專利名稱：一種葡萄糖醛酸苷類化合物的純化方法
技術領域：
本發明屬于藥物化合物純化領域，具體涉及一種葡萄糖醛酸苷類化合物的純化方法。
背景技術：
目前葡萄糖醛酸苷類化合物(式I)的藥物毒性低，在體內可以順利代謝釋放有效成分、同時在某些組織器官中能不同程度的富集而具有優良的靶向性等特點，成為藥物合成和藥物研究領域的熱門。但是，目前葡萄糖醛酸苷類化合物的合成，還存在著諸多問題。
權利要求
1.一種葡萄糖醛酸苷類化合物的純化方法，其特征在于包括如下步驟 (I)、將同時含有式I和式2化合物的葡萄糖醛酸苷類化合物粗品溶于溶劑中，于10 40°C及攪拌下加入含鋰化合物，調節液體的pH值達到7 14，形成不溶于溶劑的葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物； (2 )、分離出從液體中析出的葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物，加入到溶劑中，再向得到的混合液中加入酸調節pH值至葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物溶解； (3)向步驟(2)得到的溶液中加入堿，調節溶液的pH值至7 8，分離從溶液中游離出的式I所示的葡萄糖醛酸苷化合物；
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于式I和式2中， X選自O或S，n為I ; RpR2分別獨立的選自氫、取代或非取代的Cu的烷基、取代或非取代的C3_6的環烴基、取代或非取代的c6_19的芳基；所述取代基團選自輕基、齒素、氣基、硝基、(V6燒基、Cu燒氧基中的一種或幾種； R3選自氫或取代或非取代的下述基團吡唑并四氫萘啶基、吡唑并萘啶基、四氫酞嗪基、吡唑并四氫異喹啉基、吡唑并異喹啉基、四氫環戊烷并吡唑并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、O引哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、吖啶基、批啶基、嘧啶基、咪唑基、批咯基、噻吩基、CV6的烷基、C3,的環經基、C6_19的芳基；所述取代基選自齒素、C1^的燒基、C3_6的環燒基、C1^的齒代烷基、苯基、C1^6烷基取代苯基、C1^6烷氧基取代苯基、齒代苯基、C1^6烷基取代羰基苯基、哌嗪羰基鹵代苯基、哌嗪羰基苯基、嘧啶取代的哌嗪羰基苯基、嘧啶取代的哌嗪羰基鹵代苯基、CV6燒基取代的喊唳基、C3_6環燒基取代的喊唳基、CV6燒基取代的批略燒基、C3_6環燒基取代的吡咯烷基中的一種或幾種；所述取代基進一步選自鹵素甲基、乙基、正丙基、異丙基、4-氟-3- (4-(嘧啶-2-基)哌嗪-I-羰基)苯基、三氟正丙基、苯基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、正丙基哌啶基、乙基吡咯烷基、正丙基吡咯烷基、異丙基吡咯烷基、環戊基吡咯烷基中的一種或幾種。
3.根據權利要求I所述的方法，其特征在于在步驟(2)中加酸調節pH值至葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物溶解之后，重復步驟(I)中的加入含鋰化合物形成葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物的步驟和步驟(2)中的加酸調節pH值至葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物溶解的步驟，直至得到的葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物達到目標純度，才繼續進行步驟(2)和(3)。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述的葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物的目標純度在99%以上。
5.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟(I)中的溶劑為有機溶劑和/或水，其中有機溶劑與粗品的體積質量比為V有機_」Μβρ=0 150 :lmL/g，水與粗品的體積質量比為V# =Mes=O 150 :lmL/g，且有機溶劑和水與粗品的體積質量比不同時為OmL/g ;進一步地，有機溶劑與粗品的體積質量比為Vwmsjw Μβρ=0 15 :lmL/g，水與粗品的體積質量比為V水M粗品=20 40 :lmL/g。
6.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟(I)中，所述含鋰化合物選自含鋰氫氧化物、含鋰碳酸化物、含鋰碳酸氫化物、有機鋰化物或含鋰齒代鹽；優選堿性含鋰化合物；進一步選自氫氧化鋰、碳酸鋰、碳酸氫鋰、甲醇鋰、乙醇鋰、異丙醇鋰、叔丁醇鋰、丁基鋰、苯基鋰、叔丁基鋰、溴化鋰、氯化鋰，或其水合物。
7.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟(I)中，含鋰化合物在攪拌下加入溶液，并在加入后繼續攪拌，攪拌在I分鐘以上，進一步在5 30分鐘。
8.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述溶劑為有機溶劑和/或水，其中溶劑與葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物中含有的式I化合物的體積質量比為Vw機溶劑M鋰鹽絡合物=1 I5O :lmL/g,進一步為V有機溶劑· M鋰鹽絡合物=5 I5 :lmL/g。
9.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟(2)中，所述酸選自無機酸或有機酸，進一步選自鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸、醋酸、甲酸或丙酸；用酸調節混合液的PH值至I 6.5，進一步至2 5。
10.根據權利要求I所述的方法，其特征在于步驟(3)中，所述堿采用固體或水溶液的形式使用；堿選自金屬氫氧化物、金屬碳酸氫鹽、金屬碳酸物，進一步選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀，更進一步選自氫氧化鈉；向溶液中加堿前先將溶液用水系微孔濾膜過濾；用堿調節溶液的PH值至7. O 7. 5。
11.根據權利要求1、5或8所述的方法，其特征在于所述有機溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。
12.根據權利要求I所述的方法，其特征在于所述同時含有式I和式2化合物的葡萄糖醛酸苷類化合物粗品中，式2化合物的含量在50%以下，進一步在2% 15%之間；步驟(3)中分離出的式I所示的葡萄糖醛酸苷化合物的純度達99. 9%以上。
全文摘要
本發明公開了一種葡萄糖醛酸苷類化合物的純化方法，其包括將同時含有式1和式2化合物的葡萄糖醛酸苷類化合物粗品溶于溶劑中，于10～40℃及攪拌下加入含鋰化合物，調節液體的pH值達到7～14，形成不溶于溶劑的葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物；分離出從液體中析出的白色的葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物，加入溶劑，再向得到的混合液中加入酸調節pH值至葡萄糖醛酸苷化合物的鋰鹽絡合物溶解；向得到的溶液中加入堿，調節溶液的pH值至7～8，分離式1所示的葡萄糖醛酸苷化合物；本發明的分離純化方法具有工藝穩定、成本低、污染小、對設備要求低、操作簡單方便、輔料價格低廉、收率高等優點，非常適合大批量的工業化生產。
文檔編號C07H1/06GK102786553SQ20121025753
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月24日 優先權日2012年7月24日
發明者周輝, 方洋, 權繼才, 李晨曦 申請人:蘇州漢德森醫藥科技有限公司