雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一系列雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物及它們的合成方法和應用。所述大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法為：以二乙酰大黃酸和α-氨基膦酸酯為原料，溶于極性溶劑中，在催化劑HOBT和縮合劑EDAC存在的條件下反應；向反應液中加入三氯甲烷，水洗，有機層上硅膠柱，用由體積比為1：6～100的乙酸乙酯和石油醚組成的混合溶劑洗脫，即得到相應的衍生物。所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的結構通式如下式(I)所示：其中，R為對溴苯、鄰溴苯、間溴苯、對氟苯、鄰氟苯、對氯苯、間氯苯、鄰氯苯、間甲氧基苯、鄰甲氧基苯、苯、萘、對甲氧基苯、間甲基苯、對甲基苯、間氟苯或蒽。
【專利說明】雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及大黃酸衍生物，具體涉及雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和應用。
【背景技術】
[0002]二乙酰大黃酸(Diacerhein，化學名稱為4，5_ 二乙酰-9，10- 二氫-9，10- 二氧-2-蒽羧酸)，又名雙醋瑞因，是大黃酸的衍生物，在大黃酸蒽醌環4，5位置添加了兩個乙酰基，從而避免了大黃酸在口服給藥時易腹瀉的并發癥。臨床上主要用來治療骨關節炎以及遲引性關節炎。近來來研究發現，其對風濕性關節炎、骨質疏松癥、成人急性呼吸綜合癥及肺氣腫都有較好的療效。
[0003]α -氨基膦酸酯是具有生物活性和藥物活性的中間體化合物，目前已被廣泛用于抗生素、殺菌劑、酶抑制劑以及除草劑等方面。但目前尚未見有在大黃酸中引入α-氨基膦酸酯這種官能團的衍生物以及這類衍生物在抗腫瘤方面的公開報道。
【發明內容】
[0004]本發明要解決的技術問題是提供一類結構新穎的雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物，以及它們的其合成方法和應用。
[0005]本發明所述的雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物，其結構通式如下式(I)所示:
[0006]
【權利要求】
1.雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物，其結構通式如下式(I)所示:
2.權利要求1所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于:根據通式(I)，以二乙酰大黃酸和α-氨基膦酸酯為原料，溶于極性溶劑中，在催化劑1-羥基苯并三唑和縮合劑1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下反應至完全；向反應液中加入三氯甲烷，水洗，收集有機層，上硅膠柱層析，用由體積比為1:6~100的乙酸乙酯和石油醚組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，即得到相應的雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物。
3.根據權利要求2所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的α-氨基膦酸酯為: α -O, O' 二乙基氨基(4-溴苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O' 二乙基氨基(2-溴苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O' 二乙基氨基(3-溴苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(4-氟苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(2-氟苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(4-氯苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(3-氯苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(2-氯苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(3-甲氧基苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(2-甲氧基苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氣基(苯基)甲基勝酸二乙酷； α -O, O’ 二乙基氣基(蔡基)甲基勝酸二乙酷； α -O, O’ 二乙基氨基(4-甲氧基苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(3-甲基苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(4-甲苯基)甲基膦酸二乙酯； α -O, O’ 二乙基氨基(3-氟苯基)甲基膦酸二乙酯；或 α -O, O' 二乙基氨基(蒽基)甲基膦酸二乙酯。
4.根據權利要求2所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的極性溶劑為選自二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或任意兩種以上的組合。
5.根據權利要求2~4中任一項所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于:所述催化劑1-羥基苯并三唑的加入量為二乙酰大黃酸物質的量的0.05~0.5倍。
6.根據權利要求2~4中任一項所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于:所述縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的加入量為二乙酰大黃酸物質的量的I~2倍。
7.根據權利要求2~4中任一項所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于:所述反應的溫度為低于80°C。
8.根據權利要求2~4中任一項所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于:所述用于洗脫的混合溶劑中，乙酸乙酯和石油醚的體積比為1:6~10。
9.權利要求1所述的雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10.以權利要 求1所述的雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物為有效成分制備的抗腫瘤藥物。
【文檔編號】A61K31/662GK103524556SQ201310475685
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月12日 優先權日:2013年10月12日
【發明者】王恒山, 黃日鎮, 潘英明, 姚貴陽, 戴偉龍, 葉鰻儀, 陳振峰 申請人:廣西師范大學