丸技術或流化床技術等 制成球形或近似球形的顆粒或微丸，再對上述顆粒或微丸采用緩釋材料進行包衣隔離，再 將釋藥系統II中的物料混合均勻后涂覆于釋藥系統III表面制成球形或近似球形的顆粒或 微丸，上述包含釋藥系統II和III的顆粒或微丸根據需要可以進行包衣隔離，最后將釋藥系 統I中的物料混合均勻后涂覆于包含釋藥系統II和III的顆粒或微丸表面制成包含釋藥系 統I、II和III的球形或近似球形的顆粒或微丸，見圖5;最后將上述包含釋藥系統I、II和III 的球形或近似球形的顆粒或微丸裝入囊殼中制成膠囊劑;或與適量填充劑混合后壓制成片 劑，該片劑根據需要可以選擇包衣。10.根據權利要求1~8中任意一項所述的藥物組合物或權利要求9所述制備方法制得 的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的體外釋放度為：1小時在25~35%之間，2小時在 35~45%之間，6小時在45~65%之間，12小時在75%以上。
【文檔編號】A61K47/32GK105998026SQ201610146891
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年3月15日
【發明人】向志祥, 黃智龍, 何夏凱, 羅杰, 劉小楓
【申請人】四川海思科制藥有限公司