卡培他濱固體制劑藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種藥品劑型結構【技術領域】，具體涉及卡培他濱固體制劑藥物組合物及其制備方法，所述的卡培他濱固體制劑藥物組合物通過大量試驗和處方篩選優選最佳配方及最優化的工藝，為廣大患者提供了一種卡培他濱固體制劑藥物組合物，填補了國內空白，滿足臨床用藥需求。
【專利說明】卡培他濱固體制劑藥物組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種藥品劑型結構【技術領域】，具體涉及卡培他濱固體制劑藥物組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據資料統計，發病率占全身各種惡性腫瘤的7~10%。它的發病常與遺傳有關，以及40~60歲之間、絕經期前后的婦女發病率較高。僅約I~2%的乳腺癌患者是男性。通常發生在乳房腺上皮組織的惡性腫瘤。是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一，男性乳腺癌罕見。
[0003]結腸直腸癌是胃腸道中常見的惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，隨著癌腫的增大而表現排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等癥狀，晚期則表現貧血、體重減輕等全身癥狀。其發病率和病死率在消化系統惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發性肝癌。
[0004]結腸直腸癌在中國相比于其他國家屬于低發地區，但其發生率在不少地區有程度不等的增加趨勢。本病多發生在中年以上的男性，以40~70歲最為多見，但20世紀末發現30歲以下者亦不少見。男女兩性發病比例約為2:1。本病和其他惡性腫瘤一樣，發病原因仍不清楚，可以發生在結腸或直腸的任何部位，但以直腸、乙狀結腸最為多見，其余依次見于盲腸、升結腸、降結腸及橫結腸。癌瘤大多數為腺癌，少數為鱗狀上皮癌及粘液癌。本病可以通過淋巴、血液循環及直接蔓延等途徑，播散到其他組織和臟器。根據臨床表現、X射線鋇劑灌腸或纖維結腸鏡檢查，可以確診。治療的關鍵在于早期發現、及時診斷和手術根治。本病的預后取決于早期診斷和及時手術治療。一般癌腫只限于腸壁者預后較好，浸潤到腸外者預后較差，年輕患者、癌瘤浸潤廣泛、有轉移者或有并發癥者預后不良。
[0005]結腸直腸癌的發病率和病死率居各種腫瘤之首，胸苷酸合酶是基礎藥物，但需靜脈注射給藥，不良反應強，很多患者不能堅持全療程。嘧啶拮抗藥是近40年來治療晚期結腸直腸癌等腫瘤患者的主要藥物，但因胸苷酸合酶可產生患者無法耐受的不良反應，20世紀70~80年代，臨床研究集中在通過改變劑型或與各種生化調節藥聯合使用，提高活性，減少不良反應。
[0006]卡培他濱作為前體藥物，本身無活性，對腫瘤組織有靶向性，且代謝生成活性物質較其他組織及血漿濃度高，加之可口服給藥，是一種安全、有效、經濟、適應性強的抗腫瘤藥。
[0007]卡培他濱是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5-氟脲嘧啶(5-氟尿嘧啶)前體藥物，于1998年8月15日在瑞士首次上市，同年9月獲得美國FDA批準用于治療對紫杉醇和多柔比星等蒽環類藥物化療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療，2003年4月以相同適應癥在日本注冊上市。2001年FDA批準卡培他濱用于轉移性結腸直腸癌的治療，歐共體、加拿大及澳大利亞等也都將其作為治療轉移性結腸直腸癌的主要藥物。目前國內由上海羅氏制藥生產，尚不能滿足臨床用藥需求，特此申請本發明專利。[0008]通用名:卡培他濱
[0009]英文名:capecitabine;Ro-9_1978
[0010]商品名:希羅達；Xeloda
[0011]化學名:5_脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷；
[0012]Cytidine, 5-deoxy-5-fIuoro-N-[(pentyloxy)carbonyl]-[CAS]
[0013]分子式:C15H22O6N3F
[0014]分子量:359.35
[0015]CAS 登錄號:154361-50-9
[0016]結構式:
[0017]適應癥:
[0018]結腸癌輔助化療:卡培他濱適用于Dukes’ C期、原發腫瘤根治術后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期(DFS)不亞于5 -氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯合方案(5-FU/LV)。卡培他濱單藥或與其他藥物聯合化療均不能延長總生存期(OS)，但已有試驗數據表明在聯合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。醫師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes’ C期結腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結果。用于支持該適應癥的數據來自國外臨床研究(見[臨床試驗]部分內容)。
[0019]結直腸癌:當轉移性結直腸癌患者首選單用氟嘧啶類藥物治療時，卡培他濱可用作一線化療。卡培他濱與其他藥物聯合化療時，生存期優于5-FU/LV單藥化療。目前尚無證據證實卡培他濱單藥化療的生存期優勢。有關卡培他濱在聯合化療中取代5-FU/LV的安全性以及生存期優勢還需進一步研究。
[0020]乳腺癌聯合化療:卡培他濱可與多西他賽聯合用于治療含蒽環類藥物方案化療失敗的轉移性乳腺癌。乳腺癌單藥化療:卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環類藥物化療方案均耐藥或對紫杉醇耐藥和不能再使用蒽環類藥物治療(例如已經接受了累積劑量400mg/m2阿霉素或阿霉素同類物)的轉移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續進展(有或無初始緩解)，或完成含有蒽環類藥物的輔助化療后6個月內復發。
[0021]胃癌:卡培他濱適用于不能手術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療。
[0022]劑型:片劑，0.5g
[0023]申請號為CN201210538704.5公開一種卡培他濱分散片組合物及其制備方法，所述分散片，配方如下:主藥卡培他濱其占比例范圍是70%~80%;粘合劑聚乙烯吡咯烷酮K30其占比例范圍是3%~7% ;崩解劑低取代羥丙基纖維素鈉其占比例范圍是3%~7% ;填充劑微晶纖維素其占比例范圍是10%~20%。
[0024]申請號為CN201110189145.7公開了一種卡培他濱片劑，所述片劑按重量份組成為:卡培他濱100-600，微晶纖維素10-80，預膠化淀粉10-70，低取代羥丙基纖維素鈉30-100, 1%聚維酮K3050%乙醇溶液10-70，硬脂酸鎂1_10，純化水適量。
[0025]申請號為CN201310208550.8提供一種新的卡培他濱片組合物及一種質量可控，確保產品穩定性的卡培他濱片的制備方法，采用濕法制粒壓片工藝，可以使顆粒具有良好的壓縮成形性，且粒度均勻、流動性好，耐磨性較強，制備工藝的可行性較好，不需要對原料進行超微粉碎處理，提高了原料的收率，減少了生產工序，且處方中輔料用量較少，有效降低了生產成本。
[0026]申請號為CN201110267016.5公開了一種可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物及其應用。所述的組合物是由平均粒徑為100~200 μ m的卡培他濱和藥學上可接受的賦形劑組成。本發明的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物可用于卡培他濱固體制劑的制備，尤其是片劑的制備。與現有技術相比，本發明的可粉末直接壓片的卡培他濱藥用組合物，靜電作用明顯減弱，流動性和可壓性良好，解決了粘沖問題，簡化了卡培他濱固體制劑的制備工藝，且所制備的制劑的溶出度及穩定性均符合要求，保證了制劑的質量，降低了制備成本，符合工業化生產要求。[0027]申請號為CN200710048137.4公開了一種卡培他濱口服緩控釋制劑及其制備方法。該口服緩控釋制劑按重量百分比含有以下成分:1)卡培他濱，或其藥學上可接受的鹽，或其酯類衍生物的量為50~90%; 2) 10~50%的藥學上可接受的輔料，其中包括4~44%藥學上可接受的起緩控釋作用的輔料。本發明采用已上市的藥用輔料，藥物活性成分含量高(重量百分比>50%)，能緩控釋12至24小時。
[0028]申請號為CN200780036204.9提供薄膜包衣藥物組合物，所述組合物包含5’ -脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他濱)及至少一種崩解劑，所述崩解劑選自包含下列的組:交聯聚乙烯吡咯烷酮(顆粒大小〈15-400M)，低取代羥丙基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉，低取代羥丙纖維素，PHARMABURST C或這些的任意組合，連同其它藥用賦形劑一起形成快速崩解片劑。所述片劑在USP崩解裝置中37°C水中在少于2分鐘、優選I分鐘內崩解，且所述片劑具有8-13S⑶的硬度。
[0029]申請號為CN200980149768.2提供了薄膜包衣藥物組合物，所述組合物包含5’_脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他濱)及至少一種崩解劑，所述崩解劑選自包含下列的組:交聯聚乙烯吡咯烷酮(粒度〈15-400 μ )，低取代羥丙基纖維素鈉，羥基乙酸淀粉鈉，低取代的羥丙纖維素，Ludiflash或這些的任意組合，連同其它藥用賦形劑一起形成快速崩解片劑。
[0030]申請號為CN201110415055.5涉及一種卡培他濱速釋微丸及其制備方法，所述卡培他濱速釋微丸的組成成份包括卡培他濱、賦形劑、崩解劑和粘合劑，所述微丸粒徑為
0.1-1Omm ;本發明使用擠出式造粒技術來制備卡培他濱速釋微丸并直接灌膠囊，大大簡化了生產工序，所述方法簡單可靠，由本發明的方法所制備的卡培他濱速釋微丸重現性好、收率高。
[0031]卡培他濱是一種新型口服氟嘧啶核苷類類似物，它因含有氨甲酸酯結構能以完整的分子形式被腸黏膜迅速吸收，具有獨特的體內三步激活機制，經三個步驟最終轉變為5-氟尿嘧啶，發揮抑制腫瘤的作用:⑴經肝內羧基酯酶轉變為5-脫氧-5-氟胞苷(5-DFCR) ； (2)經肝臟和腫瘤組織內活性較高的胞苷脫氨基酶轉化為5-DFUR ； (3)經腫瘤組織中的腺嘧啶脫氧核苷磷酸化酶(dThdPase)轉化為有活性的5_氟尿嘧啶。dThdPase在各種實體腫瘤中的濃度和活性比相應的非癌組織高，因此卡培他濱的抗腫瘤作用具有靶向性，可在腫瘤組織內選擇性被激活而產生高濃度的活性細胞毒物質，從而改善腫瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化；又因本身不顯示生物活性，避免了口服氟尿嘧啶引起的諸多不良反應。
[0032]口服卡培他濱治療，在腫瘤內產生的氟尿嘧啶濃度是血漿和肌肉中的127和22倍。直接靜脈注射氟尿嘧啶治療在腫瘤、血漿和肌肉中的濃度差異不顯著。濃集于腫瘤組織內的卡培他濱迅速釋放出氟尿嘧啶，繼之分解出抗腫瘤活性物質，顯著減少氟尿嘧啶對患者的不良反應，提高耐受性，達到預期的治療效果。
【發明內容】
[0033]本發明的目的就在于根據現有的輔料和生產條件，在保證具有較低的生產成本及簡單易行的制備工藝，已適于大規模的工業化生產的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成及制備工藝，能夠生產出卡培他濱固體制劑藥物組合物，使其具有良好的生物利用度和藥品穩定性。
[0034]本發明的目的在于提供一種卡培他濱固體制劑藥物組合物及其制備方法，它能夠克服已有技術的不足，有效解決了卡培他濱固體制劑的問題。
[0035]本發明的目的是提供一種卡培他濱固體制劑藥物組合物。
[0036]本發明所提供的卡培他濱固體制劑藥物組合物及其制備方法，制備1000片，組成
配方如下:
[0037]
+培Ii演soog
預朦他淀SOg
微iW纖維#40g
十二爐基碗酸_H
聚維_ K30約IOg
低取代羥丙祛纖維索鈉15g.一:氧化硅Sg
[0038]硬脂酸鎂2g
Uk
W溶+型薄膜包衣預混劑19.3g
純.BOg
[0039]本發明所提供的卡培他濱固體制劑藥物組合物及其制備方法，制備1000片的制備方法，如下步驟:
[0040]1)原輔料預處理工序:將卡培他濱、預膠化淀粉、微晶纖維素分別過60目篩。2)制粒工序:粘合劑的制備:按聚維酮K30:純化水=3:97 (ff:ff)的比例配制成3%的溶液。將過篩后卡培他濱、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素鈉加入濕法混合制粒機中，進行預混，預混結束加入黏合劑進行制粒；霧化壓力0.25~0.35Mpa，至軟材中有明顯顆粒時，制粒結束。將制好的軟材在線濕整粒，篩網孔徑:3X3mm。啟動流化床，將濕顆粒在線傳輸至流化床。
[0041]3)干燥工序:使用沸騰干燥機進行干燥，進風溫度為60°C，干燥風量設定30~40HZ，應使全部顆粒應整體翻動，必要時調整風量。用紅外快速水分測定儀測定水分，水分(2.0%，干燥結束，收料。
[0042]4)整粒工序:將烘干后的干顆粒進行在線整粒，篩網孔徑1.2_。
[0043]5)總混工序:將整粒后的干顆粒、硬脂酸鎂、二氧化硅于混合機中混合15分鐘，取樣檢測中間體含量、水分。水分<3.0%。
[0044]6)壓片工序:根據中間體含量，折算標準片重，壓片。片重差異控制±4.0% ;壓力范圍 13 ~15kg/mm2。
[0045]7)包衣工序:按胃溶型薄膜包衣預混劑:純化水=1:6.7 (ff:ff)的比例配制包衣液。包衣鍋主機轉速控制在4~7轉/min。包衣機熱風溫度設為65°C,預熱至出風溫度47°C開始包衣。蠕動泵轉速5~lOrpm，霧化壓力0.40~0.60Mpa，噴槍到片床距離控制在20~40cm，噴射角度與片床平面成90度，包衣過程控制負壓在60~lOOpa。包衣過程中出風溫度控制在50°C~55°C之間。包衣增重約約3.0%。
[0046]8)包裝工序:鋁塑包裝參數設定:熱合溫度設定為140°C，壓縮空氣壓力0.6Mpa，可根據室溫和鋁塑包裝材料的不同，可適當上下調整設定溫度，密封合格為宜。
[0047]本發明中，經過數十次的試驗處方的篩選及試驗數據的總結，優化了其處方量，而且產品質量穩定。
[0048]處方篩選
[0049]參照固體制劑常規的處方組成，同時考慮到主藥卡培他濱規格較大，酸中易降解且流動性較差，增加了十二烷基硫酸鈉及助流劑二氧化硅，預設幾個處方組成如下:
[0050]
【權利要求】
1.一種卡培他濱固體制劑藥物組合物，其特征在于，其所述的卡培他濱固體制劑藥物組合物，每1000片其配方組成為:P培他濱500g預膠化淀粉SOg徵H R纖Ifl索40g+:—烷基硫f變鈉Sg聚離_ K30m IOg低取代羥丙基纖維素鈉15g二氧化硅Sg
硬脂酸鑛2g
包衣SI溶型薄膜包衣預混劑w.3g純化水130g ?
2.根據權利要求1所述的卡培他濱固體制劑藥物組合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟:.1)原輔料預處理工序:將卡培他濱、預膠化淀粉、微晶纖維素分別過60目篩。 .2)制粒工序:粘合劑的制備:按聚維酮K30:純化水=3:97 (ff:W)的比例配制成3%的溶液。將過篩后卡培他濱、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素鈉加入濕法混合制粒機中，進行預混，預混結束加入黏合劑進行制粒；霧化壓力0.25~0.35Mpa,至軟材中有明顯顆粒時，制粒結束。將制好的軟材在線濕整粒，篩網孔徑:3X3mm。啟動流化床，將濕顆粒在線傳輸至流化床。 .3)干燥工序:使用沸騰干燥機進行干燥，進風溫度為60°C，干燥風量設定30~40HZ，應使全部顆粒應整體翻動，必要時調整風量。用紅外快速水分測定儀測定水分，水分(2.0%，干燥結束，收料。 .4)整粒工序:將烘干后的干顆粒進行在線整粒，篩網孔徑1.2_。 .5)總混工序:將整粒后的干顆粒、硬脂酸鎂、二氧化硅于混合機中混合15分鐘，取樣檢測中間體含量、水分。水分< 3.0%。 .6)壓片工序:根據中間體含量，折算標準片重，壓片。片重差異控制±4.0%;壓力范圍13 ~15kg/mm2。 7)包衣工序:按胃溶型薄膜包衣預混劑:純化水=1:6.7(ff:ff)的比例配制包衣液。包衣鍋主機轉速控制在4~7轉/min。包衣機熱風溫度設為65 °C，預熱至出風溫度47°C開始包衣。蠕動泵轉速5~lOrpm，霧化壓力0.40~0.60Mpa,噴槍到片床距離控制在20~40cm，噴射角度與片床平面成90度，包衣過程控制負壓在60~lOOpa。包衣過程中出風溫度控制在50°C~55°C之間。包衣增重約約3.0%。 8)包裝工序:鋁塑包裝參數設定:熱合溫度設定為140°C，壓縮空氣壓力0.6Mpa，可根據室溫和鋁塑包 裝材料的不同，可適當上下調整設定溫度，密封合格為宜。
【文檔編號】A61K9/30GK103462925SQ201310438097
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月23日 優先權日:2013年9月23日
【發明者】張昊 申請人:天津市嵩銳醫藥科技有限公司