四氫噻吩并吡啶氘代衍生物及其制備方法和藥物用途
【專利摘要】本發明涉及四氫噻吩并吡啶氘代衍生物及其制備方法和藥物用途，屬于藥物化學領域。所述衍生物包括式I化合物的鹽和式I化合物的對映異構體和外消旋體。體外全血水解實驗結果表明，式I化合物對酯酶的穩定性更好，其羧酸甲酯的水解速率顯著慢于非氘代的甲酯。本發明式I化合物可在體內有效地轉化為藥理活性代謝物而發揮其抑制血小板聚集功效，且活性代謝物濃度顯著高于氯吡格雷或相應結構的非氘代化合物。藥效學實驗結果表明，本發明式Ⅰ化合物具有顯著的抑制血小板聚集作用，且抗血小板聚集作用明顯好于氯吡格雷和相應結構的非氘代化合物。因此，本發明式I化合物可以用于制備預防或治療血栓和栓塞相關疾病的藥物。
【專利說明】四氫噻吩并吡啶氘代衍生物及其制備方法和藥物用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學領域，具體涉及光學活性的N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物及其制備方法與在制藥中的用途，尤其涉及N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)_四氫噻吩并吡啶衍生物在預防或治療血栓和栓塞相關疾病藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范圍內應用最為廣泛的抗血小板凝集藥物。 臨床上用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠脈綜合癥及血栓性并發癥等。多年臨床試驗已經證實了氯吡格雷對血栓性心腦血管疾病的療效及安全性(Lancet, 1996，348:1329)。氯吡格雷是一個前體藥物，它在體內經過肝臟P450酶系的兩步氧化，代謝產生活性代謝物，活性代謝物與血小板表面P2Y12受體型成共價結合，通過拮抗P2Y12受體從而抑制血小板的凝集(Thromb Haemost, 2000, 84:891 )。然而，在對其內代謝過程的研究中人們發現，氯吡格雷存在兩方面的缺陷:
[0003]其一，研究發現:有大約85%的氯吡格雷原型藥物經由肝臟內人體肝羧酯酶I (hCEl)酯解為非活性的氯吡格雷羧酸衍生物(J Pharmacol Exp Ther, 2006,319:1467), 大大降低了氯吡格雷口服生物利用度，進而導致氯吡格雷臨床使用劑量大(負荷劑量為300mg氯吡格雷)，起效慢，對血小板的抑制有延遲等缺點(Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11:180)。
[0004]其二，由于不同個體肝臟內P450酶系表達的差異，使得依賴P450酶系代謝起效的氯吡格雷在臨床治療效果上產生較大的個體差異，例如出現“氯吡格雷抵抗”現象，仍會發生包括支架內血栓形成在內的心血管事件(Circulation, 2004, 109:166)。
[0005]發明專利CN102120744A提出的“2_羥基四氫噻吩并吡啶衍生物”試圖解決“氯吡格雷抵抗”現象，而沒有解決代謝為非活性的羧酸衍生物的問題。
`[0006]日本三共制藥公司和美國禮來制藥公司開發出了新型抗血小板藥物-普拉格雷 (Prasugrel)，就避免上述缺陷。與氯吡格雷相比，普拉格雷劑量小，生物利用度高，能更快速、更有效地抑制血小板聚集，但是其具有更大的出血風險。在急性冠脈綜合征擇期冠脈介入治療中，普拉格雷比氯吡格雷雖能比氯吡格雷顯著減少缺血事件(包括支架內血栓)的發生率，但是其出血的危險性增加了(N Engl J Med, 2007, 357:2001 )。普拉格雷的其他不良反應是血小板減少和中性粒細胞減少等。
[0007]因此，臨床需要開發起效快，療效高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新藥。
[0008]氘是一個穩定的氫的同位素，它的原子質量為2.01440，其自然界的豐度為 0.015% (Nature, 2009，457(7229): 536)，所以如果化合物中含有超過0.015%氘的話，它們就不會是自然存在的，也就是說它們是全新的。將藥物分子中的氫選擇性的用氘代替后，其形狀和體積與氫基本相同，一般還會保留原來的生物活性和選擇性(Arch Biochem Biophys, 2007,465(1):82)。同時，碳-氘鍵的結合比碳-氫鍵更加穩定，會對藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性產生影響，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。因此理論認為， 如果藥物分子中將被分解的某個特定的碳-氫鍵被氘代為相應的碳-氘鍵后，將會延緩其分解過程，使氘代藥物在身體里作用的時間更長，效果更優于原來的藥物(齊魯藥事， 2010，Vol.29, N0.11)。
【發明內容】
[0009]本發明提供一種四氫噻吩并吡啶氘代衍生物及其制備及其藥物用途，所要解決的技術問題在于克服上述不足，設計、合成新型的光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物，以開發療效好、副作用小的抗血小板凝集藥物。
[0010]本發明公開了光學活性的N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)_四氫噻吩并吡啶及其衍生物,如通式I化合物的化合物:
[0011]
【權利要求】
1.光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于如式 I化合物所表示:
2.根據權利要求1所述的光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中Rtl為氫、氟、氯、溴或碘況為氫或
3.根據權利要求1所述的光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中Rtl為2-氯，R1為氫或
4.根據權利要求1的光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物，其特征在于，所訴衍生物包括下列化合物:(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-1);(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯 (1-2)；(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2-丙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-3)；(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2- 丁酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-4)；(S) _2_ (2_氣苯基)-2-(2-苯甲酸氧基-6,7- 二氧喔吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-5)；⑶_2_ (2-氯苯基)-2- (2-特戍酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-6)；(S) -2- (2-氣苯基)-2- (2- (2，2_ 二甲基丁酸氧基)-6, 7- 二氧喔吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-7)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-肉桂酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-8)；(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2- (4-甲氧基苯甲酰氧基)-6,7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-9)；(S) ~2~ (2-氣苯基)-2-(2-苯乙酸氧基-6，7_ 二氧卩Jl吩并[3，2-c]批 I啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-10)；(S) _2_ (2_氣苯基)-2-(2-苯氧乙酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-11)；(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氧基甲酰氧基_6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-12)；(S) -2- (2-氣苯基)-2-(2-乙氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-13)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-異丙氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-14)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-異丁氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-15)；(S) -2- (2-氣苯基)-2-(2-節氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-16)；(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(N，N-二甲基胺基甲酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-17)；(S)-2-(2-氯苯基)-2-(2-(隊^二乙基胺基甲酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-18)；(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2-(吡咯烷-1-甲酰氧基)-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-19)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-阿魏酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批 I啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-20)；(S) -2- (2-氣苯基)-2- (2- (2_羥基苯甲酸氧基)-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-21)；⑶_2_ (2-氣苯基)-2- (2-叔丁氧基甲酸氧基-6，7_ 二氧喔吩并[3，2-c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-22)；⑶-2- (2-氯苯基)-2- (2-(哌啶-1-甲酰氧基)-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡 I啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-23)；(S) -2- (2-氯苯基)-2- (2-煙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-24)；(S) -2- (4-氯苯基)-2- (2-煙酰氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-25)；(S) -2- (4-氯苯基)-2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-26)；(S) -2-苯基-2- (2-乙酰氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-27)；(S) -2- (2-氟苯基)-2- (2-乙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-28)；(S) -2- (2-氟苯基)-2- (2-丙酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-29)；(S) -2- (2-氟苯基)-2- (2- 丁酸氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡唳-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-30)；(S) -2- (2-氟苯基)-2-(2-苯甲酸氧基-6,7- 二氫噻吩并[3，2_c]批啶_5(4H)_基)-乙酸氘代甲酯(1-31)；(S) -2- (2-溴苯基)-2- (2-乙酰氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-32)；(S) -2- (2-溴苯基)-2- (2-丙酰氧基-`6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-33)；(S)-2- (2-溴苯基)-2- (2- 丁酰氧基-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-乙酸氘代甲酯(1-34)。
5.根據權利要求1~3中任一項的光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物的藥學上可接受的鹽，包括式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、雙羥荼酸(帕莫酸)、草酸或琥珀酸。
6.如權利要求1所訴光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物的制備方法如下反應式:
7.如權利要求1所訴光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生 物的制備方法，當R1為
8.權利要求1~3中任一項所述光學活性N-(苯基乙酸氘代甲酯-2-基)-四氫噻吩并吡啶衍生物在制備預防或治療血栓相關疾病的藥物中的用途
9.如權利要求8的用途，其特征在于，用于制備預防或治療動脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風、缺血性腦血栓、外用動脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術后的血栓形成的藥物。
10.一種預防或治療血栓 相關疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
【文檔編號】A61P9/10GK103554132SQ201310533062
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月31日 優先權日:2013年10月31日
【發明者】顧運博 申請人:李紀寧