一種芹菜素-7-o-β-D-葡萄糖醛酸苷的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種芹菜素-7-o-β-D-葡萄糖醛酸苷的應用，屬于藥物應用領域，芹菜素-7-o-β-D-葡萄糖醛酸苷在制備抑制動脈和靜脈血栓的形成藥物中的應用，可以在一定程度上抑制血栓的形成。
【專利說明】-種芹菜素-7-0- P -D-葡萄糖醛酸苷的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物應用領域，具體涉及黃酮苷類化合物的應用。
【背景技術】
[0002] 血液發生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集，形成固體質塊的過程，稱為血 栓形成（thrombosis)，在這個過程中所形成的固體質塊稱為血栓（thrombus)。血栓由不溶 性纖維蛋白、沉積的血小板、積聚的白細胞和陷入的紅細胞組成。血栓分為：白色血栓、混合 血栓、紅色血栓和透明血栓。
[0003] 在生理狀態下，血液中的凝血因子不斷地被激活，從而產生凝血酶，形成微量纖維 蛋白，沉著于血管內膜上，但這些微量的纖維蛋白又不斷地被激活了的纖維蛋白溶解系統 所溶解，同時被激活的凝血因子也不斷地被單核吞噬細胞系統所吞噬。這種相互拮抗的凝 血系統和抗凝血系統保持著動態平衡，在某些條件作用下，打破了這種動態平衡，即發生凝 血過程，形成血栓。
[0004] 血栓形成機理主要涉及血管壁、血小板、凝血、纖溶和血流，血流狀態改變是血栓 形成條件之一，血小板和凝血因子是血栓形成的必須物質，其功能激活是高凝狀態的表現， 纖溶活性對血栓的結局起著重要的作用。無論心或動脈、靜脈內的血栓，其形成過程都從血 小板粘附于內膜裸露的膠原開始，也就是說，血小板粘集堆的形成是血栓形成的第一步。因 此我們選用血栓素合成酶抑制劑一奧扎格雷鈉注射液作為陽性對照藥，通過抑制血栓烷 A2 (TXA2)的產生及促進前列環素（PGI2)的生成而改善兩者間的平衡失調，從而發揮抗血小 板聚集和擴張血管的作用。
[0005] 目前還沒有有關芹菜素-7-0- 3 -D-葡萄糖醛酸苷在抑制血栓形成方面的作用。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一種芹菜素-7-0-3 -D-葡萄糖醛酸苷在抑制血栓形成藥物 中的應用。
[0007] 本發明所采用的技術方案是： 一種芹菜素-7-0-3 -D-葡萄糖醛酸苷的應用，所述芹菜素-7-0-3 -D-葡萄糖醛酸苷 在抑制血栓形成的藥物中的應用。
[0008] 所述芹菜素-7-0-0 -D-葡萄糖醛酸苷在抑制靜脈血栓形成的藥物中的應用。
[0009] 所述芹菜素-7-0-0 -D-葡萄糖醛酸苷在抑制動脈血栓形成的藥物中的應用。
[0010] 為了實現上述技術方案將所述藥物制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、注射用凍干 粉針劑。
[0011] 為了驗證所述藥物的抑制血栓作用，做了以下實驗 實驗1 1實驗材料 I. 1供試品 芹菜素-7-0-3 -D-葡萄糖醛酸苷為苦碟子提取的單體化合物，純度大于90%，供試品 號：TN-1210。由石家莊以嶺藥業股份有限公司提供，批號：20121025。
[0012] 陽性藥及工具藥 注射用奧扎格雷鈉，蘇州二葉制藥有限公司，批號=120606。
[0013] 生理鹽水，石家莊四藥有限公司，批號：121215162 水合氯醛，天津大茂化學試劑廠，批號：20090628 1. 3實驗系統 1. 3. 1動物種系：SD大鼠。
[0014] 1. 3. 2 動物級別：SPF 級。
[0015] 1. 3. 3動物性別和數量：96只，雄性。
[0016] 1. 3. 4動物年齡：約4?6周齡。
[0017] L 3. 5 動物體重：200-250g。
[0018] 1. 3. 6動物來源：購于中國食品藥品檢定研究院。
[0019] 1. 3. 7動物合格證號及發證單位、接收日期：合格證編號11400500000953,許可 證號SCXK (京)2009-0017,發證單位是中國食品藥品檢定研究院，接收日期2013年6月17 曰。
[0020] 1. 3. 8飼養條件：大鼠籠養，飼養在河北省中西醫結合醫藥研究院新藥評價中心， 光照12小時/天，溫度20?26°C，相對濕度40?70%。
[0021] 1. 3. 9檢疫過程：新到的動物檢疫期6天，檢疫期間觀察動物飲水、攝食和健康狀 況，以及是否存在疾病和死亡征兆。
[0022] 1. 3. 10飼料：實驗動物全價顆粒飼料，由北京科澳協力飼料有限公司提供，生產 許可證：SCXK (京）2009-0012。
[0023] 1. 3. 11飲水：瓶裝普通飲用水，動物自由飲用。每日沖洗水瓶并換水一次。
[0024] 1. 3. 12墊料：購自河北省實驗動物中心，隔日更換。
[0025] 1. 3. 13標識：動物識別采用5%苦味酸標記。
[0026] 實驗方法 2. 1實驗設計依據 2. I. 1采用標準：國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》，中藥、天然藥 物注冊分類及申報資料要求。
[0027] 2. 1. 2實驗系統選擇說明：靜脈血栓形成與血流緩慢、凝血因子活性增高及血管 壁受損有密切關系。實驗采用下腔靜脈結扎方法，其原理為：靜脈結扎后可起局部血流淤 滯，缺氧致血管內應受損，啟動內源性凝血系統，粘聚的血小板與局部形成的凝血因子也因 血流受阻而停留在局部，致使局部形成血小板血栓。
[0028] 劑量與分組 芹菜素-7-0- P -D-葡萄糖醛酸苷設置3個劑量組，分別為5、2、0. 8mg/kg，另設奧扎格 雷鈉陽性藥對照組、模型對照組。奧扎格雷鈉劑量為26. 7mg/kg(臨床用量160mg/天/人)， 根據以上劑量設置情況，將60只大鼠按體重隨機分為5組，每組12只，具體分組和劑量見 附表1。
[0029] 給藥方法 經尾靜脈注射給藥。
[0030] 供試品配制和保存 根據尾靜脈注射體積為lml/lOOg，計算芹菜素-7-0-3 -D-葡萄糖醛酸苷各劑量組的 配制濃度，具體見附表1，臨用前生理鹽水稀釋至所需濃度，〇. 22 y m濾膜過濾除菌，臨用前 配制。注射用雷鈉每支規格為80mg，每支加生理鹽水定容至30ml，濃度即為2. 67mg/ml。
[0031] 供試品的給予 用一次性注射器抽取藥液進行尾靜脈注射，體積為lml/lOOg體重，模型組尾靜脈給予 同體積的生理鹽水，連續給藥3天。
[0032] 模型制備 術前禁食12h，末次給藥后30分鐘，以10%水合氯醛腹腔麻醉，仰臥位固定于動物解剖 板上，備皮、消毒。在下腹部正中切口，長3?4 cm，顯露腹腔，將部分小腸移離腹腔，剝離 腹膜暴露下腔靜脈，分離下腔靜脈與腹主動脈。在左腎靜脈下方結扎下腔靜脈(及該段下腔 靜脈的主要屬支)，將外露小腸放回腹腔，注射器噴灑生理鹽水保護小腸，逐層縫合腹壁。2h 后重新打開腹腔，在結扎下方2cm處用止血鉗夾住下腔靜脈，下腔靜脈封閉段用注射器吸 靜殘血，縱行剪開管腔，觀察有無血栓形成，如有，輕輕取出血栓，用濾紙吸去殘余血液后稱 取濕重，60°C烘箱中烘干，4h后稱干重。并計算血栓形成抑制率。
[0033] 試驗操作注意事項：①測試前大鼠應禁食。②剝離大鼠下腔靜脈時，避免損傷腹主 動脈，以免實驗失敗。③靜脈韌性較差不可用力牽拉。④結扎選用較細結扎線避免結扎不 牢還有血管內血流通過。
[0034] 觀測的指標、時間和內容 血栓重量：手術完畢后，將血管剖開取出血栓，用濾紙去除粘附的血液記錄血栓濕重 (操作時盡量將血栓全部取出，同時應減少殘留血液的干擾)。再置于烘箱中，60°C烘烤4h至 恒重，精確稱量干重。并按如下公式計算血栓形成抑制率。
【權利要求】
1. 一種芹菜素-7-0-0 -D-葡萄糖醛酸苷的應用，其特征在于所述芹菜 素-7-0-3 -D-葡萄糖醛酸苷在抑制血栓形成的藥物中的應用。
2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述芹菜素-7-0- 3 -D-葡萄糖醛酸苷在抑 制靜脈血栓形成的藥物中的應用。
3. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于所述芹菜素-7-0- 3 -D-葡萄糖醛酸苷在抑 制動脈血栓形成的藥物中的應用。
4. 根據權利要求1-3任一項所述的應用，其特征在于所述藥物劑型為片劑、膠囊劑、顆 粒劑、丸劑、注射用凍干粉針劑。
【文檔編號】A61K31/7048GK104415046SQ201310388387
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月30日 優先權日:2013年8月30日
【發明者】姜新剛, 賈繼明, 張秋艷, 趙韶華, 馬艷玲, 高賢 申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司