一種煙酸辛伐他汀緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種煙酸辛伐他汀緩釋片及其制備方法，該制劑將山崳酸甘油酯加熱熔融后，加入到過篩的煙酸中，制粒；將制得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得到煙酸緩釋片；辛伐他汀、羥丙基纖維素、叔丁基對羥基茴香醚溶解在乙醇中，將此溶液在煙酸緩釋片上進行包衣而得。本發明在制備煙酸緩釋片芯時無需水或其他有機溶劑，制備的煙酸緩釋顆粒密度大，流動性好，可壓性好；同時制備了辛伐他汀分散體，提高了辛伐他汀溶出度。
【專利說明】一種煙酸辛伐他汀緩釋片及其制備方法【技術領域】[0001]本發明屬于醫藥制劑【技術領域】，具體而言，涉及一種煙酸辛伐他汀緩釋片劑及其制備方法。【背景技術】[0002]辛伐他汀屬HMG-CoA還原酶抑制劑，國際公認的高效降血脂藥。該藥療效高，副作用小，已成為全球最常用的一類降血脂藥。但他汀類藥物只能有限的升高高密度脂蛋白膽固醇，有限的降低甘油三酯，單用他汀類藥物對于許多血脂異常病人，特別是混合型血脂異常病人不能達到充分的血脂治療目標。煙酸屬維生素B類，價格低廉，調血脂效果肯定，是唯一一個能使所有血脂成分朝正方向發展的藥物，已被臨床證明可以降低心血管疾病的發病率和總死亡率。但其半衰期極短(25min~45min)，大量使用常出現潮紅和肝毒性兩種副作用。為降低不良反應，Kos公司開發了 I天給藥I次的煙酸緩釋片，該產品于1997年 7月在美國上市，商品名為Niaspan。它雖然使潮紅降低較明顯，但肝臟副作用仍較嚴重，也限制了煙酸作為調節血脂藥的應用。從藥理機制來看，辛伐他汀可有效降低煙酸的副作用。 因此，將二者同時使用，可產生有效的降血脂作用并減少副作用。[0003]由于辛伐他汀的穩定性不好，容易通過水解和氧化發生降解，在高濕條件下內酯鍵斷裂開環生成其活性代謝物辛伐他汀羥基酸；在高溫條件下分子內部二烯鍵發生緩慢的氧化共聚反應生成二聚物或多聚物。在目前常用的制劑工藝中，很容易導致辛伐他汀的降解，如壓片、包衣等易產熱或者需要用到水的工藝。同時，由于辛伐他汀相對劑量較小，壓制雙層片或者緩釋片芯上藥包衣的方法均可能導致辛伐他汀含量均勻性不符合要求。[0004]CN101785774A和CN102188425A公開的是煙酸辛伐他汀雙層片的制備方法，采用了雙層壓片技術，避免了辛伐他汀層采用包衣上藥法導致的含量均勻度不合格問題，但存在一定的缺點:一方面對壓片機的要求高，制粒壓片工藝復雜，另一方面，為了保證顆粒的流動性和可壓性，兩層均需要加入較多的輔料，煙酸本身規格較大，500mg-1000mg,辛伐他汀層再加入較多的輔料，壓制得到的片子很大，造成患者吞咽困難。[0005]CN101732273A公開了一種鑲嵌片的制備方法，首先制備辛伐他汀片作為片芯，包裹在煙酸緩釋片的內層，同樣，該方法制得的片子較大，患者吞咽困難。[0006]CN101518 518A、CN101574344A 和 CN102058594A 公開了一種煙酸辛伐他汀緩釋組合物，以煙酸緩釋片為片芯，辛伐他汀以包衣的方式載藥至煙酸片芯上，但這些公開的專利中均采用高濃度的乙醇溶液作為溶劑包衣上藥，高濃度的乙醇溶液易燃易爆，生產上使用大量的高濃度的乙醇溶液會帶來較大的安全隱患，應盡量避免使用。[0007]CN103054865A公開了一種穩定的煙酸辛伐他汀緩釋片及其制備方法，該制劑由以下四部分組成:(I)含有煙酸的片芯；(2)隔離層；(3)辛伐他汀層；(4)外保護衣層。在整個制備過程中采用純化水作為溶劑，避免了乙醇的使用，利于安全生產，辛伐他汀層加入了乳糖，提高了辛伐他汀采用包衣法上藥的含量均勻度。但辛伐他汀用水制粒，易造成辛伐他汀的水解，煙酸用羥丙基甲基纖維素作為緩釋材料，需要較大用量，造成片劑重量大，同時可壓性也較差。[0008]總之，現有技術中采用羥丙基甲基纖維素等親水凝膠骨架材料制備煙酸緩釋片時，骨架材料用量多，且骨架材料、煙酸性質蓬松，故制備的顆粒蓬松，可壓性差，生產較為困難，同時凝膠骨架制備的緩釋片釋放度前期偏快；另外，辛伐他汀水溶性差，未見現有技術中提出如何提高其溶出度的方法，溶出測定時，溶出介質中加入了表面活性劑，難以模擬人體環境。
【發明內容】
[0009]為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于通過對制劑處方進行摸索，提供一種新的煙酸辛伐他汀緩釋片劑及其制備方法。[0010]具體而言，本發明是通過如下技術方案實現的:[0011]一種煙酸辛伐他汀緩釋片，由緩釋片芯和包衣層組成，其中所述的緩釋片芯包含煙酸和山崳酸甘油酯，所述的包衣層包含辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚。[0012]優選地，上述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其中所述的緩釋片芯是將山崳酸甘油酯加熱熔融后加入過篩的煙酸中制粒，然后與潤滑劑混合均勻壓片而得。[0013]進一步優選地，上述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其中煙酸與山崳酸甘油酯的重量比為 1:0.1-0.5。[0014]再進一步優選地，上述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其中煙酸與山崳酸甘油酯的重量比為 1:0.2-0.3。[0015]另外優選地，上述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其中所述的包衣層中辛伐他汀與羥丙基纖維素的重量比為1:0.8-4。[0016]進一步優選地，上述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其中所述的包衣層中辛伐他汀與羥丙基纖維素的重量比為1:1.5-2。[0017]本發明還提供了上述煙酸辛伐他汀緩釋片的制備方法，該方法包括如下步驟:[0018](1)將山崳酸甘油酯加熱熔融后，加入到過篩的煙酸中，制粒；[0019](2)將制得的顆粒與潤滑劑混合均勻，壓片，得到緩釋片芯；[0020](3)將辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚溶解在乙醇中，將此溶液作為包衣液在所述緩釋片芯上包衣，得煙酸辛伐他汀緩釋片。[0021]優選地，上述的煙酸辛伐他汀緩釋片的制備方法，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。[0022]本發明人創造性地采用低熔點的山崳酸甘油酯作為緩釋材料，將其熔融后，加入到煙酸細粉中，制粒，得到了流動性好、可壓性好、呈零級釋放的煙酸緩釋片芯，打破了現有技術的局限；用熔融制粒代替現有技術采用的濕法制粒，無需有機溶劑，制粒過程中將山崳酸甘油酯熔融液在煙酸中分散均勻，溫度降低后自然冷卻，故顆粒堆密度較普通濕法制粒大。同時，發明人將辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚溶解在乙醇中，將此溶液在煙酸緩釋片上進行包衣，由于為溶液狀態，故辛伐他汀可以均勻分散在煙酸緩釋片上，既制備了辛伐他汀的固體分散體，又同時進行了包衣，將包衣技術與固體分散體技術創造性的結合，無需單獨制備辛伐他汀固體分散體，縮短了生產周期，提高了辛伐他汀的溶出度。[0023]與現有技術相比，本發明在制備煙酸緩釋片中，無需水或其他有機溶劑，制備的煙酸緩釋顆粒密度大，流動性好，可壓性好；制備了辛伐他汀分散體，提高了辛伐他汀溶出度； 制備工藝簡單易行，適于大生產需要。【專利附圖】
【附圖說明】[0024]圖1為實施例1制備的緩釋片中煙酸累計釋放曲線圖。[0025]圖2為實施例2制備的緩釋片中煙酸累計釋放曲線圖。[0026]圖3為實施例3制備的緩釋片中煙酸累計釋放曲線圖。[0027]圖4為對比實施例1制備的緩釋片中煙酸累計釋放曲線圖。[0028]圖5為對比實施例2制備的緩釋片中煙酸累計釋放曲線圖。【具體實施方式】[0029]以下實施例進一步描述本發明的制備過程和有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發明的范圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。[0030]實施例1煙酸辛伐他汀緩釋片的制備[0031]煙酸500g辛伐他汀20g山箭酸甘油酯50g羥丙基纖維素20g叔丁基對羥基茴香醚Ig 硬脂酸鎂7g[0032]制備工藝:將處方量山崳酸甘油酯70°C加熱熔融后，加入到處方量過100篩的煙酸中，制粒，16目篩整粒；將制得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得到煙酸緩釋片芯；將辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚溶解在乙醇中，將此溶液在煙酸緩釋片芯上進行包衣，包衣溫度35°C，得煙酸辛伐他汀緩釋片。[0033]實施例2煙酸辛伐他汀緩釋片的制備[0034]煙酸500g辛伐他汀20g山崳酸甘油酯200g羥丙基纖維素60g叔丁基對羥基茴香醚2g 硬脂酸鎂1Og[0035]制備工藝:將處方量山崳酸甘油酯75°C加熱熔融后，加入到處方量過100篩的煙酸中，制粒，18目篩整粒；將制得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得到煙酸緩釋片芯；將辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚溶解在乙醇中，將此溶液在煙酸緩釋片芯上進行包衣，包衣溫度32°C，得煙酸辛伐他汀緩釋片。[0036]實施例3煙酸辛伐他汀緩釋片的制備[0037]煙酸500g辛伐他汀20g山崳酸甘油酯100g羥丙基纖維素40g[0038]叔丁基對羥基茴香醚2g 硬脂酸鎂IOg[0039]制備工藝:將處方量山崳酸甘油酯75°C加熱熔融后，加入到處方量過100篩的煙酸中，制粒，20目篩整粒；將制得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得到煙酸緩釋片芯；將辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚溶解乙醇中，將此溶液在煙酸緩釋片芯上進行包衣，包衣溫度32°C，得煙酸辛伐他汀緩釋片。[0040]對比實施例1煙酸辛伐他汀緩釋片的制備[0041]煙酸500g辛伐他汀20g硬脂酸100g羥丙基纖維素40g叔丁基對羥基茴香醚2g 硬脂酸鎂IOg[0042]制備工藝:將處方量硬脂酸75°C加熱熔融后，加入到處方量過100篩的煙酸中，制粒，20目篩整粒；將制得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得到煙酸緩釋片芯；將辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚溶解乙醇中，將此溶液在煙酸緩釋片芯上進行包衣，包衣溫度32°C，得煙酸辛伐他汀緩 釋片。[0043]對比實施例2煙酸辛伐他汀緩釋片的制備[0044]煙酸500g辛伐他汀20g山崳酸甘油酯100g羥丙基甲基纖維素40g 叔丁基對羥基茴香醚2g硬脂酸鎂IOg[0045]制備工藝:將處方量山崳酸甘油酯75°C加熱熔融后，加入到處方量過100篩的煙酸中，制粒，20目篩整粒；將制得的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，得到煙酸緩釋片芯；將辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚溶解在50%乙醇溶液中，將此溶液在煙酸緩釋片芯上進行包衣，包衣溫度32 °C，得煙酸辛伐他汀緩釋片。[0046]實施例4煙酸辛伐他汀緩釋片的質量測定[0047]1、煙酸釋放度的測定方法[0048]分別取實施例1-3及對比實施例1-2制備的煙酸辛伐他汀緩釋片，按照釋放度測定法(國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，用溶出度測定第一法裝置，以900mL水為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，分別于l、3、5、7、9、ll、14、17、20、24h時取樣 5mL (同時補充同溫等量介質)，經0.45m微孔濾膜過濾，精密量取濾液2mL，置50mL量瓶中， 加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取煙酸對照品適量，加水溶解后并稀釋成每ImL中約含20g的溶液作為對照品溶液。取上述兩種溶液，按照紫外一可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)，在262nm波長處分別測定吸收度，計算累積釋放率。[0049]2、速釋層中辛伐他汀溶出度測定[0050]分別取實施例1-3及對比實施例1-2制備的煙酸辛伐他汀緩釋片，照中國藥典 2010年版二部附錄溶出度測定第一法操作，用溶出度測定第一法裝置，以900mL水為溶出介質，0.01mol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.0) 900mL為溶出介質，轉速為100r/min，依法操作，經 15min時，取續濾液為供試品溶液。另取辛伐他汀對照品適量，精密稱定，加上述緩沖液溶解并制成每ImL中約含20 μ g的溶液作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20 μ 1， 在238nm波長下注入液相色譜儀中，記錄色譜圖，計算每片的溶出量。限度為標示量的80%， 應符合規定。[0051]3、煙酸緩釋顆粒密度測定[0052]分別將實施例1-3及對比實施例1-2制備的煙酸緩釋顆粒加入到25ml容量瓶中， 加至刻度，稱重(扣除容量瓶重量)，計算堆密度。[0053]表1各實施例制備的煙酸辛伐他汀緩釋片質量測定結果[0054]
【權利要求】
1.一種煙酸辛伐他汀緩釋片，由緩釋片芯和包衣層組成，其特征在于:所述的緩釋片芯包含煙酸和山崳酸甘油酯，所述的包衣層包含辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚。
2.根據權利要求1所述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其特征在于:所述的緩釋片芯是將山崳酸甘油酯加熱熔融后加入過篩的煙酸中制粒，然后與潤滑劑混合均勻壓片而得。
3.根據權利要求2所述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其特征在于:煙酸與山崳酸甘油酯的重量比為1:0.1-0.5。
4.根據權利要求3所述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其特征在于:煙酸與山崳酸甘油酯的重量比為1:0.2-0.3。
5.根據權利要求1所述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其特征在于:所述的包衣層中辛伐他汀與羥丙基纖維素的重量比為1:0.8-4。
6.根據權利要求5所述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其特征在于:所述的包衣層中辛伐他汀與羥丙基纖維素的重量比為1:1.5-2。
7.一種根據權利要求1所述的煙酸辛伐他汀緩釋片的制備方法，其特征在于包括如下步驟:(1)將山崳酸甘油酯加熱熔融后，加入到過篩的煙酸中，制粒；(2)將制得的顆粒與潤滑劑混合均勻，壓片，得到緩釋片芯；(3)將辛伐他汀、羥丙基纖維素和叔丁基對羥基茴香醚溶解在乙醇中，將此溶液作為包衣液在所述緩釋片芯上包衣，得煙酸辛伐他汀緩釋片。
8.根據權利要求7所述的煙酸辛 伐他汀 緩釋片的制備方法，其特征在于:所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
【文檔編號】A61P3/06GK103494818SQ201310476959
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月14日 優先權日:2013年10月14日
【發明者】張振乾, 張翎 申請人:南京正大天晴制藥有限公司