柯楠因堿類化合物及其制備方法
【專利摘要】本發明屬醫藥學領域，涉及柯楠因堿類化合物及其制備方法。所述的柯楠因堿類化合物具有式（1）和（2）結構，本發明中，以色胺為起始原料，經過Pictet-Spengler反應，丁基鋁鋰氫還原，Knoevenagel/hetero-Diels±Alder串聯反應，以及氫化加氫反應等多步反應，獲得具有通式（1）和（2）的柯楠因堿類似物。本發明所述的柯楠因堿類似物為具有直接擴血管活性的新化合物，具有合成方法簡便，易于控制，合成產物量大和純度高等優點；制得的產物自身穩定性好，具有廣泛修飾范圍，可用于制備擴張外周血管類抗高血壓的候選藥物，并可作為一種潛在藥理學工具。
【專利說明】柯楠因堿類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬醫藥學領域，涉及柯楠因堿類化合物及其制備方法。本發明以色胺為起始原料，經過多步反應，合成得到柯楠因堿類似物及其衍生物；所述制備方法具有操作性強，反應條件簡單，易于控制，產品純度高等優點；制得的產物自身穩定性好，可用于制備擴張外周血管類抗高血壓候選藥物，并可作為一種潛在的藥理學工具。
【背景技術】
[0002]鉤藤(Ucaria)是傳統的降血壓中藥，經研究其主要降壓成分為其所含有的生物堿。近年來，對鉤藤中生物堿的研究表明，該類生物堿具有高效低毒的特點，而柯楠因堿(corynantheine)是鉤藤中存在的生物堿之一,迄今，尚未見關于柯楠因堿及其類似化合物的單體藥物活性的報道研究。
[0003]目前，對于鉤藤中生物堿的研究主要通過對鉤藤植物進行天然產物提取的方法，由于提取的鉤藤總堿成分復雜，各有效單體的含量不明是當前方法的局限性所在。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供柯楠因堿類化合物及其制備方法。
[0005]更具體的，本發明提供了具有通式(I)和(2)結構的柯楠因堿類化合物及其制備方法以及作為擴張血管藥物的應用。
[0006]本發明所述的柯楠因堿類化合物，具有式(I)和(2)的結構，
[0007]
【權利要求】
1.式(I)的柯楠因堿類似物
2.式(2)的柯楠因堿類似物
3.權利要求1或2所述的柯楠因堿類似物的制備方法，其特征在于，通過下述反應式Cl), (2)和(3)， 其中，反應式(I)中，以色胺為原料，通過Pictet-Spengler反應,胺的節氧羰基酰化，胺的叔丁氧羰基酰化，氫化鋁鋰還原合成柯南因堿類似物3-羥乙基-4-芐氧羰基-1-叔丁基氧擬基_1，2，3，4-四氫咔啉(5)；以中間體1-乙氧擬甲基-N2-節氧擬基-N12-叔丁氧羰基1，2，3，4-四氫咔啉(4)為起始原料，經過丁基鋁鋰氫還原，Knoevenagel/hetero-Diels土Aider串聯反應，以及氫化加氫反應獲得柯南因堿類似物15-甲氧羰甲基-20-輕乙基-N1-叔丁基氧代擬基_ Π引噪(2，3_c)并八氧喧嚷(8)； 反應式(2)中，以3-輕乙基-4-節氧擬基-1-叔丁基氧擬基-1，2，3，4-四氫咔啉(5)為原料合成柯楠因堿類似物9-11 ； 反應式(3)中，以15-甲氧羰甲基-20-羥乙基-N1-叔丁基氧代羰基-吲哚(2，3-c)并八氫喹嗪(8)為原料合成柯楠因堿類似物12-16 ； 反應式(I):
4.按權利要求3所述的制備方法，其特征在于，通過反應式(1)，(2)和(3)合成柯楠因堿類化合物及中間體2-16。
5.權利要求1的柯楠因堿類化合物在制備抗高血壓的藥物中的用途。
6.權利要求4的制備方法制得的柯楠因堿類化合物的中間體2-16在制備抗高血壓的藥物中的用途。
7.按權利要求5或6的用途，其特征在于，所述藥物是擴張外周血管類抗高血壓的藥物。
【文檔編號】A61P9/08GK103804377SQ201310552303
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2013年11月7日 優先權日:2012年11月8日
【發明者】朱依諄, 鮑光植, 古險峰, 朱依純 申請人:復旦大學