抗纖維化的化合物及其用途
【專利摘要】本發明提供了一般地以及在類和亞類中描述的具有通式結構式(I)的化合物及其藥學上可接受的衍生物，并另外提供了它們的藥物組合物及其用于治療許多涉及異常或過度纖維化的病癥或疾病中的任一種的方法。
【專利說明】抗纖維化的化合物及其用途
[0001]政府支持
[0002]本發明在國立衛生研究院授予的授權編號DK0991123的美國政府支持下完成。美國政府具有本發明的某些權利。
【背景技術】
[0003]導致顯著發病率和死亡率的許多疾病和病癥具有作為根本疾病機理的不適當或過度的纖維結締組織生成，即一種被統稱為纖維化的過程。這樣的疾病和病癥包括纖維化肝病、肝硬化、心臟纖維化和肺纖維化(包括特發性肺纖維化)。除了這些以外，眾多其它病癥和疾病表現出纖維化組分，包括、但不限于肝缺血-再灌注損傷、腦梗死、缺血性心臟病、心力衰竭和腎病(包括腎纖維化)。這些病癥和疾病對受累個體的健康和健康護理系統產生大量費用。影響這樣的病癥和疾病的發作或進展的方式是非常合乎需要的。
【發明內容】
[0004]在一個實施方案中，某些新穎的本發明的化合物具有下面式(I)所示的結構:
[0005]
【權利要求】
1.如下面式(I)所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:
其中R1是-COOR5 ； R2是H或前藥部分，任選地是氨基甲酸酯或酰胺； R3和R4獨立地是H、芳基或雜芳基，其可以任選地獨立地被一個或多個低級烷基、鹵素、OR6、NO2, CN、NH2, NR6R7, NR6COR7 或 NR6SO2R7 部分取代； R5是低級烷基； R6和R7獨立地是氣或烷基、環烷基、雜環、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、雜環烷基或燒基雜環烷基，其可以任選地被烷基、OR8、COOR8, NR8R9或NCOR8部分取代； R8和R9獨立地是H或低級烷基； A是N或CH，其中一個A是氮；且 B是O或S。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是氫。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是氨基甲酸酯前藥部分或酰胺前藥部分。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是氫。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中R4是苯基。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中R5是甲基。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中R6是甲基。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中R7是甲基哌嗪基甲基。
9.具有下面式(II)的結構的根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:
其中R1是-COOR5 ； R2是H或前藥部分，任選地是氨基甲酸酯或酰胺； R3和R4獨立地是H、芳基或雜芳基，其可以任選地獨立地被一個或多個低級烷基、鹵素、OR6、NO2, CN、NH2, NR6R7, NR6COR7 或 NR6SO2R7 部分取代； R5是低級烷基；R6和R7獨立地是氣或烷基、環烷基、雜環、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、雜環烷基或燒基雜環烷基，其可以任選地被烷基、OR8、COOR8, NR8R9或NCOR8部分取代； R8和R9獨立地是H或低級烷基；且 B是O或S。
10.根據權利要求9所述的化合物，所述化合物選自3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2, 3- 二氫-1H-批咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-( 二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)_2_氧代-2, 3- 二氫-1H-吡咯并[2, 3-b]批啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(1，1_ 二氧代硫代嗎啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯;和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪_1_基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3- 二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
11.具有下面式(III)的結構的根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:
其中R1是-COOR5 ； R2是H或前藥部分，任選地是氨基甲酸酯或酰胺； R3和R4獨立地是H、芳基或雜芳基，其可以任選地獨立地被一個或多個低級烷基、鹵素、OR6、NO2, CN、NH2, NR6R7, NR6COR7 或 NR6SO2R7 部分取代； R5是低級烷基； R6和R7獨立地是氣或烷基、環烷基、雜環、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、雜環烷基或燒基雜環烷基，其可以任選地被烷基、OR8、COOR8, NR8R9或NCOR8部分取代； R8和R9獨立地是H或低級烷基；且 B是O或S。
12.根據權利要求11所述的化合物，所述化合物選自:3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)~2~氧代-2, 3- 二氫-1H-批咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-( 二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2_氧代-2,3- 二氫-1H-吡咯并[3,2-c]批啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(I，1-二氧代硫代嗎啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
13.具有下面式(IV)的結構的根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或其前藥:
其中R1是-COOR5 ； R2是H或前藥部分，任選地是氨基甲酸酯或酰胺； R3和R4獨立地是H、芳基或雜芳基，其可以任選地獨立地被一個或多個低級烷基、鹵素、OR6、NO2, CN、NH2, NR6R7, NR6COR7 或 NR6SO2R7 部分取代； R5是低級烷基； R6和R7獨立地是氣或烷基、環烷基、雜環、環烷基烷基、烷基環烷基烷基、雜環烷基或燒基雜環烷基，其可以任選地被烷基、OR8、COOR8, NR8R9或NCOR8部分取代； R8和R9獨立地是H或低級烷基；且 B是O或S。
14.根據權利要求13所述的化合物，所述化合物選自:3-(((4-((2-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)~2~氧代-2, 3- 二氫-1H-批咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-((3-( 二甲基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2_氧代-2,3- 二氫-1H-吡咯并[3,2-b]批啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-(I，1-二氧代硫代嗎啉代)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(2-( 二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯；3-(((4-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯;和3-(((4-(甲基(2-(4-甲基哌嗪_1_基)乙基)氨基)苯基)氨基)(苯基)亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-甲酸-(Z)-甲酯。
15.一種藥物組合物，其包含根據權利要求1-14中的任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
16.一種減輕有此需要的受試者中的纖維化的方法，所述方法包括:給所述受試者施用根據權利要求1-14中的任一項所述的化合物或其藥物組合物。
17.一種預防、治療或減輕與增加的、過度的或不適當的纖維化有關或以所述增加的、過度的或不適當的纖維化為特征的病癥或疾病的嚴重程度的方法，所述方法包括:給有此需要的受試者施用根據權利要求1-14中的任一項所述的化合物或其藥物組合物。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述疾病或病癥是纖維化肝病、肝缺血-再灌注損傷、腦梗死、缺血性心臟病、腎病或肺(肺的)纖維化。
19.根據權利要求17所述的方法，其中所述疾病或病癥是與丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(膽管結石)、膽管病(原發性膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎)、自身免疫性肝病和遺傳性代謝障礙(威爾森氏病、血色素沉著癥和α -1抗胰蛋白酶缺乏)有關的肝纖維化；受損的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物；缺血/再灌注損傷；胰腺炎；中風；腦血管疾病；心肌缺血；動脈粥樣硬化；腎衰竭；腎纖維化或特發性肺纖維化。
20.根據權利要求17所述的方法，其中所述疾病或病癥是治療傷口以用于加速愈合；受損的和/或缺血的器官、移植物或嫁接物的血管形成；改善腦、心臟、肝、腎和其它組織和器官中的缺血/再灌注損傷；由慢性心肌缺血或心肌梗塞導致的心肌灌注的正常化；血管閉塞之后或者至缺血組織或器官的側支血管發育的發展或增加；纖維化疾病；肝病，包括纖維化和硬化；肺纖維化；放射造影性腎病；繼發于腎阻塞的纖維化；腎創傷和移植；繼發于慢性糖尿病和/或高血壓的腎衰竭；肌萎縮性側索硬化、肌營養不良、硬皮病、慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、糖尿病、多發性硬化、中樞神經系統創傷和遺傳性神經變性障礙包括腦白質營養不良諸如異染性腦白質營養不良、雷弗素姆病、腎上腺腦白質營養不良、克拉伯氏病、苯丙酮尿癥、卡納萬病、佩-梅二氏病和亞歷山大氏病。
【文檔編號】A61P13/00GK104136436SQ201380009183
【公開日】2014年11月5日 申請日期:2013年1月26日 優先權日:2012年1月26日
【發明者】B·帕尼克, R·K·米什拉, D·榮格, L·J·W·M·厄倫, D·S·利姆 申請人:安貞生物醫學公司