一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于中藥的【技術領域】，具體涉及一種減輕男性前列腺癌內分泌治療所產生副作用的中藥制劑。其是采用下述重量比的中藥原料制成：熟地5-150份、黃芪5-100份、麥冬5-50份、山藥5-40份、山茱萸5-30份、當歸5-30份、赤芍5-30份、丹皮5-30份、澤瀉5-30份、茯苓5-30份、川芎3-30份。本發明是以中草藥為主的制劑，無毒副作用，可以長期服用，具有滋肝補腎、益氣養陰補血的功效。經臨床驗證，該藥物對前列腺癌內分泌治療所產生的副作用有較好的療效。
【專利說明】一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于中藥制劑領域，具體涉及一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物及其制備方法。
【背景技術】
[0002]前列腺癌是歐美發達國家男性最常見的惡性腫瘤，發病率已超過肺癌成為第I位，位居腫瘤直接導致死亡的第2位，僅次于肺癌。在中國隨著人們壽命的延長，人口步入老齡化、飲食習慣的改變等原因，前列腺癌發病率呈快速上升趨勢，已越居男性泌尿生殖系統惡性腫瘤第3位。內分泌治療是前列腺癌綜合治療的主要治療手段之一，內分泌治療常引起一系列副作用，如潮熱盜汗、貧血、疲乏、四肢無力等，嚴重影響著前列腺癌內分泌治療患者的生活質量，尋求有效的治療藥物已成為國內外研究的熱點和難點。
[0003]目前，改善前列腺癌內分泌治療副作用的中西藥物很多，如碳酸鈣等，然而這些藥物功能單一，療效不佳。因此，尋找高效無毒中藥制劑的研究具有廣闊的市場前景和重要的應用價值。
[0004]
【發明內容】
:
本發明的目的是提供一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物及其制備方法，以改善前列腺癌內分泌治療引起的潮熱盜汗、貧血、疲乏、四肢無力等癥狀。
[0005]本發明是這樣實現的:一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物，由下述重量比的原料制成:
熟地5-150份、黃芪5-100份、麥冬5-50份、山藥5_40份、山茱萸5_30份、當歸5_30份、赤芍5-30份、丹皮5-30份、澤瀉5-30份、茯苓5-30份、川芎3-30份。
[0006]優選采用下述重量比進行配制:
熟地24份、黃芪15份、麥冬15份、山藥12份、山茱萸12份、當歸10份、赤芍10份、丹皮9份、澤灣9份、獲考:9份、川彎10份。
[0007]此種藥物的制備方法，包括以下步驟:
(一)采用水提或水、醇結合進行提取；
(1)水提工藝
按比例稱取藥材，以5?20倍體積的水，提取I?3次，每次提取0.5?2小時，合并提取液，濃縮得提取液(I);
(2)水、醇結合提工藝按比例稱取熟地、山藥、茯苓、麥冬，以5?20倍體積的水，提取I?3次，每次提取
0.5?2小時，合并提取液，濃縮得提取液(2);將剩余藥材，以5?20倍體積，濃度為50%?90%的乙醇，提取I?3次，每次提取0.5?2小時，合并提取液，濃縮并回收乙醇得提取液(3)，合并提取液(2)與(3)得提取液(4)。
[0008]( 二)采用醇沉法、絮凝澄清法、大孔吸附樹脂法中的一種方法進行純化，或者不純化直接將提取液制成制劑； (1)醇沉法
在提取液(I)或(4)中加入適量乙醇，使乙醇濃度達到50%?80%，冷藏靜置6?24小時，離心或過濾除去沉淀，回收乙醇，得藥液(5 );
(2)絮凝澄清法
在提取液(I)或(4)中加入絮凝澄清劑，靜置或冷藏一定時間，離心或過濾除去沉淀，得藥液(6)；
(3)大孔吸附樹脂法
將提取液(I)或(4)，采用大孔吸附樹脂純化，大孔樹脂用量為樹脂藥材用量比為1:1?1: 1.8，清洗液為2?10倍床體積的水或10%?30%乙醇，洗脫液為5?20倍床體積、濃度為20%?90%的乙醇，清洗液收集洗脫液，回收乙醇，得藥液(7)；
(三)將藥液(I)、(4)、(5)、(6)、(7)中的一種采用真空干燥、噴霧干燥或烘箱直接干燥制成粉末(8)，以制備制劑；
(四)制備成口服溶液劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑；
(O口服溶液劑的制備
將純化制得的澄清藥液(5)、(6)、(7)中的一種，分裝，滅菌，制成口服溶液劑；
(2)膠囊劑的制備
將粉末(8)與糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉納、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種混合，得粉末(9)，或者將粉末(8)以水、乙醇、淀粉漿或聚維酮溶液中的一種為粘合劑制成顆粒，并加入微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種制成顆粒
(10)，將(8)、(9)、(10)中的一種填充膠囊，制成膠囊劑；
(3)片劑的制備
將(8)、(9)、(10)中的一種以壓片機壓成片劑；
(4)顆粒劑的制備
將粉末(8)與蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、阿斯巴坦、甜菊素中的一種或幾種混合，干法或濕法制粒，制成顆粒劑；
(5)丸劑的制備
將粉末(8)以水或乙醇為潤濕劑泛制成水丸或者加入適量煉蜜，混合均勻制成蜜丸。
[0009]發明人對本發明所述藥物進行了深入的研究，研究內容包括如下:
一、處方確定、藥物功效的定位
本發明的藥物是在長期治療前列腺癌內分泌治療所產生的副作用的臨床實踐基礎上，查閱了 1992年I月至2012年12月臨床治療前列腺癌有效的中藥復方116首，反復的處方遣藥，以湯劑在臨床進行不同組方的療效對比，最終篩選并確定由熟地、黃芪、麥冬、山藥、山茱萸、當歸、赤芍、丹皮、澤瀉、茯苓、川芎等藥組成的復方，該方具有滋補肝腎，益氣養陰補血的作用。用于治療前列腺癌內分泌治療過程中所產生的潮熱盜汗、貧血、疲乏、四肢無力等癥狀。
[0010]本發明所述藥物組方有其獨特性，選取熟地、黃芪為君藥，突出滋陰補腎、填精益髓和大補元氣，以資氣血生化之源的功效；臣藥是麥冬、山藥、山茱萸、當歸、赤芍。其中麥冬滋陰生津；山藥健脾益陰，兼能固精；山茱萸溫補肝腎，收斂精氣；當歸能夠補血活血，力口強熟地滋補之功，使全方補中有動，行中有補；赤芍養血柔肝合營。佐藥是丹皮、澤瀉、茯苓。其中澤瀉清瀉腎火，以防熟地的滋膩；丹皮清瀉肝火，以制山茱萸的溫澀；茯苓淡滲脾濕，使山藥補而不滯。川芎為使藥，引藥直達肝腎。諸藥合用，共奏滋肝補腎，益氣養陰補血之功效。用于治療前列腺癌內分泌治療過程中所產生的潮熱盜汗、貧血、疲乏、四肢無力等男性前列腺癌內分泌治療的患者。
[0011]二、藥品穩定性及其評價
根據中藥新藥有關穩定性研究技術要求，在臨床實驗用包裝條件下，各取口服溶液劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑和丸劑的三批本發明所述藥物的樣品，放置于室溫條件下，記錄室內溫度和濕度，根據藥物臨床研究質量標準所列性狀、鑒別、檢查、含量測定等項目，對穩定性考核項目要求進行考察，當月考察一次，每月考察一次，連續考察六個月。結果:口服溶液齊U、膠囊劑、片劑、顆粒劑和丸劑的三批本發明所述藥物的樣品的各項考核項目均符合質量標準的要求，且與第一個月考察結果無差異，本發明的藥物無論是粉劑、丸劑，還是膠囊均具有良好的穩定性。
[0012]三、臨床療效及安全性驗證
本發明所述藥物是經過多年處方遣藥總結而成。按“中藥新藥臨床研究指導原則”，對本發明所述藥物的療效及安全性進行了臨床驗證，現報告如下:
1、一般資料
本組病人30例，年齡61-78歲，平均70.5歲；KPS評分86.67±6.60分；體重指數(BMI):偏瘦2例(6.7%)、正常22例(73.3%)、超重6例(20.0%)、肥胖和嚴重肥胖均為O例。
[0013]2、病例納入標準
(1)穿刺活檢明確診斷為前列腺癌，分期為T3/T4，NO/Nx,M0/M1前列腺癌或T2前列腺癌PSA > 40μ§/1或Τ2前列腺癌PSA > 20 μΕ/1及Gleason評分8_10，需要內分泌干預治療的患者；
(2)患者依從性好，簽署知情同意書，能夠與研究者良好交流及遵照整個試驗要求；
(3)符合前列腺癌內分泌治療副作用表現者及符合中醫肝腎陰虛、氣血兩虛癥候的患者，有以下表現者:排尿困難、尿流變細、排尿疼痛、進行性加重、時有血尿、可有腰骶部及下腹部酸痛、頭暈耳鳴、口干心煩、失眠、潮熱、異常出汗、乏力大便干燥、舌質紅、苔少或黃、脈細數(符合二項以上，潮熱、乏力、舌脈必須符合);
(4)預計生存期彡3個月以上；KPS評分彡60分。
[0014]3、病例排除標準
(1)過敏體質或對研究藥物過敏者；
(2)依從性差，不能配合完成整個觀察過程；
(3)不符合前列腺癌內分泌治療副作用表現者；
(4)合并前列腺癌以外的原發惡性腫瘤的患者；
(5)合并嚴重的心、腦、肝、腎等系統疾病及精神病患者或KPS評分<60分；
(6)合并有未控制的泌尿系感染。
[0015]4、觀察指標
(I)安全性觀察
a.一般體格檢查
b.血、尿常規檢查 C.肝、腎功能檢查
(2)療效觀察
采用積分量表進行觀察，癥狀指標包括:潮熱、異常出汗、乳房脹痛、口咽干燥、五心煩熱、大便干燥、排尿情況、舌象、脈象等內分泌治療副作用等癥候；
(3)血色素情況
觀察血常規中血紅蛋白含量。
[0016]5、驗證方法
(1)以28天為一個隨訪周期(窗口期前后各一周)，均隨訪3個周期，共隨訪5次，即在聯合治療前、治療2周、4周、8周、12周時隨訪
(2)治療方法:根據臨床癥狀，口服每次6克相當于原藥的制劑(制劑根據患者情況決定)，每日3次，二十八天為一療程，每個療程間隔三天。
[0017]6、療效評價標準
參照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》，分為顯效、有效、和無效三種:
顯效:潮熱、乳房脹痛、出汗等各種癥狀明顯改善，減分率> 60% ；
有效:潮熱、乳房脹痛、出汗等各種癥狀有所改善，減分率> 30% ；
無效:潮熱、乳房脹痛、出汗等各種癥狀無明顯變化，減分率< 30% ；
7、驗證結果如下:
減分率> 60%共I例，減分率> 30%共26例，減分率< 30%共3例，總有效率90%。血色素平均升高10g/L。
[0018]8、安全性評估
經觀察本發明所述的藥物對符合納入標準患者的肝腎功能、血尿常規無影響。
[0019]9、結論
本發明是以中草藥為主的制劑，臨床可制作成口服溶液劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑和丸齊U，服用方便。經臨床觀察，本發明的藥物無毒副作用，見效快，可以長期服用；通過臨床研究證實:該藥物對前列腺癌內分泌治療所產生副作用有較好的療效，可以臨床應用。
【具體實施方式】
[0020]實施例1:一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地24 g、黃芪15 g、麥冬15 g、山藥12 g、山茱萸12 g、當歸10 g、赤芍10 g、丹皮9 g、澤瀉9 g、茯苓9 g、川芎10 g。
[0021]按量稱取藥材，以5倍體積的水，提取3次，每次提取2小時，合并提取液，加入絮凝澄清劑，靜置或冷藏一定時間，離心或過濾除去沉淀，真空干燥得細粉，加入糊精，制成顆粒劑。
[0022]實施例2:—種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地5g、黃芪5g、麥冬5g、山藥5g、山茱萸5g、當歸5g、赤芍5g、丹皮5g、澤瀉5g、茯苓5g、川芎3g。
[0023]按量稱取熟地、山藥、茯苓、麥冬，以5倍體積的水，提取I次，每次提取0.5小時，合并提取液；將剩余藥材，以5倍其體積、濃度為50%的乙醇，提取I次，每次提取0.5小時，合并提取液，濃縮并回收乙醇，采用大孔吸附樹脂純化，大孔樹脂用量為樹脂藥材比1:1，清洗液為2倍床體積的水，洗脫液為5倍床體積、濃度為20%的乙醇，收集洗脫液，以烘箱直接干燥制成粉末，加入微晶纖維素，制顆粒后，裝入膠囊。
[0024]實施例3:—種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地30g、黃芪20g、麥冬15g、山藥20g、山茱萸15g、當歸12g、赤芍12g、丹皮12g、澤瀉10g、茯苓15g、川芎10g。
[0025]按量稱取藥材，以20倍體積的水，提取I次，每次提取0.5小時，合并提取液，加入絮凝澄清劑，靜置或冷藏一定時間，離心或過濾除去沉淀，噴霧干燥得細粉，以水潤濕劑泛制成水丸，混合均勻制成丸劑。
[0026]實施例4:一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地20g、黃芪10g、麥冬10g、山藥10g、山茱萸10g、當歸6g、赤芍6g、丹皮6g、澤瀉5g、茯苓6g、川彎6g。
[0027]按量稱取熟地、山藥、茯苓、麥冬，以20倍體積的水，提取3次，每次提取2小時，合并提取液；將剩余藥材，以20倍其體積、濃度為90%的乙醇，提取3次，每次提取2小時，合并提取液，濃縮并回收乙醇，在提取液中加入適量乙醇，使乙醇濃度達到80%，冷藏靜置24小時，離心或過濾除去沉淀，回收乙醇，得藥液，進行分裝、滅菌，制成口服溶液劑。
[0028]實施例5:—種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物，由下述重量的原料制成:熟地150 g、黃芪100g、麥冬50 g、山藥40 g、山茱萸30 g、當歸30 g、赤芍30 g、丹皮30 g、澤瀉30 g、茯苓30 g、川芎30 g。
[0029]按量稱取藥材，熟地、山藥、茯苓、麥冬，以5倍體積的水，提取I次，每次提取0.5小時，合并提取液；將剩余藥材，以20倍體積，濃度為90%的乙醇，提取I次，每次提取0.5小時，合并提取液，濃縮并回收乙醇，采用大孔吸附樹脂純化，大孔樹脂用量為樹脂藥材比I: 1.8，清洗液為10倍床體積的水，洗脫液為20倍床體積，濃度為90%的乙醇，收集洗脫液，以烘箱直接干燥制成粉末，加入可溶性淀粉，壓制成片。
【權利要求】
1.一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物，其特征在于它是由下述重量比的原料制成: 熟地5?150份、黃苗5?100份、麥冬5?50份、山藥5?40份、山茱萸5?30份、當歸5?30份、赤芍5?30份、丹皮5?30份、澤瀉5?30份、茯苓5?30份、川彎3?30份。
2.根據權利要求1所述的一種防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物，其特征在于它是由下述重量比的原料制成: 熟地24份、黃芪15份、麥冬15份、山藥12份、山茱萸12份、當歸10份、川彎10份、丹皮9份、澤瀉9份、茯苓9份、赤芍10份。
3.一種制備權利要求1或2所述防治前列腺癌內分泌治療副作用的藥物的方法，其特征在于包括以下步驟: (一)采用水提或水、醇結合進行提取； (1)水提工藝 按比例稱取藥材，以5?20倍體積的水，提取I?3次，每次提取0.5?2小時，合并提取液，濃縮得提取液(I); (2)水、醇結合提工藝 按比例稱取熟地、山藥、茯苓、麥冬，以5?20倍體積的水，提取I?3次，每次提取.0.5?2小時，合并提取液，濃縮得提取液(2);將剩余藥材，以5?20倍體積，濃度為50%?90%的乙醇，提取I?3次，每次提取0.5?2小時，合并提取液，濃縮并回收乙醇得提取液(3)，合并提取液(2)與(3)得提取液(4)； (二)采用醇沉法、絮凝澄清法、大孔吸附樹脂法中的一種方法進行純化，或者不純化直接將提取液制成制劑； (1)醇沉法 在提取液(I)或(4)中加入適量乙醇，使乙醇濃度達到50%?80%，冷藏靜置6?24小時，離心或過濾除去沉淀，回收乙醇，得藥液(5 ); (2)絮凝澄清法 在提取液(I)或(4)中加入絮凝澄清劑，靜置或冷藏一定時間，離心或過濾除去沉淀，得藥液(6)； (3)大孔吸附樹脂法 將提取液(I)或(4)，采用大孔吸附樹脂純化，大孔樹脂用量為樹脂藥材用量比為.1:1?1: 1.8，清洗液為2?10倍床體積的水或10%?30%乙醇，洗脫液為5?20倍床體積、濃度為20%?90%的乙醇，清洗液收集洗脫液，回收乙醇，得藥液(7)； (三)將藥液(I)、(4)、(5)、(6)、(7)中的一種采用真空干燥、噴霧干燥或烘箱直接干燥制成粉末(8)，以制備制劑； (四)制備成口服溶液劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑或丸劑； (O口服溶液劑的制備 將純化制得的澄清藥液(5)、(6)、(7)中的一種，分裝，滅菌，制成口服溶液劑； (2)膠囊劑的制備 將粉末(8)與糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉納、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種混合，得粉末(9)，或者將粉末(8)以水、乙醇、淀粉漿或聚維酮溶液中的一種為粘合劑制成顆粒，并加入微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種制成顆粒(10)，將(8)、(9)、(10)中的一種填充膠囊，制成膠囊劑； (3)片劑的制備 將(8)、(9)、(10)中的一種以壓片機壓成片劑； (4)顆粒劑的制備 將粉末(8 )與蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素、阿斯巴坦、甜菊素中的一種或幾種混合，干法或濕法制粒，制成顆粒劑； (5)丸劑的制備 將粉末(8)以水或乙醇為潤濕劑泛制成水丸或者加入適量煉蜜，混合均勻制成蜜丸。
【文檔編號】A61P7/06GK104435657SQ201310566827
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年11月13日 優先權日:2013年11月13日
【發明者】程惠華, 宋洪濤, 傅志超, 駱華春, 朱榕城 申請人:程惠華