一種長效緩釋微丸及其制備方法

一種長效緩釋微丸及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種長效緩釋微丸及其制備方法。長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，由內而外依次為含藥丸芯和緩釋包衣層，含藥丸芯和緩釋包衣層之間設有可選的隔離包衣層，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的0～15%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5～30%，緩釋包衣層中含有胃腸道粘附劑。本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，精心設計處方，利用緩釋包衣材料將含藥丸芯包裹均勻，使其維持緩慢均勻的釋藥性，降低活性成分釋放速率，推遲達峰時間，微丸可在24小時持續穩定釋放，維持血藥濃度穩定，避免清晨局部缺血時血藥濃度不足現象；可以將給藥頻率降低至一天一次，有助于提高患者順應性。
【專利說明】一種長效緩釋微丸及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種緩釋制劑，特別涉及一種緩釋時間長達24小時的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸。本發明還涉及該制劑的制備方法。
【背景技術】
[0002]鹽酸曲美他嗪(Trimetazidine Dihydrochloride,TMZ)作為新一類有效預防和治療心絞痛藥物，已在多個國家及地區得到廣泛的應用，對心絞痛方面的治療具有良好的效果。鹽酸曲美他嗪普通片劑于2000年進入我國，現該產品已被列入國家基本藥物目錄。
[0003]鹽酸曲美他嗪是I~(2，3，4~三甲苯基)哌嗪二鹽酸鹽，分子量為339.3，分子式為C14H22N2O3.2HC1，極易溶于水。鹽酸曲美他嗪在體內的吸收速率快，半衰期約為6h，因此在服藥后的短時間內血漿濃度達到頂峰，而在下次服藥前，特別是在清晨局部缺血最嚴重的時候，血藥濃度很低。
[0004]鹽酸曲美他嗪普通片劑，規格為20mg/片，為提供足夠的血藥濃度，保證良好的治療效果，患者每天需服藥3次。鹽酸曲美他嗪緩釋片，規格為35mg/片，患者需要每天服藥2次，比普通片每天減少服藥一次，依從性較高。然而，心絞痛類疾病患者多為中老年人，這些病人多有健忘的特性，服藥次數多容易導致忙碌的病人忘記按時服藥。緩釋制劑可提供均恒的血藥濃度，不僅提高了用藥的安全性、有效性和患者的依從性，還控制了血藥濃度和降低了服藥次數。因此，鹽酸曲美他嗪緩釋的開發日益受到人們的關注，也越來越受到人們的歡迎。
[0005]2010年施維雅(天津)制藥有限公司在國內正式上市銷售鹽酸曲美他嗪緩釋片，英文名稱 Trimetazidine Dihydrochloride Modified Release Tablets,活性成分為鹽酸曲美他嗪，規格35mg/片，商品名萬爽力，每天服藥2次。
[0006]CN1124140A公開了口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合物通過貯存庫系統來保證曲美他嗪的控制釋放，其使用的系統選自乙基纖維素、聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物及乙酰基檸檬酸三丁酯三者混合物所形成的膜，再選擇濕法制粒的方法對膜包裹著藥片或藥丸小顆粒進行造粒。該組合物制備工藝是采用球化技術制備空白丸芯，再對空白丸芯進行噴含藥溶液，采用此方法上藥易造成藥物析晶，含藥量低。
[0007]CN102133195A公開了鹽酸曲美他嗪的緩釋微丸及其制備方法，鹽酸曲美他嗪含量為4.65%~51.62%。鹽酸曲美他嗪通過空白丸芯上藥，再用乙基纖維素或丙烯酸樹脂進行緩釋包衣，使用選自癸二酸二丁酯、甘油三酯或檸檬酸三乙酯的增塑劑，制得鹽酸曲美他嗪緩釋微丸。該發明專利制備空白丸芯制備工藝時間長且工藝繁瑣，使用噴液上藥的形式制備含藥丸芯，同樣易造成藥物析晶，致使含藥丸芯中鹽酸曲美他嗪含藥量不足。
[0008]CN1994280A公開了日服2次，劑量為20~40mg的曲美他嗪緩釋微丸及其制備方法，闡述了含藥丸芯控制藥物釋放的緩釋包衣層重量比為20:1~5:1，緩釋包衣材料為Kollicoat SR 30D,含藥丸芯中曲美他嗪的含量為10%~60%。其制備方法主要為采用擠出-滾圓法制備含藥丸芯，再使用流化床進行緩釋包衣。該發明專利的微丸中含有速釋和緩釋兩種微丸，速釋微丸與緩釋微丸由于包裹材料和包裹厚度不一致，因此它們存在堆密度和體積大小上的差異，這必然導致微丸的藥物含藥量不同，影響治療效果的穩定性。
[0009]這些緩釋制劑在一定程度上方便了患者使用，但是由于胃排空及人體的正常新陳代謝，口服緩釋制劑服用后在體內停留的時間一般小于10h，這也導致了現有的口服緩釋制劑至少需要每天服用兩次，以保證足夠的血藥濃度。

【發明內容】

[0010]本發明的目的在于提供一種長效緩釋曲美他嗪緩釋微丸及其制備方法。
[0011]本發明所采取的技術方案是:
一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，由內而外依次為含藥丸芯和緩釋包衣層，含藥丸芯和緩釋包衣層之間設有可選的隔離包衣層，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~15%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5~30%，緩釋包衣層中含有胃腸道粘附劑。優選的，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~10%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5~25% ;更佳的隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~10%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的10~20%。
[0012]進一步的，上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸中，含藥丸芯的組成如下:
鹽酸曲美他嗪8%~35%
粘合劑0.1%~10%
助流劑0.1%~6%
填充劑余量。
[0013]優選的，含藥丸芯的組成如下:
鹽酸曲美他嗪10%~30%
粘合劑0.5%~10%
助流劑0.1%~4.5%
填充劑余量。
[0014]更佳的，含藥丸芯的組成如下:
鹽酸曲美他嗪17.5%~23%
粘合劑1.71%~5%
助流劑0.57%~3%
填充劑余量。
[0015]進一步的，上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸中，隔離包衣層的組成如下:
隔離包衣材料50%~90%
抗粘劑1%~50%
增塑劑0.1%~25%，
其中，隔離包衣材料選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、歐巴代、丙烯酸樹月旨、聚維酮、雅克宜中的至少一種。
[0016]優選的，隔離包衣層的組成如下:
隔離包衣材料60%~85%
抗粘劑1%~28%
增塑劑0.1%~18%。[0017]進一步的，上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸中，緩釋包衣層的組成如下:
緩釋包衣材料30%~80%
抗粘劑1%~40%
增塑劑O~20%
致孔劑O~10%
胃腸道粘附劑0.5%~30%。
[0018]優選的，緩釋包衣層的組成如下:
緩釋包衣材料30%~60%
抗粘劑1%~25%
增塑劑I~10%
致孔劑O~9%
胃腸道粘附劑1%~25%。
[0019]更佳的，緩釋包衣層的組成如下:
緩釋包衣材料40%~60%· 抗粘劑5%~20%
增塑劑I~8%
致孔劑O~7%
胃腸道粘附劑5%~20%。
[0020]作為本發明的進一步改進，一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，由內而外依次為含藥丸芯和緩釋包衣層，含藥丸芯和緩釋包衣層之間設有可選的隔離包衣層，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~15%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5~30%，緩釋包衣層中含有胃腸道粘附劑，其中，含藥丸芯的組成如下:
鹽酸曲美他嗪17.5%~23%
粘合劑1.71%~5%
助流劑0.57%~3%
填充劑余量；
隔離包衣層的組成如下:
隔離包衣材料60%~85%
抗粘劑1%~28%
增塑劑0.1%~18% ；
緩釋包衣層的組成如下:
緩釋包衣材料40%~60%
抗粘劑5%~20%
增塑劑I~8%
致孔劑O~7%
胃腸道粘附劑5%~20%。
[0021]上述任意一項微丸所使用的胃腸道粘附劑選自卡波姆、聚羧基乙烯季戊四醇酯、羥丙基甲基纖維素、高分子量(300000~400000)聚環氧乙烷、高分子量(2500~4000)羧甲基纖維素鈉、脂質體、甲基纖維素、明膠、果膠中的至少一種。[0022]上述任意一項微丸所使用的緩釋包衣材料選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、蘇麗絲中的一種或幾種。優選的，緩釋包衣材料為丙烯酸樹脂，具體為低滲透性的尤特奇系列緩釋包衣材料。
[0023]制備上述長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸的方法，包括制備含藥丸芯，在含藥丸芯直接包覆緩釋包衣層，或先在含藥丸芯包覆隔離包衣層，之后再包覆緩釋包衣層含藥丸芯的制備方法包括如下步驟:
1)過篩:將活性成分、填充劑、粘合劑、助流劑過篩，備用；
2)混合:準確稱取已過篩的活性成分、填充劑、粘合劑、助流劑置于混合機中混合均
勻；
3)制備微丸:將混合物與潤濕劑進行擠出-滾圓，制得軟材在30°C~80°C下干燥，過篩，得含藥丸芯。
[0024]一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋口服制劑，所述制劑為分散片或膠囊，制劑內含有上述任意一項所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，單劑量含鹽酸曲美他嗪70mg~90mg,更佳的，單劑量含鹽酸曲美他嗪75mg~85mg。
[0025]本發明的有益效果是:
本發明的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，精心設計處方，利用緩釋包衣材料將含藥丸芯包裹均勻，使其維持緩慢均勻的釋藥性，降低活性成分釋放速率，推遲達峰時間，微丸可在24小時持續穩定釋放，維持血藥濃度穩定，避免清晨局部缺血時血藥濃度不足現象；可以將給藥頻率降低至一天一次，有助于提高患者順應性。
[0026]本發明方法制得的緩釋微丸不僅大小均勻、真球度高，批次間微丸的差異小、質量穩定性好及包衣過程的重現性好，而且其制備工藝簡單、可靠，生產設備簡單、極易操作，生產成本低廉。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]圖1為實施例1的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖2為實施例2的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質0.1molHCl中的體外釋放曲線圖；
圖3為實施例3的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖4為實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸及萬爽力在0.1mol HCl中的體外釋放對比
圖；
圖5為實施例5的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質pH6.8中的體外釋放曲線圖；
圖6為實施例6的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖7為實施例7的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質pH4.5中的體外釋放曲線圖；
圖8為實施例8的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質0.1mol HCl中的體外釋放曲線圖； 圖9為實施例9的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖10為實施例10的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質pH6.8中的體外釋放曲線圖；
圖11為實施例10的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質0.1mol HCl中的體外釋放曲線圖； 圖12為實施例10的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質0.1mol HCl中的體外釋放曲線圖。
[0028]圖13為實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸與市售鹽酸曲美他嗪緩釋片在給藥后，不同時間下， 血漿中鹽酸曲美他嗪的濃度對比圖。【具體實施方式】[0029]一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，由內而外依次為含藥丸芯和緩釋包衣層，含藥丸芯和緩釋包衣層之間設有可選的隔離包衣層，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~15%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5~30%，緩釋包衣層中含有胃腸道粘附劑。優選的，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~10%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5~25% ;更佳的隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~10%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的10~20%。[0030]進一步的，上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸中，含藥丸芯的組成如下:
鹽酸曲美他嗪8%~35%
粘合劑 0.1%~10%
助流劑
0.1%~6%
填充劑

余量。[0031]優選的，含藥丸芯的組成如下:
鹽酸曲美他嗪10%~30%
粘合劑0.5%~10%
助流劑0.1%~4.5%
填充劑
余量。[0032]更佳的，含藥丸芯的組成如下:
鹽酸曲美他嗪17.5%~23%
粘合劑1.71%~5%
助流劑0.57%~3%
填充劑

余量。[0033]進一步的，上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸中，隔離包衣層的組成如下:
隔離包衣材料50%~90%
抗粘劑1%~50%
增塑劑0.1%~25%， 其中，隔離包衣材料選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、歐巴代、丙烯酸樹月旨、聚維酮、雅克宜中的至少一種。[0034]優選的，隔離包衣層的組成如下:
隔離包衣材料60%~85%
抗粘劑1%~28%
增塑劑0.1%~18%。[0035]進一步的，上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸中，緩釋包衣層的組成如下:
緩釋包衣材料30%~80%
抗粘劑1%~40%
增塑劑O~20%
致孔劑O~10%
胃腸道粘附劑0.5%~30%。[0036]優選的，緩釋包衣層的組成如下:緩釋包衣材料30%~60%
抗粘劑1%~25%
增塑劑I~10%
致孔劑O~9%
胃腸道粘附劑1%~25%。
[0037]更佳的，緩釋包衣層的組成如下:
緩釋包衣材料40%~60%
抗粘劑5%~20%
增塑劑I~8%
致孔劑O~7%
胃腸道粘附劑5%~20%。
[0038]作為本發明的進一步改進，一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，由內而外依次為含藥丸芯和緩釋包衣層，含藥丸芯和緩釋包衣層之間設有可選的隔離包衣層，隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~15%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5~30%，緩釋包衣層中含有胃腸道粘附劑，其中，含藥丸芯的組成如下:
鹽酸曲美他嗪17.5%~23%
粘合劑1.71%~5%
助流劑0.57%~3%
填充劑余量；
隔離包衣層的組成如下:
隔離包衣材料60%~85%
抗粘劑1%~28%
增塑劑0.1%~18% ；
緩釋包衣層的組成如下:
緩釋包衣材料40%~60%
抗粘劑5%~20%
增塑劑I~8%
致孔劑O~7%
胃腸道粘附劑5%~20%。
[0039]上述任意一項微丸所使用的胃腸道粘附劑選自卡波姆、聚羧基乙烯季戊四醇酯、羥丙基甲基纖維素、高分子量(300000~400000)聚環氧乙烷、高分子量(2500~4000)羧甲基纖維素鈉、脂質體、甲基纖維素、明膠、果膠中的至少一種。
[0040]上述任意一項微丸所使用的緩釋包衣材料選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、蘇麗絲中的一種或幾種。優選的，緩釋包衣材料為丙烯酸樹脂，具體為低滲透性的尤特奇系列緩釋包衣材料。丙烯酸樹脂是一類由兩種或兩種以上單體形成的聚合物，用作薄膜衣材料的丙烯酸樹脂是由甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸等單體，按不同比例共聚而成的一大類聚合物。丙烯酸樹脂是一類安全、無毒的高分子材料。贏創工業股份有限公司iEvoniklndustries')生產的丙烯酸樹脂具有良好的成膜性，有E、L、S、RL和RS等多種型號，其中E型是胃溶性、L、S為腸溶性，RL和RS不溶于水，Eudragit (尤特奇)為其商品名。[0041]尤特奇?RL/RS在水中不溶，但能溶脹，在包衣中形成孔道。尤特奇RL的孔道直徑為I~5 μ m，尤特奇RS為0.1~0.6 μ m。包衣內側的藥物通過這些孔道釋放，調節這兩種材料的配比和包覆量就可調整釋藥速率。尤特奇?由中性甲基丙烯酸與少量甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物共聚而成。尤特奇^此的季胺基團與中性酯基團的摩爾比為1:20(相當于50毫克當量/ 100g)，而尤特奇?!^的相應比是1:40(相當干25毫克當量/ 100g)。因為季胺基團決定薄膜在水中的溶脹性和滲透性，含季胺基團較少的尤特奇?RS所形成的薄膜有較低的滲透性，對藥物釋放的延緩作用較大，適用于水溶性好的藥物的緩釋包衣。
[0042]制備上述長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸的方法，包括制備含藥丸芯，在含藥丸芯直接包覆緩釋包衣層，或先在含藥丸芯包覆隔離包衣層，之后再包覆緩釋包衣層含藥丸芯的制備方法包括如下步驟:
1)過篩:將活性成分、填充劑、粘合劑、助流劑過篩，備用；
2)混合:準確稱取已過篩的活性成分、填充劑、粘合劑、助流劑置于混合機中混合均
勻；
3)制備微丸:將混合物與潤濕劑進行擠出-滾圓，制得軟材在30°C~80°C下干燥，過篩，得含藥丸芯。
[0043]一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋口服制劑，所述制劑為分散片或膠囊，制劑內含有上述任意一項所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，單劑量含鹽酸曲美他嗪70mg~90mg,更佳的，單劑量含鹽酸曲美他嗪75mg~85mg。
[0044]生物黏附給藥系統(bioadhesive drug delivery system, BDDS)是現代給藥劑型中一個新興分支。生物黏附制劑是一類以生物黏附材料為藥物載體，通過生物黏附作用長時間黏附于黏膜而發揮療效的藥物制劑。與其他給藥劑型相比，生物黏附制劑有以下主要優點:
①載體多由具有生物黏附材料所組成，對黏膜都有不同程度的黏附作用，可以延長釋藥時間，提高藥物的吸收作用；
②作用的部位是人體的組織黏膜，藥物是通過黏膜轉運直接進入全身血液系統，避免了肝的首過效應，提高了藥物的生物利用度；
③具有靶向功能，對于局部疾病，可大大增加局部藥物濃度，避免口服藥物在病灶部位難以達到有效濃度的弊病。
[0045]按制劑作用于人體組織部位不同，生物黏附制劑可分為口腔黏附制劑、鼻腔黏附制劑、胃腸道口服黏附制劑、眼部黏附制劑、子宮及陰道黏附制劑、直腸黏附制劑等多種劑型。目前用于延長藥物在胃腸道轉運時間的技術方法主要有胃內漂浮型給藥系統和胃腸道粘膜給藥系統。
[0046]生物黏附劑的來源有合成和天然來源等多種類型。天然的如:明膠、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉等。合成的有:甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC~Na)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(Carbopol)、聚羧基乙烯季戍四醇酯(polycarbophil)等。
[0047]用包衣技術制成的固體緩釋和控釋劑型是通過包衣膜來控制和調節劑型中藥物在體內外的釋放速率的，因此包衣材料的選擇、包衣膜的組成在很大程度上決定了這種制劑的緩釋和控釋作用的成敗。常用的緩釋包衣材料有乙基纖維素(EC)、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)、聚醋酸乙烯酯(PVAc)、醋酸纖維素(CA)、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、交聯海藻酸鹽、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、尤特奇、蘇麗絲等等。
[0048]下面結合實施例及實驗，進一步說明本發明。
[0049]以下實施例中，原料的組成為1000單元份的量，如1000片緩釋崩解片，或1000顆緩釋膠囊所需內容物的量。
[0050]實施例1
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)85.0Og
羥丙甲基纖維素(粘合劑)30.0Og
磷酸氫鈣(填充劑)120.0Og
微晶纖維素(填充劑)200.0Og
滑石粉(助流劑)15.0Og
緩釋包衣:· 蘇麗絲(緩釋包衣材料)15.75g
滑石粉(抗粘劑)2.25g
枸櫞酸三乙酯(增塑劑)1.13g
雅克宜(致孔劑)0.68g
卡波姆(胃腸道粘附劑)1.80g
制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法，具體操作如下:
A.含藥丸芯的制備:
1)過篩:活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑過40目篩網，備用；
2)混合:準確稱取已過篩的活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑置于三維混合機中混合均勻；
3)用純化水作潤濕劑將混合物潤濕后進行擠出-滾圓，制得軟材在50°C下干燥，過篩，得含藥丸芯；
B.緩釋包衣:
1)配制緩釋包衣液:緩釋包衣材料、抗粘劑、增塑劑、致孔劑和胃腸道粘附劑加入攪拌中的純化水中，攪拌使其完全溶解，形成固含量10%的包衣液；
2)使用流化床對含藥丸芯進行噴液包衣；
3)所得鹽酸曲美他嗪緩釋微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得緩釋微丸。
[0051]實施例2
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪80.0Og
聚維酮(粘合劑)20.0Og
預膠化淀粉(填充劑)280.0Og乳糖(填充劑)50.0Og
滑石粉(助流劑)20.0g
隔離包衣:
聚乙烯醇(隔離包衣材料)13.50g
滑石粉(抗粘劑)6.30g
鄰苯二甲酸二甲酯(增塑劑)2.70g
緩釋包衣:
蘇麗絲(緩釋包衣材料)27.0Og
硬脂酸鎂(抗粘劑)2.25g
聚羧基乙烯季戊四醇酯(胃腸道粘附劑)13.50g 制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法，具體操作如下:
A.含藥丸芯的制備:
1)過篩:活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑過40目篩網，備用；
2)混合:準確稱取已過篩的 活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑置于三維混合機中混合均勻；
3)用75%乙醇~水溶液作潤濕劑將混合物潤濕后進行擠出-滾圓，制得軟材在45°C下干燥，過篩，得含藥丸芯；
B.隔離包衣:
1)配制包衣液:將隔離包衣、增塑劑材料加入攪拌中的純化水中，攪拌使其完全溶解；
2)將抗粘劑加入純化水中均質,均質完畢將混懸液加入A包衣液中，繼續攪拌；
3)使用流化床對含藥丸芯進行噴液包衣，即得隔離小丸；
C.緩釋包衣:
1)配制緩釋包衣液:將緩釋包衣材料、抗粘劑和胃腸道粘附劑加入攪拌中的純化水中，攪拌使其完全溶解，形成固含量10%的包衣液；
2)使用流化床對隔離小丸進行噴液包衣；
3)所得鹽酸曲美他嗪緩釋微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得緩釋微丸。
[0052]實施例3
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)80.0Og
甲基纖維素(粘合劑)15.0Og
甘露醇(填充劑)294.50g
滑石粉(助流劑)10.50g
緩釋包衣:
尤特奇NE 30D (緩釋包衣材料)60.0Og
滑石粉(抗粘劑)30.0Og
鄰苯二甲酸二甲酯(增塑劑)9.60g
尤特奇RL 30D (致孔劑)6.0Og
羥丙基甲基纖維素(胃腸道粘附劑) 4.SOg制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法，具體操作如下:
A.含藥丸芯的制備:
1)過篩:活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑過40目篩網，備用；
2)混合:準確稱取已過篩的活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑置于三維混合機中混合均勻；
3)用95%乙醇作潤濕劑將混合物潤濕后進行擠出-滾圓，制得軟材在50°C下干燥，過篩，得含藥丸芯；
B.緩釋包衣:
1)配制緩釋包衣液:將緩釋包衣材料、抗粘劑、增塑劑、致孔劑和胃腸道粘附劑加入攪拌中80%乙醇中，攪拌使其完全溶解，形成固含量10%的包衣液；
2)使用流化床對含藥丸芯進行噴液包衣；
3)所得鹽酸曲美他嗪緩釋微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得緩釋微丸。
[0053]實施例4
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:` 鹽酸曲美他嗪(活性成分)80.0Og
聚維酮(粘合劑)10.0Og
磷酸氫鈣(填充劑)100.0Og
預膠化淀粉(填充劑)203.0Og
滑石粉(助流劑)7.0Og
隔離包衣:
羥丙基纖維素(隔離材料)12.0Og
滑石粉(抗粘劑)5.60g
三醋酸甘油酯(增塑劑)2.40g
緩釋包衣:
尤特奇RS PO (緩釋包衣材料)24.0Og
滑石粉(抗粘劑)12.0Og
甘油三乙酸酯(增塑劑)16.0Og
聚乙二醇(致孔劑)7.20g
羧甲基纖維素鈉(平均分子量4000，胃腸道粘附劑)12.SOg 制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法，具體操作如下:
A.含藥丸芯的制備:
1)過篩:將活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑過40目篩網，備用；
2)混合:準確稱取已過篩的活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑置于三維混合機中混合均勻；
3)用純化水作潤濕劑將混合物潤濕后進行擠出-滾圓，制得軟材在50°C下干燥，過篩，得含藥丸芯；
B.隔離包衣:
I)配制包衣液:將隔離包衣、抗粘劑、增塑劑材料加入攪拌中的純化水中，攪拌使其完全溶解；
2)使用流化床對含藥丸芯進行噴液包衣，即得隔離小丸。
[0054] C.緩釋包衣:
1)配制緩釋包衣液:將緩釋包衣材料、抗粘劑、增塑劑、致孔劑和胃腸道粘附劑加入攪拌中的80%乙醇中，攪拌使其完全溶解；
2)使用流化床對含藥丸芯進行噴液包衣；
3)所得鹽酸曲美他嗪緩釋微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得緩釋微丸。
[0055]實施例5
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)75.0Og
羥丙甲基纖維素(粘合劑)8.0Og
碳酸鈣(填充劑)311.0Og
滑石粉(助流劑)6.0Og
隔離包衣:
聚乙烯醇(隔離材料)28.0Og
滑石粉(抗粘劑)4.0Og
枸櫞酸三乙酯(增塑劑)7.20g
緩釋包衣:
醋酸纖維素(緩釋包衣材料)14.0Og
滑石粉(抗粘劑)2.0Og
檸檬酸三乙酸(增塑劑)l.0Og
甘露醇(致孔劑)0.60g
甲基纖維素(胃腸道粘附劑)1.60g
制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法，具體操作如下:
含藥丸芯的制備:
過篩:將活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑過40目篩網，備用；
混合:準確稱取已過篩的活性成分、填充劑、粘合劑和助流劑置于三維混合機中混合均
勻；
用純化水作潤濕劑將混合物潤濕后進行擠出-滾圓，制得軟材在50°C下干燥，過篩，得含藥丸芯；
隔離包衣:
配制包衣液:將隔離包衣、增塑劑材料加入攪拌中的純化水中，攪拌使其完全溶解； 將抗粘劑加入純化水中均質，均質完畢將混懸液加入包衣液中，繼續攪拌；
使用流化床對含藥丸芯進行噴液包衣，即得隔離小丸。
[0056]緩釋包衣:
配制緩釋包衣液:將緩釋包衣材料、抗粘劑、增塑劑、致孔劑和胃腸道粘附劑加入攪拌中的80%丙酮~水混合物中，攪拌使其完全溶解；
使用流化床對含藥丸芯進行噴液包衣；所得鹽酸曲美他嗪緩釋微丸置于40°C烘箱中老化24h，即得緩釋微丸。
[0057]實施例6
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)70.0Og
低取代羥丙基纖維素(粘合劑)4.0Og
糊精(填充劑)318.0Og
滑石粉(助流劑)8.0Og
隔離包衣:
羥丙甲基纖維素(隔離材料)51.0Og
滑石粉(抗粘劑)6.0Og
丙二醇(增塑劑)3.0Og
緩釋包衣:
尤特奇RS PO (緩釋包衣材料)24.0Og· 硬脂酸鎂(抗粘劑)2.0Og
卡波姆(胃腸道粘附劑)12.0Og
制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法與實施例2相同，其中緩釋包衣潤濕劑改為50%乙醇。
[0058]實施例7
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)90.0Og
尤特奇(粘合劑)25.0Og
淀粉(填充劑)281.0Og
滑石粉(助流劑)4.0Og
隔離包衣:
歐巴代(隔離材料)34.0Og
滑石粉(抗粘劑)4.0Og
枸櫞酸三乙酯(增塑劑)2.0Og
緩釋包衣:
尤特奇RS PO (緩釋包衣材料)48.0Og
單硬脂酸甘油酯(抗粘劑)4.0Og
明膠(胃腸道粘附劑)24.0Og
制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法與實施例2相同，其中緩釋包衣潤濕劑改為80%乙醇。
[0059]實施例8
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)80.0Og聚維酮(粘合劑)15.0Og
甘露醇(填充劑)253.0Og
微粉硅膠(助流劑)2.0Og 隔離包衣:
羥丙甲基纖維素(隔離包衣材料)36.75g
滑石粉(抗粘劑)5.25g
三醋酸甘油酯(增塑劑)9.45g 緩釋包衣:
乙基纖維素(緩釋包衣材料)73.50g
單硬脂酸甘油酯(抗黏劑)10.50g
聚維酮(致孔劑)5.25g
枸櫞酸三乙酯(增塑劑)3.15g
果膠(胃腸道粘附劑)8.40g 制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法與實施例4相同。
[0060]實施例9
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)85.0Og
聚維酮(粘合劑)15.0Og
部分預膠化淀粉(填充劑)295.0Og
滑石粉(助流劑)5.0Og 隔離包衣:
聚維酮(隔離材料)28.0Og
滑石粉(抗粘劑)4.0Og
聚乙二醇(增塑劑)7.20g 緩釋包衣:
乙基纖維素(緩釋包衣材料)56.0Og
單硬脂酸甘油酯(抗粘劑)8.0Og
枸櫞酸三乙酯(增塑劑)4.0Og
羥丙基甲基纖維素(致孔劑)2.40g 聚環氧乙烷(平均分子量400000，胃腸道粘附劑)6.40g 制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法與實施例4相同。
[0061]實施例10 一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)75.0Og
明膠(粘合劑)6.0Og
微晶纖維素(填充劑)267.0Og
微粉硅膠(助流劑)2.0Og隔離包衣:
聚維酮(隔離材料)44.63g
滑石粉(抗粘劑)5.25g
鄰苯二甲酸二甲酯(增塑劑)2.63g
緩釋包衣:
尤特奇NE 30D (緩釋包衣材料) 63.0Og 硬脂酸鎂(抗粘劑)5.25g 卡波姆(胃腸道粘附劑)31.50g
制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法與實施例2相同，其中緩釋包衣潤濕劑改為80%乙醇。
[0062]實施例11
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)70.0Og
羥丙甲基纖維素(粘合劑)3.50g
磷酸氫鈣(填充劑)125.80g
微晶纖維素(填充劑)500.0Og
滑石粉(助流劑)0.70g
緩釋包衣:
蘇麗絲(緩釋包衣材料)24.50g
滑石粉(抗粘劑)3.50g
枸櫞酸三乙酯(增塑劑)1.75g
雅克宜(致孔劑)1.05g
羧甲基纖維素鈉(平均分子量2500，胃腸道粘附劑) 2.SOg 制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法與實施例1相同。
[0063]實施例12
一種鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，包括以下組分:
含藥丸芯:
鹽酸曲美他嗪(活性成分)80.0Og
明膠(粘合劑)26.67g
微晶纖維素(填充劑)148.0Og
微粉硅膠(助流劑)12.0Og
隔離包衣:
聚維酮(隔離材料)34.0Og
滑石粉(抗粘劑)4.0Og
鄰苯二甲酸二甲酯(增塑劑)2.0Og
緩釋包衣:
尤特奇NE 30D (緩釋包衣材料)48.0Og
硬脂酸鎂(抗粘劑)4.0Og聚環氧乙烷(300000，胃腸道粘附劑)24.00
制備上述鹽酸曲美他嗪緩釋微丸方法與實施例2相同，其中緩釋包衣潤濕劑改為80%乙醇。
[0064]鹽酸曲美他嗪緩釋微丸體外釋放度實驗:
鹽酸曲美他嗪緩釋微丸體外釋放度的測定方法:采用體外釋放度測定法(中國藥典2010版二部附錄XD第一法)和采用溶出測定法(中國藥典2010版二部附錄XC第一法)的裝置測定本發明實施例1~10所制得的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸以及對照品市售鹽酸曲美他嗪緩釋片(名萬爽力，35mg/片)的藥物釋放特征。
[0065]圖1為實施例1的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖2為實施例2的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質0.1mol HCl中的體外釋放曲線圖； 圖3為實施例3的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖4為實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸及萬爽力在0.1mol HCl中的體外釋放對比
圖；
圖5為實施例5的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質pH6.8中的體外釋放曲線圖；
圖6為實施例6的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖7為實施例7的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質pH4.5中的體外釋放曲線圖；
圖8為實施例8的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質0.1mol HCl中的體外釋放曲線圖； 圖9為實施例9的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質水中的體外釋放曲線圖；
圖10為實施例10的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質pH6.8中的體外釋放曲線圖。
[0066]圖11為實施例10的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質0.1mol HCl中的體外釋放曲線圖；
圖12為實施例10的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸在介質0.1mol HCl中的體外釋放曲線圖。
[0067]由圖可知，實施例1~12的緩釋微丸均具有長效緩釋的特性，釋放度與時間大體呈線性關系，具有很好的緩釋特性。同時，各實施例微丸的在24小時左右。
[0068]實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸比市售鹽酸曲美他嗪緩釋片具有更好的緩釋性能，同時具有較長的釋放時間(達24h)，比市售緩釋片長大約I倍。
[0069]鹽酸曲美他嗪緩釋片的藥代動力學實驗
(I)樣品:
參比制劑:市售鹽酸曲美他嗪緩釋片(名萬爽力，35mg/片)，施維雅(天津)制藥有限公司生產；
本發明實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸。
[0070](2)試驗方法:
實驗動物:健康比格犬12只，雌雄各半，體重約10±lkg，隨機分為2組；
給藥方法:市售鹽酸曲美他嗪緩釋片(名萬爽力，35mg/片)口服給藥，首次給藥I片，12小時后再次給藥I片；一次口服實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸80mg(膠囊，以鹽酸曲美他嗪計);
檢測方法:采用高效液相色譜法測定給藥后不同時間血漿中鹽酸曲美他嗪的濃度，繪制血藥濃度~時間曲線。
[0071]圖13為實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸與市售鹽酸曲美他嗪緩釋片在給藥后，不同時間下，血漿中鹽酸曲美他嗪的濃度對比圖。結果表明，實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸有效地延遲了鹽酸曲美他嗪體內濃度的達峰時間(Tmax)，口服約10小時后才會達到峰值。同時，胃腸道粘膜粘附劑的使用延長了鹽酸曲美他嗪在狗體內的消除半衰期，達到一天一服的緩釋劑型的要求。此外，實施例4的鹽酸曲美他嗪緩釋微丸的AUC為1389.25ng.h/mL,與對照品(1437ng`.h/mL)相近，具有較好的生物等效性。
【權利要求】
1.一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，由內而外依次為含藥丸芯和緩釋包衣層，含藥丸芯和緩釋包衣層之間設有可選的隔離包衣層，其特征在于:隔離包衣層的質量為含藥丸芯的O~15%，緩釋包衣層的質量為含藥丸芯的5~30%，緩釋包衣層中含有胃腸道粘附劑。
2.根據權利要求1所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于:含藥丸芯的組成如下: 鹽酸曲美他嗪8%~35% 粘合劑0.1%~10% 助流劑0.1%~6%填充劑余量。
3.根據權利要求1所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于:含藥丸芯的組成如下: 鹽酸曲美他嗪10%~30% 粘合劑0.5%~10% 助流劑0.1%~4.5%填充劑余量。
4.根據權利要求1所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于:隔離包衣層的組成如下: 隔離包衣材料50%~90% 抗粘劑1%~50% 增塑劑0.1%~25%， 其中，隔離包衣材料選自羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯醇、歐巴代、丙烯酸樹月旨、聚維酮、雅克宜中的至少一種。
5.根據權利要求1所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于:緩釋包衣層的組成如下: 緩釋包衣材料30%~80% 抗粘劑1%~40% 增塑劑O~20% 致孔劑O~10% 胃腸道粘附劑0.5%~30%。
6.根據權利要求1所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于:緩釋包衣層的組成如下: 緩釋包衣材料30%~60% 抗粘劑1%~25% 增塑劑I~10% 致孔劑O~9% 胃腸道粘附劑1%~25%。
7.根據權利要求1~6任意一項所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于:胃腸道粘附劑選自卡波姆、聚羧基乙烯季戊四醇酯、羥丙基甲基纖維素、高分子量聚環氧乙烷、高分子量羧甲基纖維素鈉、脂質體、甲基纖維素、明膠、果膠中的至少一種。
8.根據權利要求5或6所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，其特征在于:所述緩釋包衣材料選自乙基纖維素、丙烯酸樹脂、硅酮彈性體、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、蘇麗絲中的一種或幾種。
9.制備上述任意一項權利要求所述長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸的方法，包括制備含藥丸芯，在含藥丸芯直接包覆緩釋包衣層，或先在含藥丸芯包覆隔離包衣層，之后再包覆緩釋包衣層，其特征在于:含藥丸芯的制備方法包括如下步驟: 過篩:將活性成分、填充劑、粘合劑、助流劑過篩，備用； 混合:準確稱取已過篩的活性成分、填充劑、粘合劑、助流劑置于混合機中混合均勻； 制備微丸:將混合物與潤濕劑進行擠出-滾圓，制得軟材在30°C~80°C下干燥，過篩，得含藥丸芯。
10.一種長效鹽酸曲美他嗪緩釋口服制劑，所述制劑為分散片或膠囊，其特征在于:制劑內含有權利要求1~8任意一項所述的長效鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，單劑量含鹽酸曲美他嚷70mg~90mg。`
【文檔編號】A61K9/22GK103565751SQ201310488100
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年10月17日 優先權日:2013年10月17日
【發明者】劉鋒, 周偉杰, 賴樹挺 申請人:廣州帝奇醫藥技術有限公司